Ферменты биосинтеза ADP-гептозы как мишени для создания антибактериальных препаратов широкого спектра действия

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Решение проблемы множественной лекарственной устойчивости требует нестандартных подходов, поскольку потенциал создания новых антибиотиков практически исчерпан. Управление метаболизмом патогена с целью повышения его восприимчивости к антибактериальной терапии рассматривается как наиболее перспективное направление создания новых комбинированных лекарственных средств. В последние годы возросло количество исследований, посвященных роли биосинтеза компонента клеточной стенки ADP-гептозы в чувствительности бактерий к антибиотикам, а также в патогенезе бактериальной инфекции. В настоящем обзоре рассмотрены основные направления исследований в области применения ADP-гептозы и ее аналогов в терапии бактериальных инфекций. Известна исключительная роль ADP-гептозы в индукции иммунного ответа через активацию сигнального пути NF-êB и синтезе провоспалительных цитокинов. В наших последних работах показано, что нарушение синтеза ADP-гептозы и оттока седогептулозо-7-фосфата из пентозофосфатного пути индуцирует редокс-дисбаланс и полностью дезорганизует метаболизм низкомолекулярных тиолов, таких как сероводород, цистеин, глутатион, что делает бактериальную клетку чрезвычайно уязвимой к действию антибиотиков. Нами показано, что сверхчувствительность мутантов с нарушенным синтезом ADP-гептозы к широкому спектру антибиотиков объясняется скорее новым метаболическим статусом, чем изменением проницаемости клеточной стенки. Таким образом, потенциальные ингибиторы биосинтеза ADP-гептозы могут сочетать в себе такие положительные качества, как иммуномодулирующий эффект и мощное потенцирующее действие при проведении антибиотикотерапии.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Т. А. Серегина

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: tatyana.s82@gmail.com
Россия, Москва, 119991

И. Ю. Петрушанко

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: tatyana.s82@gmail.com
Россия, Москва, 119991

К. В. Лобанов

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: tatyana.s82@gmail.com
Россия, Москва, 119991

Р. С. Шакулов

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: tatyana.s82@gmail.com
Россия, Москва, 119991

А. С. Миронов

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: tatyana.s82@gmail.com
Россия, Москва, 119991

