Email this article The efficacy and safety of eculizumab biosimilar in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Results of a phase III randomized open-label comparative clinical trial
- Authors: Kulagin A.D.1, Bakirov B.A.2, Davydkin I.L.3, Elykomov I.V.4, Konstantinova T.S.5, Korobkin A.V.6, Kosinova M.V.7, Mazurov V.I.8, Minaeva N.V.9, Proidakov A.V.10, Ptushkin V.V.11, Shatokhin Y.V.12, Lin'kova Y.N.13, Zinkina-Orikhan A.V.13, Morozova M.A.13
-
Affiliations:
- Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
- Bashkir State Medical University
- Samara State Medical University
- Barnaul Regional Clinical Hospital
- Sverdlovsk Clinical Hospital №1
- Chelyabinsk Regional Clinical Hospital
- Belyaev Regional Clinical Hospital
- Mechnikov North-Western State Medical University
- Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion
- Komi Republican Oncological Dispensary
- Botkin City Clinical Hospital
- Rostov State Medical University
- BIOCAD
- Issue: Vol 93, No 11 (2021)
- Pages: 1340-1348
- Section: Original articles
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/99624
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.11.201226
- ID: 99624
Cite item
Full Text
Abstract
Aim. To establish the equivalent efficacy and comparable safety profile of biosimilar Acveris and referent eculizumab product Soliris used for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH).
Materials and methods. Were included in the phase III multicenter 28 PNH patients, open-label clinical trial. Participants were randomized (1:1) into 2 treatment groups: investigational product (Acveris, n=14) and referent product (Soliris, n=14). Patients received eculizumab as the intravenous infusion 600 mg once a week during the first 4 weeks, 900 mg at week 5 and then 900 mg every 14 days (±2 days) up to week 27 of the study. The efficacy, pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and immunogenicity of the compared products were analyzed after the end of 27 weeks of the study. The primary efficacy endpoint was the area under the curve “LDH concentration–time” (AUCLDH) throughout the study period weeks 5–27.
Results. The difference between the mean AUCLDH values between the Acveris and Soliris groups was 5380.0 [-38 773.87; 49 533.87] U/l×days. The 95% CI limits for the difference in mean AUCLDH values between the groups fit the preset 95% CI [-146 500.9–146 500.9] U/l×days and establish the equivalent efficacy of the biosimilar and referent product according to the primary efficacy endpoint. The safety profile of both Acveris and Soliris was expected and comparable according to the proportion of patients with adverse events. The formation of binding antibodies to eculizumab was not detected in both the groups.
Conclusion. The study established the equivalent efficacy of biosimilar product Acveris and referent eculizumab product with the evidence of effective suppression of intravascular hemolysis in PNH patients along with a comparable favorable safety profile.
Full Text
Введение
Система комплемента – филогенетически древняя составляющая врожденного иммунитета, представленная комплексом растворимых и мембранных белков. Ее активация запускает каскад ферментативных реакций, результатом которых являются образование мембраноатакующего комплекса (МАК), опсонизация патогенов, модуляция воспалительных реакций. В зависимости от триггерного фактора реализуются классический, альтернативный и лектиновый пути активации комплемента, общим этапом для которых является расщепление компонента С5 на С5а и С5b с последующим терминальным этапом формирования МАК. В норме контроль и предотвращение патологической активации системы комплемента осуществляют регулирующие мембранные и растворимые молекулы путем расщепления C3b до неактивного состояния, диссоциации C3 и C5 конвертаз или предотвращения сборки МАК.
Поскольку нарушение баланса факторов активации и подавления системы комплемента лежит в основе патогенеза ряда редких жизнеугрожающих заболеваний, ингибирование различных звеньев каскадной реакции патологической активации системы комплемента служит привлекательной терапевтической мишенью [1]. В настоящее время Европейским агентством лекарственных средств (European Medicines Agency – EMA) одобрены 2 препарата моноклональных антител (МАТ), блокирующие активацию системы комплемента на этапе расщепления компонента С5 на С5а и С5b, – экулизумаб и равулизумаб [2, 3]. Экулизумаб одобрен для терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), атипичного гемолитико-уремического синдрома, генерализованной миастении гравис и оптиконевромиелитассоциированных расстройств [2, 4]. Равулизумаб применяется для лечения взрослых пациентов с ПНГ [3, 5, 6].
ЗАО «БИОКАД» разработал биоаналогичный препарат экулизумаба Ацверис. На протяжении программы разработки препарата Ацверис реализован пошаговый подход к его изучению.
На первом этапе в ходе доклинических исследований установили эквивалентность физико-химических и биологических свойств биоаналога и референтного препарата экулизумаба. Оценка сопоставимости структурных характеристик препаратов предусматривала обширный сравнительный анализ первичной и вторичной структур, структур более высокого порядка, посттрансляционных модификаций и профиля заряженных форм. Показано, что препараты обладают сопоставимыми показателями активности при оценке в системах in vitro и in vivo.
Результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования (КИ) I фазы с участием 78 здоровых добровольцев позволили установить эквивалентность фармакокинетики (ФК) биоаналогичного и референтного препаратов экулизумаба после их однократного внутривенного введения, продемонстрировали отсутствие значимых различий фармакодинамических (ФД) свойств, профиля безопасности и иммуногенности исследуемого препарата и препарата сравнения (ClinicalTrials.gov; NCT04027803).
Следующим этапом разработки биоаналога препарата МАТ должно являться проведение КИ III фазы в чувствительной популяции пациентов [7]. Инициировано КИ III фазы №BCD-148-2/NOCTURN, целью которого являлось доказательство эквивалентной эффективности и сопоставимого профиля безопасности биоаналогичного препарата Ацверис и референтного препарата экулизумаба Солирис при их применении для лечения ПНГ.
Материалы и методы
№BCD-148-2/NOCTURN ‒ многоцентровое открытое КИ III фазы, проведенное в 12 исследовательских центрах в России в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и надлежащей клинической практики. Исследование одобрено Минздравом России и этическими комитетами каждого из участвующих центров. Исследование зарегистрировано в базе Национальных институтов здравоохранения США (ClinicalTrials.gov; NCT04060264).
В исследование включили мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет с документально подтвержденным диагнозом ПНГ, имевших одно или несколько из следующих клинических проявлений заболевания: гемоглобинурия, тромбозы, трансфузионная зависимость, анемия, острое или хроническое поражение почек, легочная гипертензия, признаки дистонии гладкой мускулатуры – и не получавшие экулизумаб и/или другие препараты МАТ к С5-компоненту комплемента в течение 3 мес до подписания информированного согласия (ИС). Основными лабораторными критериями включения в исследование на скрининге являлись: размер клона ПНГ гранулоцитов ≥10%, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), превышающий верхнюю границу нормы (ВГН) в 1,5 раза и более, уровень тромбоцитов ≥30×109/л и абсолютное количество нейтрофилов ≥0,75×109/л. Тестирование клона ПНГ методом высокочувствительной проточной цитометрии проводилось в центральной лаборатории согласно ранее валидированному стандартному протоколу [8]. В исследовании не могли принимать участие лица, перенесшие в прошлом менингококковую инфекцию, трансплантацию костного мозга, а также имеющие признаки острых инфекционных и неинфекционных заболеваний в течение 4 нед до подписания ИС и/или в течение скрининга.
До начала любых процедур пациентам предоставили полную информацию, необходимую для принятия осознанного и взвешенного решения об участии в данном КИ. После подписания ИС больные включались в скрининг, в рамках которого помимо обследования, направленного на подтверждение соответствия субъекта критериям отбора в исследование, участникам проводилась вакцинация против менингококковой инфекции с применением тетравалентной вакцины.
С целью обеспечения равноценности групп пациентов, прошедших предусмотренные процедуры скрининга и соответствовавших критериям отбора в исследование, стратифицировали по следующим факторам: наличие/отсутствие потребности в гемотрансфузиях в течение 12 мес до подписания ИС, наличие/отсутствие манифестных тромбозов в анамнезе и абсолютное количество нейтрофилов на скрининге (0,75–1,5×109/л или >1,5×109/л). Далее провели центральную рандомизацию участников в соотношении 1:1 в группы терапии исследуемым препаратом (группа Ацверис) и референтным препаратом экулизумаба (группа Солирис).
В течение основного периода исследования пациенты получали экулизумаб без заслепления в составе исследуемого препарата или препарата сравнения в виде внутривенной инфузии в дозе 600 мг 1 раз в неделю в течение первых 4 нед, далее 900 мг на 5-й неделе, с последующим введением 900 мг препарата каждые 14 дней (±2 дня) до 27-й недели исследования включительно. В рамках периода последующего лечения и наблюдения начиная с 28-й недели исследования участники обеих групп получали препарат Ацверис в дозе 900 мг 1 раз в 2 нед. Таким образом, в рамках данного КИ режим дозирования и путь введения экулизумаба соответствовали таковым для оригинального препарата Солирис для лечения пациентов с ПНГ [9]. Общая продолжительность терапии экулизумабом в рамках КИ №BCD-148-2/NOCTURN составила 12 мес.
