Evaluation of the efficacy and safety of a complex antiviral drug based on antibodies in the treatment of adult patients with acute respiratory viral infection

Full Text

Введение

Для лечения острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) существует ограниченное число препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью. В приоритете – разработка средств, обладающих широким спектром противовирусного действия, для которых отсутствует возможность развития резистентности со стороны возбудителя [1]. Этим требованиям отвечают препараты, обладающие иммуноопосредованным противовирусным действием, направленные на формирование полноценного иммунного ответа и обеспечивающие сокращение продолжительности и тяжести симптомов ОРВИ [2, 3]. К новым препаратам данного класса относится Рафамин, содержащий антитела, подвергнутые технологической обработке (заявка на изобретение RU2019127186 от 29.08.2019). Компоненты препарата прицельно воздействуют на функциональные молекулы-активаторы иммунного ответа (интерферон γ – ИФН-γ, CD4, β₁-домен молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II и β₂-микроглобулин главного комплекса гистосовместимости класса I). Лекарственные средства, произведенные по данной технологии, обладают способностью не блокировать, а модулировать активность своих молекул-мишеней [4]. Сочетанное действие компонентов препарата Рафамин активирует ИФН, задействованные в синтезе специфических противовирусных белков, ускоряет и оптимизирует процесс распознавания инфекционного антигена (вирусного и антибактериального) и его элиминацию¹ [4–6], за счет чего реализуется иммуноопосредованное противовирусное и антибактериальное действие [5, 6].

В статье представлены результаты исследования эффективности и безопасности Рафамина в лечении ОРВИ различной этиологии у взрослых.

Материалы и методы

Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах, III фаза, проводилось в 2019–2020 гг. на базах 39 исследовательских центров Российской Федерации. Включенные пациенты 18–70 лет с клиническими проявлениями ОРВИ случайным образом рандомизированы (1:1) в группы Рафамина (ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”» – ООО «НПФ ММХ», Россия) или плацебо. Пациенты начинали прием Рафамина/плацебо в течение 24 ч от появления первых симптомов заболевания по идентичной схеме, соответствующей инструкции по медицинскому применению^*, в течение 5 дней.

По внешнему виду и органолептическим свойствам препарат Рафамин и плацебо не отличались. Раскрытие группы терапии и персонального кода пациента проводилось только после окончания участия в исследовании всех пациентов и закрытия клинической базы данных.

Критерии соответствия пациентов. Включали пациентов в течение 1-х суток от начала ОРВИ с наличием аксиллярной температуры ≥38,0ºС, общих симптомов ≥4 баллов и симптомов со стороны носа/горла и грудной клетки ≥2 баллов по шкале «Тяжесть симптомов ОРВИ». До приема 1-й дозы исследуемого препарата проводили забор мазков из носа и ротоглотки для подтверждения вирусной этиологии ОРВИ с помощью метода real-time RT-PCR (детекция антигенов вируса не являлась критерием включения в исследование)². Не включали беременных женщин, а также пациентов с признаками тяжелого гриппа/ОРВИ, требующих госпитализации; пациентов с подозрением на пневмонию или другую бактериальную инфекцию, требующую назначения антибактериальных препаратов, с подозрением на начальные проявления заболеваний, имеющих в дебюте сходную с ОРВИ симптоматику. Для симптоматической терапии ОРВИ разрешалось принимать парацетамол, ибупрофен, оксиметазолин, нафазолин, бутамират, амброксол, бромгексин, гвайфенезин, ацетилцистеин. Противовирусные, противомикробные и иммуномодулирующие средства относились к группе запрещенной терапии.

Клинический и лабораторный мониторинг. В исследовании использовался электронный дневник пациента, в котором отмечались значения аксиллярной температуры тела и симптомы заболевания 2 раза в день; случаи ухудшения состояния и прием антипиретиков. На визитах в 1, 5 и 7-й дни врач проводил осмотр, контролировал прием сопутствующей терапии и заполнение дневника. Лабораторные анализы безопасности (общий и биохимический анализы крови и общий анализ мочи, женщинам – тест на беременность на 1-й день) выполняли на 1 и 7-й дни. Для получения информации о нежелательных явлениях (НЯ) и вторичных бактериальных/вирусных осложнениях проводился «Телефонный визит» на 14-й день.

