Низкомолекулярный лиганд рецептора тиреотропного гормона с активностью частичного агониста и негативного аллостерическтого модулятора

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Причиной болезни Грейвса является гиперактивация рецептора тиреотропного гормона (ТТГР). Одним из подходов для ее лечения может стать применение негативных аллостерических модуляторов (NAM) ТТГР, нормализующих активность рецептора и не вызывающих дефицита тиреоидных гормонов (ТГ). Целью работы было изучить влияние нового соединения N-трет-бутиламида 5-амино-4-(4-бромфенил)-2-(метилтио)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (TPY4) на базовую и ТТГ-стимулированную продукцию ТГ в культуре тироцитов FRTL-5 и на базовый и стимулированный тиролиберином (TRH) уровни ТГ в крови крыс. TPY4 стимулировал продукцию ТГ тироцитами и повышал их уровни при внутрибрюшинном и пероральном введении крысам. Он снижал ТТГ-стимулированную продукцию ТГ в тироцитах и TRH-стимулированные уровни ТГ у крыс. Тем самым TPY4 является первым известным аллостерическим регулятором ТТГР, сочетающим свойства NAM и частичного агониста, и может рассматриваться как прототип лекарств для лечения болезни Грейвса.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

К. В. Деркач

ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук

Email: alex_shpakov@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

Е. А. Диденко

ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук; ФГБОУ ВО “Санкт-Петербургский государственный университет”

Email: alex_shpakov@list.ru

Институт химии, ФГБОУ ВО “Санкт-Петербургский государственный университет”

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

В. Н. Сорокоумов

ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук; ФГБОУ ВО “Санкт-Петербургский государственный университет”

Email: alex_shpakov@list.ru

Институт химии, ФГБОУ ВО “Санкт-Петербургский государственный университет”

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

И. О. Захарова

ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук

Email: alex_shpakov@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. О. Шпаков

ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: alex_shpakov@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Gao Y., Qiu L., Yu S., et al. Thyroid stimulating receptor autoantibodies // Clin. Chim. Acta. 2024. V. 559. P. 119700.
  2. Kleinau G., Biebermann H. Constitutive activities in the thyrotropin receptor: regulation and significance // Adv. Pharmacol. 2014. V. 70. P. 81–119.
  3. Corvilain B., Hamy A., Brunaud L., et al. Treatment of adult Graves’ disease // Ann. Endocrinol. (Paris). 2018. V. 79(6). P. 618–635.
  4. Ruslan A., Okosieme O.E. Non-thionamide antithyroid drug options in Graves’ hyperthyroidism // Expert Rev. Endocrinol. Metab. 2023. V. 18(1). P. 67–79.
  5. Eckstein A., Stöhr M., Görtz G.E., et al. Current Therapeutic Approaches for Graves’ Orbitopathy – are Targeted Therapies the Future? // Klin. Monbl. Augenheilkd. 2024. V. 241(1). P. 48–68. English, German.
  6. Galofré J.C., Chacón A.M., Latif R. Targeting thyroid diseases with TSH receptor analogs // Endocrinol. Nutr. 2013. V. 60(10). P. 590–598.
  7. Kahaly G.J., Steiner L., van der Lee M.M.C., et al. Thyrotropin Receptor Antagonism by a Novel Small Molecule: Preclinical In Vitro Observations // Thyroid. 2023. V. 33(6). P. 732–742.
  8. Marcinkowski P., Hoyer I., Specker E., et al. A New Highly Thyrotropin Receptor-Selective Small-Molecule Antagonist with Potential for the Treatment of Graves’ Orbitopathy // Thyroid. 2019. V. 29(1). P. 111–123.
  9. Shpakov A.O. Allosteric Regulation of G-Protein-Coupled Receptors: From Diversity of Molecular Mechanisms to Multiple Allosteric Sites and Their Ligands // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24(7). P. 6187.
  10. Derkach K.V., Fokina E.A., Bakhtyukov A.A., et al. The Study of Biological Activity of a New Thieno[2,3-D]-Pyrimidine-Based Neutral Antagonist of Thyrotropin Receptor // Bull. Exp. Biol. Med. 2022. V. 172(6). P. 713–716.
  11. Derkach K.V., Bakhtyukov A.A., Sorokoumov V.N., et al. Low Molecular Weight Thyrotropin Receptor Inverse Agonist is Active upon both Intraperitoneal and Oral Administration // J. Evol. Biochem. Physiol. 2024. V. 60(1). P. 295–305.
  12. Albi E., Perrella G., Lazzarini A., et al., Critical role for the protons in FRTL-5 thyroid cells: nuclear sphingomyelinase induced-damage // Int. J. Mol. Sci. 2014. V. 15(7). P. 11555–11565.
  13. Gershengorn M.C., Neumann S. Update in TSH receptor agonists and antagonists // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. V. 97(12). P. 4287–4292. https://doi.org/10.1210/jc.2012-3080
  14. Latif R., Realubit R.B., Karan C., et al. TSH Receptor Signaling Abrogation by a Novel Small Molecule // Front. Endocrinol. (Lausanne), 2016. V. 7. P. 130.
  15. Latif R., Morshed S.A., Ma R., et al. A Gq Biased Small Molecule Active at the TSH Receptor // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. V. 11. P. 372. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00372
  16. Nagayama Y., Nishihara E. Thyrotropin receptor antagonists and inverse agonists, and their potential application to thyroid diseases // Endocr. J. 2022. V. 69(11). P. 1285–1293.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Уровни тиреоидных гормонов и ТТГ в крови крыс, обработанных в/б и перорально вводимым TPY4 и тиролиберином по отдельности и совместно. Примечание. Различия с контролем (а), а также между группами, обработанными только TRH или последовательно TPY4 и TRH (б) статистически значимы при P < 0.05. M ± SEM, n = 6.

Скачать (252KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025