Анализ эффективности
Первичной конечной точкой для оценки эффективности являлась площадь под кривой «концентрация лактатдегидрогеназаны–время» (AUCЛДГ) в течение периода 5–27-я неделя, поскольку одним из показателей эффективности применения терапии экулизумабом является оценка уровня ЛДГ в сыворотке крови. Необходимо отметить, что с клинической точки зрения именно по изменению уровня ЛДГ в сыворотке крови можно говорить об интенсивности внутрисосудистого гемолиза у пациентов с ПНГ. На протяжении основного периода исследования (27 нед терапии) определяли долю больных с тромботическими осложнениями, долю участников, которым потребовалось проведение гемотрансфузий, частоту эпизодов «прорывного» гемолиза, установленного на основании стандартных критериев [4], динамику уровня ЛДГ и изменение размера клона ПНГ. На протяжении периода 5–27-я неделя оценивали средний уровень гемоглобина у пациентов и долю участников со стабильным уровнем гемоглобина. Оценка качества жизни пациентов проведена на основании анализа изменения среднего балла по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю слабости FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).
Оценка фармакокинетики и фармакодинамики
У больных производился забор образцов крови для определения концентрации свободного и связанного экулизумаба, гемолитической активности комплемента сыворотки CH50 (за единицу гемолитической активности комплемента принята величина, обратная тому разведению сыворотки, при котором разрушаются 50% эритроцитов) и концентрации С5-компонента комплемента до первой инфузии экулизумаба и на 2, 5, 7, 9, 11, 13 и 27-й неделе до очередной инфузии экулизумаба (на 7, 9 и 11-й неделе также и через 5 мин после завершения инфузии).
Определение концентрации экулизумаба и С5-компонента комплемента в сыворотке крови пациентов проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Гемолитическая активность комплемента в сыворотке крови определялась с использованием сенсибилизированных бараньих эритроцитов и сыворотки кролика, иммунизированного бараньими эритроцитами (гемолитическая сыворотка). Общая концентрация экули- зумаба в крови пациента определялась как сумма свободного и связанного экулизумаба. На основании полученных данных рассчитали стандартные ФК и ФД-параметры исследуемого препарата и препарата сравнения.
Оценка безопасности и иммуногенности
Для регистрации и учета нежелательных явлений (НЯ) использовали классификацию CTCAE (версия 5.0) [10]. Классификация НЯ по предпочтительным терминам и в соответствии с поражением органов и систем органов проводилась с применением группировочных названий, указанных в медицинском словаре терминов для регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA). Конечными точками для оценки безопасности являлись: доля пациентов, у которых зарегистрировали связанные с терапией НЯ и серьезные НЯ (СНЯ), в том числе НЯ и СНЯ 3–4-й степени тяжести, и доля больных, прекративших участие в исследовании в связи с развитием связанных с терапией НЯ.
Для анализа иммуногенности в рамках основного периода исследования образцы крови забирали у пациентов до первой инфузии экулизумаба, на 11 и 27-й неделе. Наличие титрсвязывающих антител (САТ) к экулизумабу определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. При обнаружении САТ предполагалось проведение анализа для обнаружения нейтрализующих антител (НАТ) к экулизумабу. Конечной точкой для оценки иммуногенности служила доля пациентов с выявленными САТ и НАТ к экулизумабу.
Для расчета размера выборки использовали данные КИ препарата Солирис TRIUMPH, а именно показатель AUCЛДГ [11]. Размер выборки определен исходя из порога ошибки первого рода 5% (α=0,05), ошибки второго рода 20% (β=0,2) и мощности теста 80%. Рассчитанное число пациентов составило 11 человек в каждой из групп. Учитывая возможность досрочного выбывания субъектов из исследования, в каждую группу рандомизировали по 14 участников.
Статистические методы
В основе исследования лежала гипотеза эквивалентности биоаналогичного и референтного препаратов экулизумаба по первичной конечной точке эффективности. Гипотеза эквивалентности считалась доказанной в случае, если границы 95% доверительного интервала (ДИ) для разницы средних значений AUCЛДГ между группами Ацверис и Солирис находятся в рамках интервала [-146 500,9–146 500,9] Ед/л×дней.
В ходе анализа количественных данных использовали критерии Манна–Уитни, Вилкоксона, Краскела–Уоллиса, Фридмана. Обработка категориальных данных производилась с применением точного теста Фишера и критерия χ2 Пирсона. Для описания категориальных данных использовались проценты или доли. Для множественных сравнений применялась поправка Беньямини–Йекутили [12].
Статистические тесты проведены для двусторонней гипотезы, уровень статистической значимости принят равным 0,05.
По окончании основного периода исследования анализ эффективности выполнили в популяции per-protocol, включившей всех пациентов, прошедших запланированный курс лечения и завершивших исследование в соответствии с протоколом. Если данные визита на 27-й неделе отсутствовали, то учитывались доступные данные последнего выполненного пациентом визита (last-observation-carried-forward method), осуществленного на 17-й неделе и позже.
В анализ ФК и ФД включили всех больных, получивших хотя бы одно введение экулизумаба, у которых имелись пригодные для анализа образцы, взятые до первой инфузии и как минимум на одном из последующих визитов.