Конечные точки эффективности и безопасности. Первичной конечной точкой эффективности было время до разрешения симптомов ОРВИ (подтвержденной полимеразной цепной реакцией – ПЦР), а именно: достижение температуры ≤37,3ºС в течение 24 ч без последующего повышения, суммарная выраженность общих симптомов ОРВИ ≤2 баллов. Дополнительно оценивали тяжесть течения ОРВИ, частоту приема антипиретиков, доли пациентов с разрешением симптомов ОРВИ и с ухудшениями, приведшими к применению антибиотиков с 4-го по 14-й день исследования.

Тяжесть течения ОРВИ определялась в условных единицах (у.е., баллы × дни) по результатам «площади под кривой» (Area Under Curve – AUC) для суммарного индекса тяжести заболевания с учетом всех симптомов. При этом значения температуры тела переводились в баллы: ≤37,3ºС=0 баллов; 37,4–38,0ºС=1 балл; 38,1–39,0ºС=2 балла; ≥39,1ºС=3 балла. Шкала «Тяжесть симптомов ОРВИ» включала 3 группы симптомов: общие (головная боль, озноб, потливость, слабость, мышечная боль, сонливость), связанные с носом (выделения из носа, заложенность носа/затрудненное носовое дыхание, чихание), горлом и грудной клеткой (боль в горле, хрипота/охриплость голоса, кашель, боль/тяжесть в груди). Симптомы оценивалась в баллах от 0 до 3, где 0 – симптом отсутствовал, а 3 балла – тяжелая степень выраженности.

Безопасность терапии оценивалась с учетом динамики показателей жизненно важных функций, наличия и характера НЯ, клинически значимых отклонений лабораторных показателей.

Статистический анализ. С учетом мощности исследования 90% и при уровне ошибок α=0,05, β=0,2 рассчитан достаточный размер выборки в количестве 240 пациентов. Предполагаемая разница в среднем значении времени до разрешения симптомов ОРВИ (ПЦР-подтвержденной) между группами Рафамина и плацебо – не менее 0,71 сут при стандартном отклонении SD=1,38.

Первичный критерий эффективности рассчитывался на основе выборки Intention-to-treat (ITT population), в которую вошли все рандомизированные пациенты с ОРВИ (ПЦР-подтвержденной), получившие хотя бы 1 дозу исследуемого препарата.

Остальные критерии рассчитывались с учетом данных всех пациентов, как с клинически диагностированной ОРВИ, так и ПЦР-подтвержденной, получивших хотя бы 1 дозу исследуемого препарата (ITT population, Safety population). Все пациенты, завершившие исследование в соответствии с протоколом, включены в выборку для Per Protocol (PP) анализа эффективности (результаты представлены в квадратных скобках после ITT-анализа).

В зависимости от характера переменных применяли двухвыборочный t-критерий Стьюдента, критерии Вилкоксона, Краскела–Уоллиса, Шапиро–Уилка, Фишера, Кохрана–Мантеля–Хензеля, дисперсионный анализ (Mixed Procedure в SAS), а также тест Бреслоу–Дей. Пропущенные данные обрабатывались по методу LOCF (Last Observation Carried Forward).

Результаты

Движение пациентов в ходе исследования и характеристика пациентов. В ITT-анализ включены данные всех 240 пациентов, прошедших рандомизацию (n=118, группа Рафамина, n=122, группа плацебо), из них у 151 пациента подтверждена этиология ОРВИ (n=78, группа Рафамина; n=73, группа плацебо). Движение пациентов в ходе исследования представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Движение пациентов в ходе исследования.

Fig. 1. Study design flow diagram

 

Не выявлено статистически значимых различий в демографических характеристиках пациентов между группами (табл. 1).

 

Таблица 1. Демографические характеристики пациентов с ОРВИ (клинически диагностированной, в том числе ПЦР-подтвержденной)

Table 1. Demographic characteristics of patients with acute respiratory viral infection (including PCR-confirmed)

Показатель	Группа Рафамина	Группа плацебо	Всего	Статистические показатели
ITT-анализ	n=118	n=122	n=240
Возраст, лет:
Mean±SD	38,5±12,6	38,5±11,6	38,5±12,1	Z=0,22; p=0,83*
Медиана	36,5	37	37
Минимум	18	19	18
Максимум	69	66	69
Q1–Q3	30–47	29–46	29,5–46,5
Пол, абс. (%):
Мужчины	39 (33,1)	54 (44,3)	93 (38,8)	p=0,09#
Женщины	79 (66,9)	68 (55,7)	147 (61,2)
PP-анализ	n=115	n=119	n=234
Возраст, лет:
Mean±SD	38,3±12,4	38,7±11,6	38,5±12,0	Z=0,41 p=0,68*
Медиана	36	37	37
Минимум	18	19	18
Максимум	68	66	68
Q1–Q3	30–47	30–47	30–47
Пол, абс. (%):
Мужчины	38 (33,0)	53 (44,5)	91 (38,9)	p=0,08#
Женщины	77 (67,0)	66 (55,5)	143 (61,1)

Примечание. Mean±SD – среднее значение и его стандартное отклонение, Q1–Q3 – 1 и 3-й квартили.

