The role and place of pathogenetic therapy with glucocorticosteroid hormones in the treatment of patients with novel coronavirus infection (COVID-19)

Full Text

К глюкокортикостероидам (ГКС) относятся гормоны, образующиеся в коре надпочечников, и их синтетические аналоги: преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметазон, триамцинолон и гидрокортизон. ГКС являются регуляторами многих физиологических функций: воспаления, роста, метаболизма и развития организма. Благодаря антипролиферативным и противовоспалительным свойствам ГКС используются для лечения инфекционно-аллергических, воспалительных, аутоиммунных заболеваний и злокачественных новообразований [1, 2]. В настоящее время 1–3% взрослого населения получают ГКС, однако позитивный результат продолжительного применения данных гормонов может сопровождаться развитием нежелательных явлений: ожирения, иммуносупрессии, замедленного заживления ран, задержки роста у детей, гирсутизма, сахарного диабета (СД), депрессивных расстройств, синдрома Кушинга и остеопороза. При непродолжительном применении ГКС возможно развитие гипергликемии, задержки жидкости и артериальной гипертензии, обычно носящих временный и обратимый характер [3, 4]. Вероятность возникновения побочных эффектов является одной из причин ограничения применения ГКС в медицинской практике, а вероятность иммуносупрессии расширяет эти ограничения у пациентов с инфекционными заболеваниями [5].

Опыт применения ГКС при «атипичной» пневмонии, вызванной SARS-CoV, MERS-CoV, респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа

В начале текущей пандемии не было данных по эффективности кортикостероидов в лечении новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Опыт применения ГКС при инфекциях, вызванных вирусами, близкими к SARS-CoV-2, а именно тяжелом остром респираторном синдроме (Severe acute respiratory syndrome – SARS), ближневосточном респираторном синдроме (Middle East respiratory syndrome – MERS), высокопатогенном птичьем гриппе, не позволял однозначно оценить положительное влияние ГКС на исход заболевания; имелись данные о развитии тяжелых побочных эффектов (снижения клиренса вирусов, появления гипергликемии, асептического некроза головки бедренной кости, психозов) [6].

Многоцентровое исследование назначения ГКС пациентам с MERS в критическом состоянии показало более частую необходимость инвазивной вентиляции легких – 141/151 (93,4%) vs 121/158 (76,6%); p<0,0001, задержку клиренса РНК MERS (отношение шансов – ОШ 0,35, p=0,005) и отсутствие негативного влияния ГКС на 90-дневную летальность [7].

Результаты проспективного рандомизированного двойного слепого (ГКС/плацебо) исследования показали более высокую концентрацию РНК SARS-CoV в плазме крови пациентов, получавших гидрокортизон (p=0,023), на 2 и 3-й неделе болезни [8]. Нужно отметить, что в исследование были включены 9 пациентов, получивших гидрокортизон, и 7 пациентов, получивших плацебо. Средняя продолжительность клиренса РНК SARS-CoV составила 12 (11–20) и 8 (8–15) дней соответственно.

В исследовании «случай-контроль» показано, что применение ГКС у больных с инфекцией, вызванной SARS-CoV, могло приводить к развитию психоза [9]. Все пациенты основной и контрольной группы получали ГКС, однако пациенты с психозом получали более высокие кумулятивные дозы ГКС, чем пациенты группы сравнения (средняя доза эквивалента гидрокортизона – 10 975 мг vs 6780 мг, p=0,017). Средняя суточная доза ГКС у пациентов с психозом также была выше, однако различия не были достоверными.

Изучены распространенность и факторы риска СД, индуцированного ГКС у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV [10]. По результатам ретроспективного исследования 133 пациентов, из которых ГКС получали 95 (71,9%), у 33 (36,3%) диагностирован СД, ассоциированный с применением ГКС. Достоверные различия были обнаружены при изучении максимальной и средней суточной дозировки, продолжительности назначения метилпреднизолона у пациентов с индуцированным СД и без него (275 мг/сут vs 136 мг/сут, 139 мг/сут vs 91 мг/сут, 24 дня vs 16 дней соответственно). При назначении средней дозы менее 90 мг/сут и продолжительности лечения менее 15 дней распространенность СД составила 10,5%. После корректировки по возрасту и полу максимальная суточная доза метилпреднизолона была единственным фактором риска развития СД. Таким образом, непродолжительное применение невысоких доз метилпреднизолона было условием, ограничивающим появление СД у пациентов с SARS.