Список литературы

  1. Bharadwaj A., Rastogi A., Pandey S., Gupta S., Sohal J.S. (2022) Multidrug-resistant bacteria: their mechanism of action and prophylaxis. BioMed. Res. Int. 2022, 5419874. https://doi.org/10.1155/2022/5419874
  2. Darby E.M., Trampari E., Siasat P., Gaya M.S., Alav I., Webber M.A., Blair J.M.A. (2023) Molecular mechanisms of antibiotic resistance revisited. Nat. Rev. Microbiol. 21, 280–295. https://doi.org/10.1038/s41579-022-00820-y
  3. Kohanski M.A., Dwyer D.J., Hayete B., Lawrence C.A., Collins J.J. (2007) A common mechanism of cellular death induced by bactericidal antibiotics. Cell. 130, 797–810. https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.06.049
  4. Lobritz M.A., Belenky P., Porter C.B.M., Gutierrez A., Yang J.H., Schwarz E.G., Dwyer D.J., Khalil A.S., Collins J.J. (2015) Antibiotic efficacy is linked to bacterial cellular respiration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112, 8173–8180. https://doi.org/10.1073/pnas.1509743112
  5. Dwyer D.J., Belenky P.A., Yang J.H., MacDonald I.C., Martell J.D., Takahashi N., Chan C.T., Lobritz M.A., Braff D., Schwarz E.G., Ye J.D., Pati M., Vercruysse M., Ralifo P.S., Allison K.R., Khalil A.S., Ting A.Y., Walker G.C., Collins J.J. (2014) Antibiotics induce redox-related physiological alterations as part of their lethality. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 111, E2100–E2109. https://doi.org/10.1073/pnas.1401876111
  6. Stokes J.M., Lopatkin A.J., Lobritz M.A., Collins J.J. (2019) Bacterial metabolism and antibiotic efficacy. Cell Metabolism. 30, 251–259. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.06.009
  7. Shatalin K., Shatalina E., Mironov A., Nudler E. (2011) H2S: a universal defense against antibiotics in bacteria. Science. 334, 986–990. https://doi.org/10.1126/science.1209855
  8. Mironov A., Seregina T., Nagornykh M, Luhachack L., Korolkova L., Errais Lopes L., Kotova V., Zavilgelsky G., Shakulov R., Shatalin R., Nudler E. (2017) A mechanism of H2S-mediated protection against oxidative stress in E. coli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 114, 6022–6027. https://doi.org/10.1073/pnas.1703576114
  9. Mironov A., Seregina T., Shatalin K., Nagornykh M., Shakulov R., Nudler E. (2020) CydDC functions as a cytoplasmic cystine reductase to sensitize Escherichia сoli to оxidative stress and aminoglycosides. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 117, 23565–53570. https://doi.org/10.1073/pnas.2007817117
  10. Серегина Т., Лобанов К., Шакулов Р., Миронов А. (2022) Повышение бактерицидного эффекта антибиотиков путем ингибирования ферментов, вовлеченных в генерацию сероводорода у бактерий. Молекуляр. биология. 57, 697–709.
  11. Sprenger G.A. (1995) Genetics of pentose-phosphate pathway enzymes of Escherichia coli K-12. Arch. Microbiol. 164, 324–330. https://doi.org/10.1007/BF02529978
  12. Kneidinger B., Marolda C., Graninger M., Zamyatina A., McArthur F., Kosma P., Valvano M.A., Messner P. (2002) Biosynthesis pathway of ADP-l-glycero-β-D-manno-heptose in Escherichia coli. J. Bacteriol. 184, 363–369. https://doi.org/10.1128/JB.184.2.363-369.2002
  13. Huang K.C., Mukhopadhyay R., Wen B., Gitai Z., Wingreen N.S. (2008) Cell shape and cell-wall organization in gram-negative bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 19282–19287. https://doi.org/10.1073/pnas.0805309105
  14. Seregina T.A., Petrushanko I.Yu., Shakulov R.S., Zaripov P.I., Makarov A.A., Mitkevich V.A., Mironov A.S. (2022) The inactivation of LPS biosynthesis genes in E. сoli cells leads to oxidative stress. Cells. 11. https://doi.org/10.3390/cells11172667
  15. Schnaitman C.A., Klena J.D. (1993) Genetics of lipopolysaccharide biosynthesis in enteric bacteria. Microbiol. Rev. 57, 655–682. https://doi.org/10.1128/mr.57.3.655-682.1993
  16. Taylor P.L., Blakely K.M., de Leon G.P., Walker J.R., McArthur F., Evdokimova E., Zhang K., Valvano M.A., Wright G.D., Junop M.S. (2008) Structure and function of sedoheptulose-7-phosphate isomerase, a critical enzyme for lipopolysaccharide biosynthesis and a target for antibiotic adjuvants. J. Biol.Chem. 283. 2835–2845. https://doi.org/10.1074/jbc.M706163200
  17. Desroy N., Denis A., Oliveira C., Atamanyuk D., Briet S., Faivre F., LeFralliec G., Bonvin Y., Oxoby M., Escaich S., Floquet S., Drocourt E., Vongsouthi V., Durant L., Moreau F., Verhey T.B., Lee T.W., Junop M.S., Gerusz V. (2013) Novel HldE-K inhibitors leading to attenuated gram negative bacterial virulence. J. Med. Chem. 56, 1418–1430. https://doi.org/ 10.1021/jm301499r