В популяцию для оценки безопасности вошли все участники, получившие по крайней мере одну дозу экули- зумаба. Иммуногенность также оценивалась у пациентов, получивших не меньше одной дозы исследуемого препарата/препарата сравнения при наличии пригодных для анализа образцов, взятых до первого введения препаратов и как минимум на одном из последующих визитов.
В данной статье представлены результаты анализа эффективности, безопасности, иммуногенности ФК и ФД за основной период исследования – 27 нед терапии.
Результаты
Основной этап исследования продолжался с 04.04.2019 (дата стартового визита в первом центре) по 27.04.2020 (дата завершения основного периода исследования последним участником). В исследование рандомизировали 28 взрослых пациентов с ПНГ: 14 получали исследуемый препарат Ацверис и 14 – референтный препарат экули- зумаба Солирис. Из исследования выбыли 2 участника до окончания основного периода по причине отзыва ИС (рис. 1).
Рис. 1. Распределение пациентов по группам исследования.
В течение анализируемого периода исследования значимых отклонений от протокола не зарегистрировано.
Исходные характеристики
Группы Ацверис и Солирис сопоставимы по основным демографическим характеристикам (возраст, пол, расовый состав) и антропометрическим параметрам (рост, масса тела, индекс массы тела); табл. 1. В целом группы не различались по спектру имевшихся у участников сопутствующих заболеваний, за исключением артериальной гипертензии, наблюдавшейся у 35,7% пациентов в группе Солирис и не зарегистрированной у пациентов в группе Ацверис.
Таблица 1. Демографические и другие исходные характеристики пациентов (n=28) Table 1. Demographic and other baseline characteristics of patients (n=28) | ||
Параметр | Ацверис (n=14) | Солирис (n=14) |
Пол, абс. (%) | ||
Мужчины | 7 (50,0) | 8 (57,1) |
Женщины | 7 (50,0) | 6 (42,9) |
Европеоидная раса, n (%) | 14 (100) | 14 (100) |
Возраст, лет, медиана [Н. квартиль; В. квартиль] | ||
Апластическая анемия, абс. (%) | 5 (35,7) | 7 (50,0) |
Гемоглобин, г/л, медиана [Н. квартиль; В. квартиль] | ||
Тромбоциты, 109 клеток/л, медиана [Н. квартиль; В. квартиль] | ||
Нейтрофилы, 109 клеток/л, медиана [Н. квартиль; В. квартиль] | ||
Ретикулоциты, 109 клеток/л, медиана [Н. квартиль; В. квартиль] | ||
GPI-дефицитные гранулоциты, %, медиана [Н. квартиль; В. квартиль] | ||
ЛДГ, Ед/л*, медиана [Н. квартиль; В. квартиль] | ||
ЛДГ, Ед/л*, среднее ± СО (мин–макс) | 1265,7±530,91 (585–2554) | 2092,6±2374,35 (476–9885) |
Средний балл по шкале FACIT-Fatigue (1-я неделя), среднее ± СО | 31,0±7,13 | 30,2±8,78 |
Примечание. СО – стандартное отклонение; *референтные значения ЛДГ в центральной лаборатории: 0–247 Ед/л – для женщин, 0–248 Ед/л – для мужчин. | ||
По данным лабораторных тестов, выполненных на скрининге после проведения вакцинации, результаты которых принимались за исходные значения при оценке динамики гематологических и биохимических показателей, медиана уровня тромбоцитов была ниже в группе Солирис, чем в группе Ацверис (р=0,0094). По прочим оцененным показателям клинического и биохимического анализов крови различий между группами не наблюдалось. Также не выявили отличий между группами по количеству ПНГ эритроцитов, в том числе 1 и 3-го типа, а также по количеству GPI-дефицитных гранулоцитов и моноцитов.
Число пациентов, включенных в анализ
В ходе анализируемого периода из исследования выбыли 2 пациента, осуществившие последние визиты на 17 и 27-й неделе. В оценку эффективности вошли данные всех рандомизированных субъектов (n=28).
В анализ ФК, ФД, безопасности и иммуногенности включили данные всех 28 участников. У 1 пациента первый образец крови для исследования ФК ошибочно был забран после начала введения препарата, при расчете параметров ФК данные этого больного в указанной точке забора крови не учитывались.
Оценка первичной конечной точки эффективности
Между группами Ацверис и Солирис отсутствовали статистически значимые различия по показателю AUCЛДГ на протяжении периода 5–27-я неделя. Разница средних значений AUCЛДГ между группами Ацверис и Солирис составила 5380,0 [-38 773,87; 49 533,87] Ед/л×дней. Таким образом, границы 95% ДИ для разницы средних значений AUCЛДГ между группами Ацверис и Солирис находились в пределах предустановленного 95% ДИ [-146 500,9–146 500,9] Ед/л×дней, что доказывает эквивалентность эффективности препаратов Ацверис и Солирис по первичной конечной точке эффективности.