В метаанализе исследований применения ГКС при SARS не было обнаружено их положительного влияния [11]. Однако в одном из исследований высокие дозы метилпреднизолона (0,5–1 мг/кг) в течение 3 дней с переходом на применение гидрокортизолона 100 мг каждые 8 ч и пульс-терапия метилпреднизолоном 0,5 г внутривенно в течение 3 дней приводили к клиническому улучшению.

В метаанализе, посвященном изучению применения ГКС у пациентов с пневмонией, вызванной вирусом гриппа, риск летального исхода и вторичных инфекций был достоверно выше у получавших ГКС (относительный риск – ОР 1,75, p=0,0002 и ОР 1,98, p=0,04 соответственно) [12]. Продолжительность лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии также была выше у пациентов, получавших ГКС [MD (mean difference) 2,14, p<0,0001].

Имеются данные ретроспективного многоцентрового исследования применения ГКС у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом при гриппе [13]. Обнаружена более высокая летальность у пациентов, получавших ГКС, – 43,5% (37/85) vs 19,2% (30/156), p<0,001. Раннее применение ГКС было связано с увеличением риска летального исхода у всех пациентов (ОШ 5,02, 95% доверительный интервал – ДИ 2,39–10,54, p<0,001) и во всех подгруппах. Более раннее назначение и более высокие дозы ассоциировались с более высокой госпитальной летальностью. Кроме того, раннее назначение ГКС было связано со значительным увеличением вероятности последующей бактериемии (ОШ 2,37, 95% ДИ 1,01–5,56).

В другом исследовании изучалась связь назначения ГКС и летальности у пациентов в критическом состоянии с тяжелой пневмонией, вызванной вирусом гриппа [14]. Всего включены 1846 пациентов, ГКС были назначены 604 (32,7%), наиболее часто использовали метилпреднизолон [578 (95,7%) из 604]. Средняя суточная доза была эквивалентна 80 мг метилпреднизолона (интерквартильный размах – ИКР 60–120) в среднем – 7 дней (ИКР 5–10). Летальность оказалась выше у пациентов, получавших кортикостероиды (27,5% vs 18,8%, p<0,001), и применение кортикостероидов достоверно повышало вероятность неблагоприятного исхода (OШ 1,32, 95% ДИ 1,08–1,60, p<0,006).

Имеются данные исследования эффективности короткого курса ГКС у пациентов с инфекцией, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом [15]. При сравнении пациентов, получавших и не получавших ГКС, не выявлено различий в неблагоприятных клинических исходах, пиковой вирусной нагрузке и продолжительности выделения респираторно-синцитиального вируса. Ни во время госпитализации, ни в процессе последующего наблюдения не выявлено эпизодов тяжелой гипергликемии, асептического некроза головки бедренной кости или психоза.

Таким образом, в начальный период пандемии не было и не могло быть данных по эффективности применения ГКС при COVID-19, а показания и противопоказания к применению кортикостероидов определялись на основе клинического опыта, приобретенного при лечении внебольничной пневмонии вирусной и другой этиологии [16, 17]. В первых рекомендация Всемирной организации здравоохранения по ведению пациентов с COVID-19, опубликованных в январе 2020 г., был обобщен предшествующий опыт лечения гриппа, SARS и MERS. В разделе, посвященном применению кортикостероидов, указаны сильные рекомендации в пользу применения системных кортикостероидов у пациентов с тяжелым течением и в критическом состоянии и условные рекомендации против их применения у пациентов с нетяжелым COVID-19 [18]. Поэтому чрезвычайно актуальной была задача оценки эффективности и безопасности КСГ в реальной клинической практике у пациентов с COVID-19.