  18. Desroy N., Moreau F., Briet S., Fralliec G.L., Floquet S., Durant L., Vongsouthi V., Gerusz V., Denis A., Escaich S. (2009) Towards gram-negative antivirulence drugs: new inhibitors of HldE kinase. Bioorg. Med. Chem. 17, 1276–1289. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2008.12.021
  19. Durka M., Tikad A., Périon R., Bosco M., Andaloussi M., Floquet S., Malacain E., Moreau F., Oxoby M., Gerusz V., Vincent S.P. (2011) Systematic synthesis of inhibitors of the two first enzymes of the bacterial heptose biosynthetic pathway: towards antivirulence molecules targeting lipopolysaccharide biosynthesis. Chemistry. 17, 11305–11313. https://doi.org/10.1002/chem.201100396
  20. Valvano M.A. (1999) Biosynthesis and genetics of ADP-heptose. J. Endotoxin Res. 5, 90–95. https://doi.org/10.1.177/09680519990050010901
  21. Pagnout C., Sohm B., Razafitianamaharavo A., Caillet C., Offroy M., Leduc M., Gendre H., Jomini S., Beaussart A., Bauda P., Duval J.F.L. (2019) Pleiotropic effects of rfa-gene mutations on Escherichia coli envelope properties. Sci. Rep. 9, 9696. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46100-3
  22. Shimada T., Takada, H., Yamamoto K., Ishihama A. (2015) Expanded roles of two-component response regulator OmpR in Escherichia сoli: genomic SELEX search for novel regulation targets. Genes to Cells. 20, 915–931. https://doi.org/10.1111/gtc.12282
  23. Fu D., Wu J., Gu Y., Li Q., Shao Y., Feng H., Song X., Tu J., Qi K. (2022) The response regulator OmpR contributes to the pathogenicity of avian pathogenic Escherichia сoli. Poultry Sci. 101, 101757. https://doi.org/10.1016/j.psj.2022.101757
  24. Jubelin G., Vianney A., Beloin C., Ghigo J.M., Lazzaroni J.C., Lejeune P., Dorel C. (2005) CpxR/OmpR interplay regulates curli gene expression in response to osmolarity in Escherichia сoli. J. Bacteriol. 187, 2038–2049. https://doi.org/10.1128/jb.187.6.2038-2049.2005
  25. Rome K., Borde C., Taher R., Cayron J., Lesterlin C., Gueguen E., De Rosny E., Rodrigue A. (2018) The two-component system ZraPSR is a novel ESR that contributes to intrinsic antibiotic tolerance in Escherichia сoli. J. Mol. Biol. 430, 4971–4985. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2018.10.021
  26. Leonhartsberger S., Huber A., Lottspeich F., Böck A. (2001) The hydH/G genes from Escherichia сoli code for a zinc and lead responsive two-component regulatory system. J. Mol. Biol. 307, 93–105. https://doi.org/10.1006/jmbi.2000.4451
  27. Wang X., Quinn P.J. (2010) Lipopolysaccharide: biosynthetic pathway and structure modification. Progress Lipid Res. 49, 97–107. https://doi.org/10.1016/j.plipres.2009.06.002
  28. Nikaido H., Vaara M. (1985) Molecular basis of bacterial outer membrane permeability. Microbiol. Rev. 49, 1–32. https://doi.org/10.1128/mr.49.1.1-32.1985
  29. Yethon J.A., Vinogradov E., Perry M.B., Whitfield C. (2000) Mutation of the lipopolysaccharide core glycosyltransferase encoded by waag destabilizes the outer membrane of Escherichia сoli by interfering with core phosphorylation. J. Bacteriol. 182, 5620–5623. https://doi.org/10.1128/jb.182.19.5620-5623.2000
  30. Beveridge T.J. (1999) Structures of gram-negative cell walls and their derived membrane vesicles. J. Bacteriol. 181, 4725–4733. https://doi.org/10.1128/jb.181.16.4725-4733.1999
  31. Achouak W., Heulin T., Pagès J.M. (2001) Multiple facets of bacterial porins. FEMS Microbiol. Lett. 199, 1–7. https://doi.org/10.1111/j.1574-6968.2001.tb10642.x
  32. Nickerson K.P., Chanin R.B., Sistrunk J.R., Rasko D.A., Fink P.J., Barry E.M., Nataro J.P., Faherty C.S. (2017) Analysis of Shigella flexneri resistance, biofilm formation, and transcriptional profile in response to bile salts. Infect. Immun. 85, 1–18. https://doi.org/10.1128/iai.01067-16
  33. Mohammed Jajere S.A (2019) Review of Salmonella еnterica with particular focus on the pathogenicity and virulence factors, host specificity and adaptation and antimicrobial resistance including multidrug resistance. Veterinary World. 12, 504–521. https://doi.org/10.14202/vetworld.2019.504-521
  34. Joseph J., Zhang L., Adhikari P., Evans J.D., Ramachandran R. (2023) Avian pathogenic Escherichia coli (APEC) in broiler breeders: an overview. Pathogens. 12. https://doi.org/10.3390/pathogens12111280
  35. Matsuura M. (2013) Structural modifications of bacterial lipopolysaccharide that facilitate gram-negative bacteria evasion of host innate immunity. Front. Immunol. 4, 109. https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00109