*Анализ проведен с помощью критерия Вилкоксона. ^#Анализ проведен с помощью точного критерия Фишера.

 

Все участники исследования имели типичные проявления респираторной инфекции: лихорадку в сочетании с общими и респираторными симптомами, выраженность которых не имела различий между двумя группами (Прил. 1).

Антигены вирусов выявлены у 151 пациента (у 78 группы Рафамина и 73 группы плацебо), в том числе вирусы гриппа А, В (Influenza virus – Iv – A, IvA/H1N1pdm2009, IvB) – у 28,0 [27, 8]% и 29,5 [30, 3]%, риновирус (Human Rhinovirus) – 18,6 [19, 1]% и 18,0 [18, 5]%, коронавирус (Human coronavirus – HCoV – OC43, HCoV 229E, HCoV HKU1, HCoV NL63) – 9,3 [9, 6]% и 9,8 [9, 2]%, аденовирусы человека групп B, C и E (Human Adenovirus B, C, E) – 4,2 [4, 4]% и 1,6 [1, 7]%, вирусы парагриппа человека 1, 2, 3 и 4-го типов (Human Parainfluenza virus) – 3,4 [3, 5]% и 0,8 [0, 8]%, респираторно-синцитиальный вирус человека (Human Respiratory Syncytial virus) – 3,4 [2, 6]% и 0,8 [0, 8]%, метапневмовирус человека (Human Metapneumovirus) – 2,5 [2, 6]% и 0,0 [0, 0]%, бокавирус человека (Human Bocavirus) – 1,7 [1, 7]% и 1,6 [1, 7]% пациентов двух групп соответственно. Частота детекции различных респираторных вирусов в назофарингеальных образцах пациентов не имела различий в группах Рафамина и плацебо.

Сопутствующие заболевания со стороны системы кровообращения, органов дыхания, костно-мышечной, эндокринной, мочеполовой системы, а также расстройства питания и нарушения обмена веществ, болезни крови, кроветворных органов и другое выявлены у 36,4% участников группы Рафамина и 35,2% группы плацебо (р=0,89). Пациенты обеих групп принимали препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, блокаторы кальциевых каналов, β-адреноблокаторы, препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, антигистаминные средства.

С целью симптоматической терапии ОРВИ пациенты групп Рафамина и плацебо соответственно применяли назальные препараты (50,0 и 48,4%), жаропонижающие препараты (26,3 и 36,9%), противокашлевые и отхаркивающие препараты (26,3 и 27,9%).

Клиническая эффективность. Среднее время до разрешения всех симптомов заболевания у пациентов с ОРВИ, подтвержденной методом ПЦР, было меньшим в группе Рафамина, чем в группе плацебо, и составило 4,1±1,9 [4,0±1,9] сут против 5,0±2,5 [5,0±2,5] сут соответственно (р=0,0155 [р=0,0114]); рис. 2 (Прил. 2).

 

Рис. 2. Время до разрешения симптомов ОРВИ (ПЦР-подтвержденной). Данные ITT-анализа.

Fig. 2. Time to resolution of all ARVI symptoms [Polymerase chain reaction (PCR)-confirmed]. ITT analysis data

 

Длительность течения ОРВИ на фоне приема Рафамина была на 0,89±2,23 [0,93±2,25] сут короче, чем в группе плацебо.

Среднее время до разрешения симптомов клинически диагностированной, в том числе ПЦР-подтвержденной, ОРВИ (дополнительная конечная точка) составило 4,4±2,2 [4,3±2,3] сут в группе Рафамина против 4,8±2,4 [4,8±2,5] сут в группе плацебо, p=0,1927 [p=0,1101].