Применение ГКС при COVID-19

В феврале 2021 г. опубликованы результаты крупного рандомизированного клинического исследования RECOVERY, посвященного применению дексаметазона у госпитализированных пациентов с COVID-19 [19]. Важность результатов этого исследования было трудно переоценить, так как во многих руководствах по лечению пациентов с COVID-19, основанных на результатах исследований SARS, гриппа и MERS, применение ГКС либо было противопоказано, либо не рекомендовалось [16]. В исследовании RECOVERY изучено применение дексаметазона у 2104 пациентов, группа сравнения – 4321 пациент. Группы не различались по среднему возрасту (66,9±15,4 года и 65,8±15,8 года соответственно), преобладали мужчины (64%), сопутствующая хроническая патология выявлена у 56% пациентов и включала заболевания сердечно-сосудистой, эндокринной и дыхательной системы, печени и почек, злокачественные новообразования. Респираторную поддержку (низкопоточная инсуфляция кислорода, неинвазивная вентиляция легких) получали 60% больных, 16% нуждались в проведении инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Дексаметазон назначали в суточной дозе 6 мг (внутрь или внутривенно), средняя продолжительность лечения составила 7 дней. У получавших дексаметазон показатель 28-дневной летальности был ниже в группе пациентов, которым проводили ИВЛ (29,3% vs 41,4%; ОР 0,64, 95% ДИ 0,51–0,81) или применяли кислород без ИВЛ (23,3% vs 26,2%; ОР 0,82, 95% ДИ 0,72–0,94), и не изменилась в группе не получавших респираторную поддержку (17,8% vs 14,0%, ОР 1,19, 95% ДИ 0,92–1,55). Пациенты, получавшие дексаметазон, имели более короткую продолжительность госпитализации (12 сут vs 13 сут) и большую вероятность выписки с выздоровлением в течение 28 дней (ОР 1,10, 95% ДИ 1,03–1,17). Среди пациентов без ИВЛ на момент рандомизации количество комбинированных исходов (перевод на ИВЛ или смерть) было ниже у получавших дексаметазон (ОР 0,93, 95% ДИ 0,85–1,01). Среди пациентов, нуждавшихся в ИВЛ, вероятность успешного прекращения ИВЛ в группе получивших дексаметазон была выше, чем в группе контроля (ОР 1,47, 95% ДИ 1,20–1,78). Таким образом, были получены доказательства высокого уровня достоверности, что у пациентов в критическом состоянии с COVID-19 применение дексаметазона в течение менее 10 дней привело к достоверному снижению уровня 28-дневной летальности. При этом тяжелых нежелательных реакций при применении ГКС не было. Однако доказательств эффективности применения дексаметазона у пациентов в тяжелом или среднетяжелом состоянии, не нуждающихся в респираторной поддержке, не получено.

Данные RECOVERY совпадают с результатами метаанализа 7 рандомизированных исследований применения ГКС и 28-дневной летальности у пациентов с COVID-19 в крайне тяжелом состоянии, опубликованного в сентябре 2020 г. и показавшего, что у пациентов в критическом состоянии применение ГКС приводило к существенному снижению показателя 28-дневной летальности (ОР 0,66, 95% ДИ 0,53–0,82, p<0,001) [20]. Данных о развитии тяжелых нежелательных явлений также не получено.

Определенный интерес представляют результаты исследования маркеров нарастания тяжести заболевания и оценки эффективности применения ГКС на ранней стадии генерализованного воспаления [21]. Они свидетельствуют о наличии умеренной корреляционной связи между повышением уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) крови и тяжестью заболевания (r=0,338; p<0,001): у пациентов c 2-кратным повышением по сравнению с более низким уровнем вероятность развития критического состояния оказалась выше (30% vs 4,3%, p=0,011). Уровень ЛДГ превышал верхнюю границу нормальных показателей раньше, чем нарастала клиническая симптоматика. В среднем он повышался за 2,2 дня (p<0,001) до достижения тяжелого состояния и за 3,9 дня (p<0,001) – до критического. Ухудшение рентгенологической картины наблюдалось в среднем на 0,7 дня (p=0,021) раньше достижения тяжелого и на 3,5 дня (p=0,002) раньше критического состояния. ГКС назначали в дозе 0,75–1,5 мг/кг в сутки не более 7 дней. Пациенты были разделены на 2 группы: раннего применения ГКС (до 2-кратного повышения уровня ЛДГ) и сравнения (после 2-кратного повышения уровня ЛДГ). При раннем назначении ГКС меньшему количеству пациентов потребовалась ИВЛ (10,6% vs 33,3%, p=0,037). Многомерный регрессионный анализ подтвердил, что раннее применение ГКС снижало риск развития тяжелого состояния (ОР 0,201, p=0,029). Важность результатов этого исследования заключалась в появлении данных, свидетельствующих о необходимости назначения ГКС при COVID-19 на ранней стадии генерализованного воспаления и высокой эффективности коротких курсов ГКС в низких дозах.