Дополнительные параметры эффективности
В течение 27 нед терапии ни у одного из пациентов, получавших экулизумаб в составе исследуемого препарата Ацверис и референтного препарата Солирис, не зарегистрировали тромботических осложнений. В обеих группах средний уровень гемоглобина на каждом из визитов находился ниже референтных значений (р>0,05). Доля участников, которым потребовалось проведение трансфузий эритроцитарных компонентов крови, в группах не различалась (р=0,5956).
В рамках данного исследования у пациентов с исходным уровнем гемоглобина ≥90 г/л считался стабильным уровень гемоглобина ≥90 г/л, у лиц с исходным уровнем гемоглобина ≤89 г/л стабильным считался показатель ≥70 г/л, также учитывалась потребность больных в проведении гемотрансфузий в период поддерживающей терапии. Согласно описанным критериям более 70% (10/14) участников в каждой из групп имели стабильный уровень гемоглобина на протяжении периода 5–27-я неделя (р=1,0000).
В ходе анализируемого периода «прорывной» внутрисосудистый гемолиз зарегистрировали у 2 пациентов – 7,1% (1/14) участников в каждой группе (р=1,0000). У больного, получавшего препарат Ацверис, «прорывной» гемолиз 2-й степени тяжести, не связанный, по мнению исследователей, с терапией, развился за 2 дня до очередной инфузии экулизумаба, сопровождался выраженным повышением уровня ЛДГ и разрешился на фоне увеличения дозы экулизумаба до 1200 мг. У пациента, получавшего Солирис, развитие «прорывного» гемолиза послужило поводом для госпитализации, его расценили как СНЯ, связанное с терапией, интервал между инфузиями экулизумаба сократили до 12 дней, что привело к улучшению состояния больного. В обоих случаях пациенты продолжили участие в исследовании.
После первой инфузии экулизумаба в обеих группах наблюдалось закономерное стремительное снижение уровня ЛДГ в течение первых 2 нед терапии с последующей стабилизацией средних значений показателя на уровне референтных значений в обеих группах (рис. 2).
Рис. 2. Динамика средних значений уровня ЛДГ (Ед/л) на протяжении основного периода исследования.
Примечание. ВГН для женщин – 247 Ед/л, для мужчин – 248 Ед/л. Здесь и далее на рис. 3–5 представлены среднее и СО.
На протяжении анализируемого периода наблюдалось увеличение среднего балла по шкале FACIT-Fatigue на 3,4±7,0 и 3,2±9,0 балла на 11-й неделе и на 5,5±8,5 и 5,7±9,5 балла на 27-й неделе в группах Ацверис и Солирис соответственно, при этом различия между группами на визитах отсутствовали (р=0,6787 и р=0,0590 для сравнения между группами Ацверис и Солирис на 11 и 27-й неделе соответственно). Увеличение количества баллов по шкале свидетельствует об уменьшении выраженности слабости (усталости) у пациента. Результаты оценки эффективности по основным вторичным конечным точкам представлены в табл. 2.
Таблица 2. Оценка эффективности по основным вторичным конечным точкам Table 2. Evaluation of effectiveness for primary secondary endpoints | |||
Параметр | Ацверис (n=14) | Солирис (n=14) | p |
Пациенты, которым потребовалось проведение трансфузии(й) эритроцитарных компонентов крови, абс. (%) | 3 (21,4) | 1 (7,1) | 0,59561 |
Пациенты со стабильным уровнем гемоглобина, абс. (%) | 10 (71,4) | 10 (71,4) | 1,00001 |
Гемоглобин, г/л, медиана [Н. квартиль; В. квартиль] | |||
5-я неделя | 0,62922 | ||
27-я неделя | 0,41132 | ||
Пациенты, у которых зарегистрирован «прорывной» гемолиз, абс. (%) | 1 (7,1) | 1 (7,1) | 1,00001 |
Средний балл по шкале FACIT-Fatigue, среднее ± СО | |||
11-я неделя | 34,4±10,8 | 33,4±5,8 | 0,51942 |
27-я неделя | 37,1 ±6,6 | 37,3 ±6,1 | 1,0000² |
Оценка фармакокинетики
Рассчитанные на основании концентраций общего, свободного и связанного экулизумаба в крови пациентов ФК-показатели не выявили различий между группами Ацверис и Солирис. На рис. 3 представлена динамика концентрации общего экулизумаба на протяжении 27 нед исследования. В период равновесных концентраций (начиная с 7-й недели) показатель остаточной концентрации Ctrough статистически значимо не различался в группах Ацверис и Солирис ни на одном из визитов (p>0,05, критерий Манна–Уитни).
Рис. 3. Динамика концентрации общего экулизумаба (свободного и связанного) на протяжении основного периода исследования.