Тяжесть течения заболевания по данным AUC в группе Рафамина составила 48,5±21,7 [48,5±21,9] у.е. против 52,6±24,0 [53,1±24,1] у.е. в группе плацебо, p=0,1839 [p=0,1258]. При оценке данного показателя среди популяции с ПЦР-верифицированной ОРВИ разница между значениями в группах Рафамина и плацебо достигла 6,7±22,9 [6,9±23,1] у.е. при значениях AUC 48,3±21,2 [48,2±21,5] у.е. против 55,0±24,6 [55,1±24,7] у.е. для группы Рафамина и плацебо соответственно, p=0,0983 [p=0,0846].

Доля пациентов с разрешением симптомов заболевания прогрессивно увеличивалась начиная с 3-го дня лечения, при этом более выраженная динамика отмечена среди пациентов с ПЦР-подтвержденной ОРВИ (рис. 3).

 

Рис. 3. Доля пациентов с разрешением симптомов ОРВИ (ПЦР-подтвержденной). Данные РР-анализа.

Примечание. Статистические расчеты выполнены с использованием критерия Кохрана–Мантеля–Хензеля.

Fig. 3. Proportion of patients with resolution of all ARVI symptoms (PCR-confirmed). PP resolution data.

 

На 3-й день лечения доля пациентов с отсутствием/минимальными проявлениями симптомов ПЦР-подтвержденной ОРВИ в группе Рафамина составила 15,4 [15, 8]% против 4,1 [4, 2]% пациентов группы плацебо. По окончании 5-дневного курса терапии симптомы разрешились у 76,9 [77, 6]% пациентов группы Рафамина против 65,8 [65, 3]% в группе плацебо. Статистический анализ Кохрана–Мантеля–Хензеля показал преимущества терапии Рафамином над плацебо на всем протяжении терапии, p=0,0014 [p=0,0005].

При анализе приемов жаропонижающих препаратов отмечено, что ибупрофен/парацетамол назначался по показаниям преимущественно в 1–3-й дни терапии, статистический анализ с применением критерия Вилкоксона не показал значимых различий между группами по числу приемов антипиретиков (Прил. 3).

Среди пациентов групп Рафамина и плацебо с клинически диагностированной и/или ПЦР-подтвержденной ОРВИ осложнения/ухудшения, потребовавшие назначения антибактериальной терапии или госпитализации с 4-го по 14-й дни от начала наблюдения, выявлены в 0,8 [0, 9]% и 2,5 [2, 5]% случаев соответственно, p=0,62 [p=0,62]. Частота осложнений/ухудшений среди пациентов с ПЦР-подтвержденной ОРВИ составила 0 [0]% и 2,5 [2, 8]% для групп Рафамина и плацебо соответственно, p=0,23 [p=0,24]. Все случаи осложнений были связаны с присоединением вторичной бактериальной инфекции и потребовали приема антибактериальной терапии. В группе Рафамина зарегистрирован 1 случай острого бронхита, а в группе плацебо – 3 случая бактериальных осложнений: внебольничная пневмония (n=1), острый гнойный бронхит (n=1) и двусторонний гайморит (n=1); все случаи завершились выздоровлением.

Оценка безопасности. НЯ среди всех включенных пациентов (n=240) зарегистрированы у 9 (7,6%) пациентов группы Рафамина (всего 9 НЯ) и у 9 (7,4%) участников группы плацебо (всего 11 НЯ). Значимых различий по числу пациентов с НЯ и частоте НЯ, имеющих отношение к тому или иному коду по системе классификации органов MedDRA, между группами не выявлено, р˃0,05. Среди пациентов, принимавших Рафамин, выявлены боль в эпигастрии (n=2), сухость в ротовой полости (n=1), гнойный бронхит (n=1), острый назофарингит (n=1), острый тубоотит (n=1), простой герпес (n=1), межреберная невралгия (n=1), мигрень (n=1). У пациентов из группы плацебо отмечены жидкий стул (n=1), тошнота (n=1), гайморит (n=1), гнойный бронхит (n=1), простой герпес (n=1), лейкоцитоз (n=2), обострение астмы (n=1), отек губ и лица (n=1), ухудшение заболевания (n=1) и внебольничная пневмония (n=1). Пациенту с внебольничной пневмонией потребовалась госпитализация, НЯ было отнесено к категории серьезного. Все НЯ в группе исследуемого препарата были легкой степени тяжести, причинно-следственная связь НЯ с приемом Рафамина либо отсутствовала (n=8), либо была вероятной (n=1).