Изучена эффективность короткого курса ГКС у госпитализированных пациентов с COVID-19 [22]. Исследованы 213 пациентов, метилпреднизолон был назначен 132 (62%) из них. Средняя суточная доза составила 0,5–1 мг/кг 1-кратно или в 2 введениях в течение 3 дней. У получавших ГКС необходимость перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии возникала реже, чем в контрольной группе (34,9% vs 54,3%, p=0,005), а раннее назначение ГКС сокращало продолжительность госпитализации (5 дней vs 8 дней, p<0,001).

В обзоре 52 исследований и метаанализе данных 15 710 пациентов, посвященных оценке эффективности ГКС при COVID-19, летальности и клиренсу РНК SARS-CoV-2, пациентов, получавших ГКС, было меньше, чем не получавших (35,19% vs 64,49%; ОР 0,35, p<0,01). Применение ГКС приводило к снижению клиренса РНК SARS-CoV-2 (взвешенная разность средних 3,98, p<0,05), однако достоверной разницы в показателях летальности не получено (35,9% vs 64,1%; ОР 1,24, p=0,2) [23].

В исследовании 86 пациентов (43 получали метилпреднизолон, остальные – плацебо) продолжительность выявления РНК SARS-CoV-2 у получавших метилпреднизолон была достоверно выше (p=0,023) [24]. Средняя продолжительность клиренса РНК SARS-CoV-2 составила 11 (6–16) и 8 (2–12) дней соответственно (ОР 1,782–7,02, p<0,05). Однако клинического ухудшения в течение 14 дней лечения в сравниваемых группах не было (4,8% vs 4,8%, p=1,00).

В исследовании 72 пациентов (28 получали ГКС) не выявлено достоверных различий в клиренсе РНК вируса между получавшими и не получавшими ГКС (18 дней vs 17 дней, p=0,252) [25]. Средняя суточная доза метилпреднизолона составила 140 мг, максимальная продолжительность лечения – 10 дней.

В исследовании 244 пациентов в критическом состоянии с COVID-19 ГКС были назначены 151 (62%), средняя суточная доза была эквивалентна 200 мг гидрокортизона (ИКР 100–800) [диапазон доз], средняя продолжительность применения – 8 дней (ИКР 4–12) [средняя продолжительность приема кортикостероидов (IQR)] [26]. У пациентов, получавших кортикостероиды, летальность оказалась выше (52,3% vs 5,4%), однако применение кортикостероидов не повлияло на риск неблагоприятного исхода (OШ 1,05, 95% ДИ 0,15–7,46, p>0,03), так как тяжесть состояния пациентов этой группы была выше.

В апреле 2021 г. были опубликованы рекомендации Европейского респираторного общества по ведению пациентов, госпитализированных с COVID-19 [27]. В разделе, посвященном применению ГКС, даны сильные рекомендации в пользу применения системных кортикостероидов у пациентов, нуждающихся в респираторной поддержке (низкопоточная инсуфляция кислорода, неинвазивная или инвазивная вентиляция легких). Пациентам, не нуждающимся в респираторной поддержке, назначение ГКС не показано. Рекомендуемая доза составляет 6 мг дексаметазона в сутки, продолжительность – 10 дней.