Оценка фармакодинамики
В обеих группах имела место сопоставимая динамика гемолитической активности комплемента (рис. 4) и концентрации С5-компонента комплемента (рис. 5) в сыворотке крови пациентов. Сравнение рассчитанных ФД-параметров не выявило статистически значимых различий между группами Ацверис и Солирис. Начиная со 2-го визита медиана гемолитической активности комплемента сыворотки находилась ниже порога определения в обеих группах.
Рис. 4. Динамика гемолитической активности комплемента сыворотки крови (СН50) пациентов на протяжении основного периода исследования.
Рис. 5. Динамика уровня С5-компонента комплемента сыворотки крови пациентов на протяжении основного периода исследования.
Оценка безопасности
В течение 27 нед анализируемого периода хотя бы одно связанное с терапией НЯ зарегистрировали у 14,3% (2/14) и 28,6% (4/14) пациентов в группах Ацверис и Солирис соответственно (р=0,6483), в том числе в каждой из групп установили по одному связанному с терапией НЯ 3–4-й степени тяжести, что составило 7,14% участников в каждой из групп (р=1,0000).
В ходе анализируемого периода зарегистрировано единственное СНЯ – «прорывной» гемолиз, описанное в данной статье. Ни одно НЯ не послужило причиной прекращения участия субъектов в исследовании. Один пациент, получавший препарат Ацверис, вынужденно пропустил плановую инфузию препарата по причине развития не имевшего связи с терапией НЯ острого бронхита.
На протяжении 27 нед анализируемого периода НЯ, связанные с терапией, расценили как ряд нарушений со стороны крови и лимфатической системы. Все связанные с терапией НЯ соответствовали 2–3-й степени тяжести. НЯ 3-й степени тяжести, связанные с терапией, по мнению исследователей, представлены единичными случаями лейкопении и нейтропении (по одному случаю в группах Ацверис и Солирис) и лимфопении у 1 пациента в группе Солирис. При этом в группе Ацверис лейкопению и нейтропению установили у 1 больного дважды с разной степенью тяжести (2 и 3-й).
Спектр зарегистрированных НЯ был ожидаемым для экулизумаба, за исключением одного случая абсолютного лимфоцитоза у участника в группе Ацверис, перенесшего спленэктомию, что наиболее вероятно являлось причиной данного отклонения (табл. 3).
Ни у одного из участников исследования не обнаружено формирования САТ к экулизумабу, в связи с чем анализ на наличие НАТ не проводился.
Таблица 3. Доля пациентов, у которых в течение 27 нед основного периода исследования зарегистрировали связанные с терапией НЯ Table 3. Proportion of patients who reported treatment-related adverse events within 27 weeks of the main study period | ||
Отклонение | Ацверис (n=14), абс. (%) | Солирис (n=14), абс. (%) |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
Лимфопения | ||
2-я степень | 1 (7,14) | 1 (7,14) |
3-я степень | 0 | 1 (7,14) |
Лейкопения | ||
2-я степень | 1 (7,14) | 0 |
3-я степень | 1 (7,14) | 1 (7,14) |
Нейтропения | ||
2-я степень | 1 (7,14) | 0 |
3-я степень | 1 (7,14) | 1 (7,14) |
Гемолиз | ||
2-я степень | 0 | 1 (7,14) |
Лимфоцитоз | ||
2-я степень | 1 (7,14) | 0 |
Тромбоцитопения | ||
2-я степень | 0 | 1 (7,14) |
Нарушения со стороны нервной системы | ||
Головная боль | ||
2-я степень | 1 (7,14) | 1 (7,14) |
Инфекции и инвазии | ||
Инфекция верхних дыхательных путей | ||
2-я степень | 0 | 1 (7,14) |
Обсуждение
Программа клинической разработки препарата Ацверис соответствует современным российским и международным требованиям к разработке биоаналогов. В соответствии с требованиями ЕМА целью КИ III фазы №BCD-148-2/NOCTURN служило не доказательство эффективности или каких-либо иных преимуществ биоподобного препарата по отношению к плацебо или стандартной терапии, а доказательство отсутствия различий в эффективности при сравнении с референтным препаратом [7].
Данное КИ проведено в популяции больных ПНГ, подробно охарактеризованной в крупных российских исследованиях [13, 14]. Поскольку в основе патогенеза данного заболевания лежит соматическая мутация, обусловливающая дефицит GPI-связанных ингибиторов комплемента (CD55 и CD59) на мембране эритроцитов, следствие этого – развитие комплементопосредованного внутрисосудистого гемолиза и его различных исходов (анемия, тромбозы, нефропатия, дистония гладкой мускулатуры и др.). Поэтому популяция пациентов с ПНГ является релевантной для изучения эффективности и безопасности препаратов, связывающих С5-компонент комплемента.