Терапия Рафамином не сопровождалась клинически значимыми изменениями лабораторных параметров в общеклинических и биохимических анализах крови и мочи, не оказывала влияния на показатели жизненно важных функций участников исследования. Лечение хорошо переносилось пациентами и имело высокий процент комплаентности (99,4±2,1% и 99,1±2,7% для групп Рафамина и плацебо соответственно), p=0,43.

Обсуждение

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало эффективность препарата Рафамин в лечении ОРВИ, включая грипп, у пациентов 18–70 лет при начале терапии в первые 24 ч от появления симптомов заболевания. У пациентов с верифицированной ПЦР-методом вирусной инфекцией выявлено сокращение времени до разрешения всех симптомов заболевания на 0,93±2,25 сут по сравнению с плацебо. Средняя продолжительность заболевания в группе Рафамина составила 4,1±1,9 [4,0±1,9] сут против 5,0±2,5 [5,0±2,5] сут в группе плацебо, р=0,0155 [р=0,0114].

Выраженность терапевтического эффекта исследуемого препарата соотносится с эффектом препаратов прямого противовирусного действия. Известно, что балоксавир сокращает продолжительность симптомов гриппа на 23,4–28,2 ч по сравнению с плацебо (р<0,05) [7]. Осельтамивир сокращает время до облегчения симптомов у взрослых на 16,8 ч (95% доверительный интервал – ДИ – от 8,4 до 25,1 ч, р<0,0001), а занамивир – на 0,6 дня (95% ДИ от 0,39 до 0,81 дня, р<0,00001) [8]. Умифеновир сокращает продолжительность интоксикации при гриппе по сравнению с плацебо-терапией с 88,91 до 77,76 ч, p=0,013 [9].

В данном исследовании максимальный эффект отмечен у пациентов с ОРВИ, подтвержденной ПЦР-методом (вызванной вирусами гриппа и парагриппа, аденовирусной, риновирусной, бокавирусной, метапневмовирусной, респираторно-синцитиальной, сезонной коронавирусной инфекцией). Вместе с тем у 1/3 участников вирусный агент не детектирован. При оценке эффективности среди общей популяции пациентов, включая пациентов как с клинически диагностированной, так и ПЦР-подтвержденной ОРВИ, статистически значимых различий между группами по продолжительности симптомов ОРВИ не выявлено. Такая разница эффектов в описанных выборках, возможно, связана с включением пациентов, имеющих сходные с ОРВИ/гриппом симптомы, но с другой этиологией (бактериальной, аллергической и др.).

Примененный в данном исследовании набор реагентов для выявления и дифференциации специфических фрагментов возбудителей ОРВИ «АмплиСенс» позволил выявить наиболее распространенных возбудителей ОРВИ и гриппа, включая сезонные коронавирусы (Human coronavirus OC43, 229E; HKU1 и NL63). С учетом того, что исследование закончилось весной 2020 г. (дата завершения участия последнего пациента – 09.04.2020), т.е. до момента масштабного распространения в РФ новой коронавирусной инфекции (первые случаи заболевания среди вернувшихся из заграничных поездок россиян отмечены лишь в марте 2020 г.)³, детекция вирусов возбудителей SARS-CoV-2 не проводилась.

Вирусная нагрузка в ходе исследования не изучалась в связи с колебаниями в широких пределах сроков элиминации различных вирусов-возбудителей ОРВИ [10–12]. Данный критерий эффективности не запланирован в протоколе исследования из-за высокого разброса значений и возможной потребности дополнительного формирования подгрупп в зависимости от возбудителя для достижения статистически значимого эффекта терапии.

Антибактериальное действие препарата оценивалось по количеству пациентов с бактериальными осложнениями ОРВИ. Несмотря на то, что в группе исследуемого препарата количество случаев ухудшений, потребовавших применения системных антибактериальных препаратов, было меньше, чем в группе плацебо (0 пациентов против 2 пациентов среди участников с ПЦР-подтвержденной ОРВИ соответственно), не достигнуто статистически значимых различий между группами, что может быть обусловлено малой выборкой пациентов. Для изучения влияния Рафамина на профилактику бактериальных осложнений ОРВИ и антибактериального эффекта препарата требуется проведение дополнительных клинических исследований, в том числе у пациентов со смешанными вирусно-бактериальными инфекциями.

Клинический эффект препарата обусловлен влиянием на молекулы и рецепторы, участвующие в реализации противовирусного иммунного ответа. Как было показано, входящие в состав препарата компоненты способствуют повышению эффективности неспецифических иммунных реакций за счет увеличения количества ИФН-γ, связавшегося с рецептором, а также способствуют активации процессинга и презентации антигена и формированию адекватного иммунного ответа при инфекционном процессе (более эффективного Т-клеточного иммунного ответа) [5, 6].