Таким образом, до настоящего времени не решены противоречия по применению ГКС у госпитализированных пациентов вне отделений реанимации и интенсивной терапии. Эти противоречия связаны с интерпретацией результатов, полученных у разных по тяжести групп пациентов, с разными периодами применения ГКС, недостатком данных по физиологической продолжительности клиренса вирусной РНК и сложности ее клинической интерпретации. Очень важно, что в исследованиях последнего года появилась тенденция к оценке влияния ГКС не только на летальность, но и на риск неблагоприятного исхода.

Механизмы регуляции активности кортикостероидных гормонов

Кортикостероидные гормоны (ГКС) по критерию активности гидрокортизона условно делятся на минералокортикостероиды и ГКС: первые преимущественно влияют на солевой и водный баланс, вторые обладают широким спектром активности и оказывают влияние на метаболизм глюкозы, иммунный гомеостаз, обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным действием [28].

ГКС оказывают противовоспалительный эффект за счет выработки противовоспалительных и подавления выработки провоспалительных белков. Оценка терапевтических свойств ГКС и их побочных эффектов на молекулярном уровне является актуальной целью биомедицинских исследований. Механизм действия ГКС реализуется через глюкокортикоидный рецептор (ГР), экспрессия которого регулирует широкий спектр реакций, различающихся по величине и специфичности у разных типов клеток и тканей. С момента открытия ГР прошло более 30 лет, и исследования в этой области существенно расширили представление об основных молекулярных механизмах действия ГКС [29].

ГР – белок, относящийся к семейству ядерных рецепторов, лигандзависимых факторов транскрипции, кодируется геном NR3C1, расположенным на коротком плече хромосомы 5 (5q31Y32), и содержит 9 экзонов. ГР представляет модульный белок, состоящий из 3 доменов: N-концевого регуляторного (NTD), центрального ДНК-связывающего (DBD), шарнирной области и C-концевого лигандсвязывающего домена (LBD) [28].

Активность ГР регулируется эндогенным кортизолом или его синтетическими аналогами. В отсутствие лиганда (эндогенного или синтетического ГКС) ГР-α преимущественно располагается в цитоплазме клеток в составе мультипротеинового комплекса, включающего белки теплового шока (HSP) 90, 70 и иммунофилины FKBP52 и FKBP51. HSP90 удерживает ГР-α в цитоплазме в неактивном состоянии, а также регулирует активность лиганда. При связывании с лигандом ГР-α претерпевает конформационные изменения, которые приводят к его активации. В итоге белковый комплекс распадается, и рецептор транслоцируется в ядро клетки. В ядре он взаимодействует с ДНК и другими белками, что определяет биологическую реакцию. После отсоединения лиганда ГР-α из ядра возвращается в цитоплазму, где снова переходит в комплексную форму и приобретает способность к связыванию с лигандом для запуска следующего цикла [30].

В ядре комплекс ГКС+ГР-α связывается с определенными областями ДНК – генами, обеспечивающими регуляцию глюкокортикоидов (GRE), регулирует транскрипцию множества генов-мишеней ГКС посредством 2 основных механизмов, трансактивации и трансрепрессии. Варианты действия ГКС на геном определяются 3 основными механизмами [28]:

1) прямым связыванием комплекса ГКС+ГР с GRE;

2) связыванием ГР с другими факторами транскрипции без контакта с ДНК;

3) комплексным связыванием ГР с GRE ДНК и факторами транскрипции.

Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие ГКС реализуется в основном через механизм опосредованной генной регуляции, когда комплекс ГКС+ГР связывается с такими факторами транскрипции, как ядерный фактор κB и активирующий белок-1, физиологическая роль которых – активация широкого спектра провоспалительных генов. Поскольку эти факторы транскрипции регулируют экспрессию воспалительных генов, их связывание ГР в конечном итоге приводит к репрессии большого количества провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, интерлейкины-1β, 2, 3 и 6 [30].

Снижение эффекта ГКС может возникнуть в результате подавления ГР кортикостероидами (длительное применение ГКС), нарушения связывания с ДНК, транслокации рецептора или усиления экспрессии изоформы ГР-β – антагониста ГР-α. Имеется ряд генетических факторов устойчивости к ГКС: наличие полиморфизмов в гене ГР, приводящих к нарушению образования комплексов ГКС+ГР, что, в свою очередь, снижает транскрипцию и усиливает трансрепрессию генов, кодирующих белки, ответственные за клеточный ответ на ГКС, или уменьшает экспрессию ГР, снижая ответ на ГКС [31, 32].