  36. Zhao Y., Shao F. (2015) Diverse mechanisms for inflammasome sensing of cytosolic bacteria and bacterial virulence. Curr. Opin. Microbiol. 29, 37–42. https://doi.org/10.1016/j.mib.2015.10.003
  37. Hu X.Y., Yang C., Wang P., Zhang G.L. (2018) ADP-heptose: a new innate immune modulator. Carbohydrate Res. 473. https://doi.org/10.1016/j.carres.2018.12.011
  38. Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.C. (2017) NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct. Targeted Therapy. 2, 17023. https://doi.org/10.1038/sigtrans.2017.23
  39. Adekoya I.A., Guo C.X., Gray-Owen S.D., Cox A.D., Sauvageau J. (2018) D-glycero-β-D-manno-heptose 1-phosphate and D-glycero-β-D-manno-heptose 1,7-biphosphate are both innate immune agonists. J. Immunol. 201, 2385–2391. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1801012
  40. Zhou P., She Y., Dong N., Li P., He H., Borio A., Wu Q., Lu S., Ding X., Cao Y., Xu Y., Gao W., Dong M., Ding J., Wang D.C., Zamyatina A., Shao F. (2018) Alpha-kinase 1 is a cytosolic innate immune receptor for bacterial ADP-heptose. Nature. 561, 122–126. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0433-3
  41. Pagnout C., Sohm B., Razafitianamaharavo A., Caillet C., Offroy M., Leduc M., Gendre H., Jomini S., Beaussart A., Bauda P., Duval J.F.L. (2019) Pleiotropic effects of rfa-gene mutations on Escherichia coli envelope properties. Sci. Rep. 9, 9696. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46100-3
  42. Krüger A., Grüning N.M., Wamelink M.M., Kerick M., Kirpy A., Parkhomchuk D., Bluemlein K., Schweiger M.R., Soldatov A., Lehrach H., Jakobs C., Ralser M. (2011) The pentose phosphate pathway is a metabolic redox sensor and regulates transcription during the antioxidant response. Antioxidants & Redox Signal. 15, 311–324. https://doi.org/10.1089/ars.2010.3797
  43. Серегина Т.А., Петрушанко И.Ю., Зарипов П.И., Кулешова Ю.Д., Лобанов К.В., Шакулов Р.С., Митькевич В.А., Макаров А.А., Миронов А.С. (2023) Низкомолекулярные тиолы как фактор, усиливающий чувствительность мутантов Еscherichia coli с нарушенным синтезом ADP-гептозы к антибиотикам. Молекуляр. биология. 57, 995–1005.
  44. Seregina T.A., Petrushanko I.Yu., Zaripov P.I., Shakulov R.S., Sklyarova A.S., Mitkevich V.A., Makarov A.A., Mironov A.S. (2023) Activation of purine biosynthesis suppresses the sensitivity of E. coli GmhA mutant to antibiotics. Int. J. Mol. Sci. 24. https://doi.org/10.3390/ijms242216070
  45. Mieyal J.J., Chock P.B. (2012) Posttranslational modification of cysteine in redox signaling and oxidative stress: focus on S-glutathionylation. Antioxid. Redox Signal. 16, 471–475. https://doi.org/10.1089/ars.2011.4454
  46. Chai Y.C., Mieyal J. (2023) Glutathione and glutaredoxin – key players in cellular redox homeostasis and signaling. Antioxidants. 12, 1553. https://doi.org/10.3390/antiox12081553
  47. Xiong Y., Uys J.D., Tew K.D., Townsend D.M. (2011) S-glutathionylation: from molecular mechanisms to health outcomes. Antioxid. Redox Signal. 15, 233–270. https://doi.org/10.1089/ars.2010.3540
  48. Moreau F., Desroy N., Genevard J.M., Vongsouthi V., Gerusz V., Le Fralliec G., Oliveira C., Floquet S., Denis A., Escaich S., Wolf K., Busemann M., Aschenbrenner A. (2008) Discovery of new gram-negative antivirulence drugs: structure and properties of novel E. coli WaaC inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 4022–4026. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2008.05.117
  49. Milicaj J., Hassan B.A., Cote J.M., Ramirez-Mondragon C.A., Jaunbocus N., Rafalowski A., Patel K.R., Castro C.D., Muthyala R., Sham Y.Y., Taylor E.A. (2022) Discovery of first-in-class nanomolar inhibitors of heptosyltransferase I reveals a new aminoglycoside target and potential alternative mechanism of action. Sci. Rep. 12, 7302. https://doi.org/10.1038/s41598-022-10776-x
  50. Velkov T., Roberts K., Nation R., Thompson P., Li J. (2013) Pharmacology of polymyxins: new insights into an ’old class of antibiotics. Future Microbiol. 8, 711–724. https://doi.org/10.2217/fmb.13.39
  51. Mahamad Maifiah M., Creek D., Nation R., Forrest A., Tsuji B., Velkov T., Li J. (2017) Untargeted metabolomics analysis reveals key pathways responsible for the synergistic killing of colistin and doripenem combination against Аcinetobacter baumannii. Sci. Rep. 7, 45527. https://doi.org/10.1038/srep45527