Заключение

Данное исследование является первым клиническим исследованием III фазы препарата Рафамин, в настоящее время продолжается изучение клинической эффективности препарата Рафамин у пациентов с гриппом, а также у детей 12–17 лет с ОРВИ [13, 14].

Полученные в данном исследовании результаты свидетельствуют об эффективности препарата Рафамин в лечении ОРВИ у взрослых. Клинический эффект выражался в значительном, практически на сутки, сокращении продолжительности заболевания, вызванного различными вирусами – основными возбудителями гриппа и сезонных ОРВИ.

Раскрытие интересов. Рафамин – коммерческий препарат, производимый и реализуемый ООО «НПФ ММХ». Р.Ф. Хамитов, А.А. Зайцев получали гранты исследователя от ООО «НПФ ММХ» на проведение клинических исследований. ООО «НПФ ММХ» не принимало участия в написании статьи. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие иного возможного конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Disclosure of interest. Rafamin is a commercial medication manufactured by OOO “NPF “MATERIA MEDICA HOLDING”. R.F. Khamitov, A.A. Zaytsev received an investigator grants from OOO “NPF “MATERIA MEDICA HOLDING” to conduct clinical trials. OOO “NPF “MATERIA MEDICA HOLDING” did not take part in writing the article. The authors report no other conflicts of interest in this work.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Соответствие принципам этики. Исследование одобрено локальными этическими комитетами исследовательских центров, Национальным советом по этике Минздрава России, проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, рекомендациями по GCP и в соответствии с законодательством РФ. Разрешение Минздрава России №414 от 01.08.2019; зарегистрировано в реестре ClinicalTrials.gov, Id: NCT04244084. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committees of the research centers, the National Ethics Council of the Ministry of Health of Russia, and was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki, GCP recommendations, and in accordance with the legislation of the Russian Federation. Permission of the Ministry of Health of Russia No. 414 of 08/01/2019); registered with ClinicalTrials.gov, Id: NCT04244084. All patients signed a written informed consent to participate in the study.

Список сокращений

ДИ – доверительный интервал

ИФН – интерферон

НЯ – нежелательные явления

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ПЦР – полимеразная цепная реакция

Area Under Curve (AUC) – площадь под кривой

HCoV – Human coronavirus

Iv – Influenza virus

PP – Per Protocol

 

¹ Инструкция по медицинскому применению препарата Рафамин. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e72e07e8-22a4-4930-a101-c3de9359de88&t=. Ссылка активна на 22.11.2021.

² Детекция вирусов возбудителей SARS-CoV-2 не проводилась.

³ Отчет о текущей ситуации по борьбе с коронавирусом. Коммуникационный центр правительства РФ, 25 марта 2020 г. Режим доступа: https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/ai/doc/72/attach/2020-03-25_coronavirus_government_report.pdf. Ссылка активна на 22.11.2021.

 

Приложение 1

Выраженность симптомов ОРВИ (клинически диагностированной, в том числе ПЦР-подтвержденной) при включении в исследование

Severity of acute respiratory viral infection symptoms (including PCR-confirmed) upon inclusion in the study