При изучении динамики экспрессии ГР-α/ГР-β на полиморфно-ядерных клетках крови у больных с сепсисом было обнаружено постепенное снижение во времени экспрессии ГР-α и β. Экспрессия ГР-α снижалась в 4 раза через 4 дня после госпитализации (p<0,0001) и оставалась низкой в течение 2 нед после выписки (p<0,001). Уровень экспрессии ГР-β оставался стабильным сразу после госпитализации, но через 1 нед снижался в 3 раза (p<0,01) и оставался таковым в течение последующих 2 нед (p<0,001). Полученные результаты показывают, что у пациентов в критическом состоянии экспрессия ГР-α и β снижается. Этим можно объяснить разную чувствительность пациентов к введению экзогенных ГКС или к эндогенной секреции кортизола [33]. Кроме того, эти данные являются теоретическим обоснованием раннего применения кортикостероидов для снижения генерализованного воспаления, когда их физиологические эффекты существенно не отличаются от пациентов в некритических состояниях.

В исследованиях in vitro доказана способность цитокинов вызывать резистентность к ГКС за счет снижения аффинности связывания ГР-α с кортизолом или его синтетическими производными. Такие нарушения функции ГР-α были обнаружены на Т-клетках, инкубированных с комбинацией интерлейкинов-2 и 4, 1, 6 и 13. В экспериментальных моделях сепсиса и сепсисиндуцированного острого респираторного дистресс-синдрома показано, что максимальная связывающая способность ГР непрерывно снижалась после введения эндотоксина. Одновременно с этим наблюдалось заметное повышение концентрации кортизола, что можно объяснить не только его избыточной наработкой, но и снижением связывания с эффекторными системами. Эти данные свидетельствуют о возможности появления резистентности к глюкокортикоидам в процессе развития генерализованного воспаления [34–36].

Заключение

В настоящее время нет противовирусных препаратов, способных снизить летальность пациентов с COVID-19, поэтому совершенствование патогенетической терапии, в том числе ГКС, является актуальной задачей. Получены убедительные доказательства положительного влияния ГКС на летальность пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, но эффективность у пациентов в тяжелом или среднетяжелом состоянии изучена недостаточно, результаты клинических исследований – противоречивы. Однако именно эта группа пациентов является наиболее подходящей для применения ГКС с точки зрения получения наиболее высокого эффекта на воспаление и течение инфекции в целом. Остаются неясными молекулярные механизмы, ответственные за чувствительность к ГКС, практически не изучены генетические аспекты неэффективности глюкокортикоидной терапии у инфекционных больных. Все эти проблемы требуют дальнейшего изучения и систематизации, так как пандемия COVID-19 доказала ограниченность представлений об эффективности ГКС в качестве противовоспалительной терапии при вирусных инфекциях. Необходимо отметить, что критические состояния при COVID-19 развиваются примерно у 5% пациентов, и существенно более значительная часть больных (15%) госпитализируются в тяжелом состоянии и требуют оказания немедленной помощи с целью профилактики развития критического состояния. По-видимому, именно эта многочисленная группа теоретически и практически должна получать максимально эффективную противовоспалительную терапию, и роль КСГ в этой терапии должна быть значительной.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Список сокращений

ГКС – глюкокортикостероиды

ГР – глюкокортикоидный рецептор

ДИ – доверительный интервал

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИКР – интерквартильный размах

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ОР – относительный риск

ОШ – отношение шансов

СД – сахарный диабет

MERS (Middle East respiratory syndrome) – ближневосточный респираторный синдром

SARS (Severe acute respiratory syndrome) – тяжелый острый респираторный синдром

About the authors

Dmitrii O. Efremov

3rd Vishnevsky Central Military Hospital

Email: erihter@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7889-6052
Russian Federation, Moscow

Vladimir B. Beloborodov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: belvb1070@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0544-4167

проф., зав. каф. инфекционных болезней ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files