Клинически успех терапии ПНГ определяется снижением выраженности внутрисосудистого гемолиза, частоты тромботических осложнений и потребности в гемотрансфузиях. Объективным критерием эффективности применения экулизумаба служат снижение уровня ЛДГ до близких к референтным значениям и поддержание стабильного уровня гемоглобина. Анализ результатов основного периода КИ №BCD-148-2/NOCTURN продемонстрировал отсутствие различий эффективности биоаналогичного препарата Ацверис и референтного препарата экулизумаба Солирис при терапии ПНГ по всем оцененным клиническим и лабораторным показателям.
Между группами Ацверис и Солирис отсутствовали статистически значимые различия по показателю AUCЛДГ в период поддерживающей терапии экулизумабом (5–27-я неделя), выбранному в качестве первичной конечной точки эффективности. Полученные данные позволили доказать эквивалентность эффективности биоаналогичного препарата Ацверис и референтного препарата экулизумаба Солирис.
В обеих группах на фоне терапии наблюдалось быстрое снижение уровня ЛДГ, медиана показателя была близка к референтным значениям через 2 нед после первой инфузии экулизумаба и далее на протяжении всего анализируемого периода, что свидетельствует о стабильном подавлении внутрисосудистого гемолиза как в группе Ацверис, так и в группе Солирис. На протяжении 27 нед ни у одного из пациентов не зарегистрировали тромботических осложнений. В обеих группах абсолютному большинству участников не требовалось проведение гемотрансфузий. Уровень гемоглобина оставался стабильным на протяжении оцениваемого периода у более чем 70% больных в сравниваемых группах.
Тенденция к увеличению среднего балла по шкале FACIT-Fatigue на протяжении анализируемого периода, наблюдавшаяся в обеих группах, отражает уменьшение выраженности слабости, являющееся следствием снижения выраженности анемии у пациентов с ПНГ.
В рамках настоящего исследования проведено сравнение ФК- и ФД-параметров препаратов Ацверис и референтного препарата экулизумаба в чувствительной популяции больных ПНГ. Концентрации экулизумаба после введения исследуемого препарата и препарата сравнения менялись аналогичным образом. В обеих группах гемолитическая активность комплемента сыворотки крови была ниже порога определения начиная со 2-й недели терапии. Концентрация С5-компонента системы комплемента имела сопоставимую динамику в 2 группах без статистически значимых различий. Отсутствие значимых различий ФК- и ФД-параметров исследуемого биоаналога и препарата Солирис транслировалось в идентичную частоту (7,1%) «прорывного» внутрисосудистого гемолиза в сравниваемых группах. В российской популяции больных ПНГ, длительно получающих экулизумаб в рутинной практике, эпизоды «прорывного» внутрисосудистого гемолиза документированы в 20% случаев, в том числе фармакокинетический вариант – в 11% [15]. Этот клинический феномен хорошо согласуется с редкими индивидуальными различиями остаточной активности комплемента, регистрируемыми при оценке кинетических параметров активации комплемента [16].
Частота и спектр зарегистрированных НЯ не имели статистически значимых различий между группами Ацверис и Солирис. Показаны отсутствие формирования САТ, хорошая переносимость и ожидаемый профиль безопасности исследуемого препарата, соответствующие данным по безопасности препарата Солирис.
Таким образом, цель исследования достигнута, подтверждена гипотеза об эквивалентной эффективности исследуемого препарата и препарата сравнения, а также получены данные, свидетельствующие о сопоставимости показателей ФК, ФД и профилей безопасности биоаналогичного и референтного препаратов.
Как известно, низкий риск предвзятой оценки результатов определяет качество КИ. Это достигается выбором дизайна, методов проведения исследования и анализа полученных данных. Одним из ограничений КИ №BCD-148-2/NOCTURN может являться открытый дизайн. Однако риск субъективной оценки в данном случае минимизирован выбором в качестве первичной конечной точки эффективности объективного параметра, рассчитываемого на основании лабораторного показателя ‒ уровня ЛДГ. Размер включенной популяции обоснован орфанным статусом заболевания и, согласно проведенным расчетам, является достаточным для подтверждения гипотезы исследования. Можно заключить, что полученные результаты обладают высокой степенью доказательности.
Заключение
В рамках КИ №BCD-148-2/NOCTURN доказана эквивалентная эффективность и безопасность биоаналогичного препарата Ацверис и референтного препарата экулизумаба Солирис при их применении для лечения ПНГ. Показано, что параметры ФК, ФД, безопасности и иммуногенности данных препаратов сопоставимы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Вклад авторов. А.Д. Кулагин, Б.А. Бакиров, И.Л. Давыдкин, И.В. Елыкомов, Т.С. Константинова, А.В. Коробкин, М.В. Косинова, В.И. Мазуров, Н.В. Минаева, А.В. Пройдаков, В.В. Птушкин, Ю.В. Шатохин участвовали в проведении клинических исследований, финансируемых ЗАО «БИОКАД»; Ю.Н. Линькова, А.В. Зинкина-Орихан, М.А. Морозова являются сотрудниками ЗАО «БИОКАД».