Показатель	Группа				Статистические показатели
	Рафамин		Плацебо
	ITT	PP	ITT	PP	ITT	PP
	n=118	n=115	n=122	n=119
Температура тела, ˚С:
Mean±SD	38,4±0,4	38,4±0,4	38,4±0,4	38,4±0,4	Z=0,31; p=0,76	Z=0,24; p=0,81
Медиана	38,3	38,3	38,3	38,3
Минимум	38	38	37,8	37,8
Максимум	39,9	39,9	39,8	39,8
Q1–Q3	38,2–38,5	38,2–38,5	38,1–38,5	38,1–38,5
Температура тела, баллы:
Mean±SD	2±0,4	2±0,4	2±0,4	2±0,4	Z=0,30; p=0,77	Z=0,31; p=0,76
Медиана	2	2	2	2
Минимум	1	1	1	1
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	2–2	2–2	2–2	2–2
Головная боль, баллы:
Mean±SD	1,8±0,7	1,7±0,7	1,7±0,8	1,7±0,8	Z=0,17; p=0,87	Z=0,06; p=0,95
Медиана	2	2	2	2
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	1–2	1–2	1–2	1–2
Озноб, баллы:
Mean±SD	1,7±0,7	1,7±0,7	1,7±0,8	1,7±0,8	Z=0,45; p=0,65	Z=0,27; p=0,79
Медиана	2	2	2	2
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	1–2	1–2	1–2	1–2
Потливость, баллы:
Mean±SD	1,1±1	1,1±1	1,1±0,9	1,1±0,9	Z=0,69; p=0,49	Z=0,70; p=0,49
Медиана	1	1	1	1
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	0–2	0–2	0–2	0–2
Слабость, баллы:
Mean±SD	2±0,6	2±0,6	2±0,6	2±0,6	Z=0,28; p=0,78	Z=0,06; p=0,95
Медиана	2	2	2	2
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	2–2	2–2	2–2	2–2
Мышечная боль, баллы:
Mean±SD	1,3±0,9	1,3±0,9	1,3±0,9	1,3±0,9	Z=0,28; p=0,78	Z=0,13; p=0,90
Медиана	1	1	1	1
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	1–2	1–2	1–2	1–2
Сонливость, баллы:
Mean±SD	1,2±0,9	1,2±0,9	1,3±0,9	1,3±0,9	Z=0,87; p=0,39	Z=0,89; p=0,37
Медиана	1	1	1	1
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	0–2	0–2	1–2	1–2
Выделения из носа, баллы:
Mean±SD	1,6±0,9	1,6±0,9	1,5±0,9	1,6±0,9	Z=0,58; p=0,57	Z=0,59; p=0,56
Медиана	2	2	2	2
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	1–2	1–2	1–2	1–2
Заложенность носа/затрудненное носовое дыхание, баллы:
Mean±SD	1,6±0,8	1,6±0,8	1,6±0,8	1,6±0,8	Z=0,04; p=0,97	Z=0,04; p=0,97
Медиана	2	2	2	2
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	1–2	1–2	1–2	1–2
Чихание, баллы:
Mean±SD	1,2±0,9	1,2±0,9	1,0±0,9	1,0±0,9	Z=1,65; p=0,10	Z=1,76; p=0,08
Медиана	1	1	1	1
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	1–2	1–2	0–2	0–2
Боль в горле, баллы:
Mean±SD	1,2±0,9	1,2±0,9	1,3±0,9	1,3±0,9	Z=0,66; p=0,51	Z=0,74; p=0,46
Медиана	1	1	1	1
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	1–2	1–2	0–2	0–2
Хрипота/охриплость голоса, баллы:
Mean±SD	0,9±0,8	0,9±0,8	1±0,9	1±0,9	Z=1,04; p=0,30	Z=1,14; p=0,25
Медиана	1	1	1	1
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	0–1	0–1	0–2	0–2
Кашель, баллы:
Mean±SD	1,1±0,9	1,1±0,9	1,2±0,9	1,2±0,9	Z=1,27; p=0,21	Z=1,19; p=0,23
Медиана	1	1	1	1
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	0–2	0–2	0,5–2	1–2
Боль/тяжесть в груди, баллы:
Mean±SD	0,6±0,8	0,6±0,8	0,7±0,9	0,8±0,9	Z=1,46; p=0,15	Z=1,57; p=0,12
Медиана	0	0	0	0
Минимум	0	0	0	0
Максимум	3	3	3	3
Q1–Q3	0–1	0–1	0–1	0–1
Суммарный балл по общим симптомам:
Mean±SD	9,1±3,1	9,1±3,2	9,1±3,2	9,2±3,2	Z=0,25; p=0,80	Z=0,44; p=0,66
Медиана	9	9	9	9
Минимум	4	4	2	2
Максимум	18	18	18	18
Q1–Q3	7–11	7–11	7–11	7–11
Суммарный балл по симптомам со стороны носа/горла/грудной клетки:
Mean±SD	8,2±3,4	8,3±3,4	8,5±3,9	8,6±3,9	Z=0,41; p=0,68	Z=0,41; p=0,68
Медиана	8	8	8	8
Минимум	1	1	0	0
Максимум	17	17	18	18
Q1–Q3	6–10	6–10	6–11	6–11
Суммарный балл всех симптомов:
Mean±SD	18,6±5,9	18,7±5,9	18,9±6,5	18,9±6,5	Z=0,30; p=0,76	Z=0,39; p=0,69
Медиана	18	18	19	19
Минимум	9	9	3	3
Максимум	34	34	34	34
Q1–Q3	14–22	14–22	13–23	13–24

Примечание. Mean±SD – среднее значение и его стандартное отклонение; Q1–Q3 – 1 и 3-й квартили. Анализ данных проводился с помощью критерия Вилкоксона.