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Строение клеточной стенки грамотрицательных бактерий [14, лицензия Creative Commons Attribution (CC BY)]. ADP-гептоза является связующим звеном между полисахаридными цепями О-антигена и внутренним ядром (KДO) [13]. Структура ЛПС-мутантов, утративших АDP-гептозу, нестабильна из-за отсутствия отрицательно заряженных фосфатных групп на гептозных остатках, которые в норме стабилизируют структуру за счет взаимодействия с положительно заряженными ионами. Кроме того, клеточная стенка мутантов, утративших ADP-гептозу, характеризуется повышенной проницаемостью для гидрофобных соединений [15].

Скачать (224KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Структура ЛПС клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Этапы биосинтеза ADP-гептозы из седогептулозо-7-фосфата. Гены gmhA, hldE и gmhB не входят в состав rfa-оперонов. Последующие этапы сборки ЛПС осуществляются ферментами, гены которых объединены в два rfa-оперона. Геп I, II, III, IV — остатки АDP-гептозы. Ф — фосфат. КДО — 3-дезокси-D-манно-окт-2-улозоновая кислота.

Скачать (719KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Биосинтез пуринов как фактор, модулирующий чувствительность мутантов по ADP-гептозе. а – Метаболическая схема пентозофосфатного пути, показывающая взаимосвязь процессов синтеза предшественника ADP-гептозы – седогептулозо-7-фосфата, рибозо-5-фосфата и восстановления NADPH. Репрессор PurR регулирует синтез пуринов, начиная с образования фосфорибозилпирофосфата, а также серин-глициновый путь (ген glyA), который наряду с окислительной ветвью пентозофосфатного пути является источником генерации NADPH. б – Инактивация синтеза ADP-гептозы приводит к фенотипу “deep rough”, гиперчувствительности к антибиотикам и окислительному стрессу. Активация биосинтеза пуринов в бактериальных клетках с нарушенным синтезом ADP-гептозы подавляет чувствительность к антибиотикам и окислительный стресс [44], лицензия Creative Commons Attribution (CC BY). Г6Ф – глюкозо-6-фосфат, Ф6Ф – фруктозо-6-фосфат, 3-ФГА – глицеральдегид-3-фосфат, Ф1,6ДФ – фруктозо-1,6-дифосфат, ДГАФ – дигидроксиацетонфосфат, Ру5Ф – рибулозо-5-фосфат, Р5Ф – рибозо-5-фосфат, Кси5Ф – ксилозо-5-фосфат, С7Ф – седогептулозо-7-фосфат, ТГФ –тетрагидрофолат, ЦТК – цикл трикарбоновых кислот.

Скачать (560KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024