 

Приложение 2

Время до разрешения симптомов ОРВИ (ПЦР-подтвержденной)

Time to resolution of acute respiratory viral infection symptoms (PCR-confirmed)

	ITT-анализ		PP-анализ
	Рафамин (n=78)	Плацебо (n=73)	Рафамин (n=76)	Плацебо (n=72)
Длительность ОРВИ, сут:
Среднее ± Стд. откл	4,1±1,9	5,0±2,5	4,0±1,9	5,0±2,5
Медиана	3,5	4,5	3,5	4,5
Нижний и верхний квартили	3,0–5,0	3,0–6,0	2,8–5,0	3,0–6,3
95% ДИ	3,6–4,5	4,4–5,5	3,6–4,5	4,4–5,6
Δ (между группами Рафамина и плацебо):
Среднее ± Стд. откл.	-0,89±2,23		-0,93±2,25
95% ДИ	-1,61–-0,17		-1,66–-0,20
Статистические показатели	Фактор «Группа» F1/148=6,00; p=0,0155		Фактор «Группа» F1/145=6,56; p=0,0114
	Ковариата «Центр» F1/148=4,46; p=0,0364		Ковариата «Центр» F1/145=4,55; p=0,0346

 

Приложение 3

Число приемов жаропонижающих препаратов по показаниям на 1–3-й дни лечения

The number of doses of antipyretic drugs according to indications on the 1–3rd day of treatment

Дни лечения/статистика	ITT-анализ		PP-анализ
	Рафамин (n=118)	Плацебо (n=122)	Рафамин (n=115)	Плацебо (n=119)
День 1
Среднее ± Стд. откл.	0,30±0,68	0,38±0,67	0,28±0,67	0,36±0,64
Медиана	0	0	0	0
Нижний и верхний квартили	0–0	0–1	0–0	0–1
95% ДИ	0,17–0,42	0,26–0,50	0,15–0,40	0,24–0,47
Статистика	Z=1,28; p=0,2009		Z=1,30; p=0,1952
День 2
Среднее ± Стд. откл.	0,19±0,48	0,24±0,53	0,20±0,48	0,23±0,53
Медиана	0	0	0	0
Нижний и верхний квартили	0–0	0–0	0–0	0–0
95% ДИ	0,11–0,28	0,15–0,34	0,11–0,29	0,14–0,33
Статистика	Z=0,72; p=0,4717		Z=0,41; p=0,6835
День 3
Среднее ± Стд. откл.	0,03±0,22	0,04±0,20	0,02±0,13	0,04±0,20
Медиана	0	0	0	0
Нижний и верхний квартили	0–0	0–0	0–0	0–0
95% ДИ	-0,01–0,07	0,01–0,08	-0,01–0,04	0,01–0,08
Статистика	Z=0,65; p=0,5144		Z=1,10; p=0,2714

Примечание. Анализ проведен с использованием критерия Вилкоксона. Результат проверки на нормальность с помощью критерия Шапиро–Уилка: ITT-анализ: Рафамин – p=0,0001, плацебо – p=0,0001; PP-анализ: Рафамин – p=0,0001, плацебо – p=0,0001. Данные приведены без поправки на множественность.

About the authors

Rustem F. Khamitov

Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: rhamitov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8821-0421

д-р мед. наук, проф., зав. каф. внутренних болезней ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ»; гл. специалист эксперт-пульмонолог Управления здравоохранения по г. Казани

Russian Federation, Kazan

Vladimir V. Nikiforov

Pirogov Russian National Research Medical University; Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies

Email: rhamitov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2205-9674

д-р мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии лечебного фак-та ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России

Russian Federation, Moscow; Moscow

Andrey A. Zaytsev

Burdenko Main Military Clinical Hospital; Moscow State University of Food Production

Email: rhamitov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0934-7313

д-р мед. наук, проф., зав. каф. пульмонологии (с курсом аллергологии) Медицинского института непрерывного образования ФГБОУ ВО МГУПП, гл. пульмонолог ФГБУ «ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко», гл. пульмонолог Минобороны России

Russian Federation, Moscow; Moscow

Irina N. Tragira

National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases

Email: rhamitov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6370-779X

рук. Центра общей инфектологии

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files