Author contributions. All authors commented on previous versions of the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.
Список сокращений
ДИ – доверительный интервал
ИС – информированное согласие
КИ – клиническое исследование
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
МАК – мембраноатакующий комплекс
МАТ – моноклональное антитело
НАТ – нейтрализующее антитело
НЯ – нежелательное явление
ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия
САТ – титрсвязывающее антитело
СНЯ – серьезное нежелательное явление
ФД – фармакодинамика
ФК – фармакокинетика
AUCЛДГ – площадь под кривой «концентрация лактатдегидрогеназы–время»
FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) – шкала функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю слабости
About the authors
Aleksandr D. Kulagin
Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
Author for correspondence.
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136
д-р мед. наук, дир. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, зав. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. проф. Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова»
Russian Federation, Saint PetersburgBulat A. Bakirov
Bashkir State Medical University
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3297-1608
д-р мед. наук, доц., зав. каф. госпитальной терапии №2, врач-гематолог ФГБОУ ВО БГМУ
Russian Federation, UfaIgor L. Davydkin
Samara State Medical University
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0645-7645
д-р мед. наук, проф., проректор по науч. работе, дир. НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии, зав. каф. госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии ФГБОУ ВО СамГМУ
Russian Federation, SamaraIlya V. Elykomov
Barnaul Regional Clinical Hospital
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0406-9828
канд. мед. наук, зав. гематологическим отд-нием КГБУЗ ККБ
Russian Federation, BarnaulTatiana S. Konstantinova
Sverdlovsk Clinical Hospital №1
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4687-0784
канд. мед. наук, зав. отд-нием ГАУЗ СО СОКБ №1
Russian Federation, EkaterinburgAleksandr V. Korobkin
Chelyabinsk Regional Clinical Hospital
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4922-3742
канд. мед. наук, зав. гематологическим отд-нием ГБУЗ ЧОКБ, гл. гематолог Минздрава Челябинской области
Russian Federation, ChelyabinskMarina V. Kosinova
Belyaev Regional Clinical Hospital
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-9181-6184
зав. отд-нием гематологии ГАУЗ КОКБ
Russian Federation, KemerovoVadim I. Mazurov
Mechnikov North-Western State Medical University
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0797-2051
д-р мед. наук, проф., зав. каф., гл. науч. консультант ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»
Russian Federation, Saint PetersburgNatalia V. Minaeva
Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8479-3217
канд. мед. наук, зам. дир. по лечебной работе ФГБУН КНИИГиПК
Russian Federation, KirovAndrei V. Proidakov
Komi Republican Oncological Dispensary
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5013-6614
зав. гематологическим отд-нием ГУ КРОД
Russian Federation, SyktyvkarVadim V. Ptushkin
Botkin City Clinical Hospital
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9368-6050
д-р мед. наук, зам. глав. врача по гематологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»
Russian Federation, MoscowYuri V. Shatokhin
Rostov State Medical University
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-2246-2858
д-р мед. наук, проф., зав. каф. гематологии и трансфузиологии фак-та повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, зав. гематологическим отд-нием ФГБОУ ВО РостГМУ
Russian Federation, Rostov-on-DonYulia N. Lin'kova
BIOCAD
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5463-1022
канд. мед. наук, дир. департамента клинической разработки ЗАО «БИОКАД»
Russian Federation, Saint PetersburgArina V. Zinkina-Orikhan
BIOCAD
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8499-2232
рук. отд. клинической разработки «Аутоиммунные и орфанные заболевания» ЗАО «БИОКАД»
Russian Federation, Saint PetersburgMaria A. Morozova
BIOCAD
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-7755-7526
канд. мед. наук, мед. эксперт ЗАО «БИОКАД»
Russian Federation, Saint PetersburgReferences
- Zelek W, Taylor P, Morgan B. Development and characterization of novel anti-C5 monoclonal antibodies capable of inhibiting complement in multiple species. Immunology. 2019;157(4):283-95. doi: 10.1111/imm.13083
- European Medicines Agency: EMA/463342/2019 – Soliris: EPAR-Medicine overview, 2019. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/soliris. Accessed: 22.07.2021.
- European Medicines Agency: EMA/273381/2020 – Ultomiris: EPAR-Medicine overview, 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ultomiris#product-information-section. Accessed: 22.07.2021.
- Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В., и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;2:20-8 [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Onkogematologiya. 2014;2:20-8 (in Russian)]. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28
- Lee JW, de Fontbrune SF, Lee WLL, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood. 2019;133(6):530-9. doi: 10.1182/blood-2018-09-876136
- de Latour PR, Brodsky RA, Ortiz S, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of ravulizumab and eculizumab on complement component 5 in adults with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: results of two phase 3 randomised, multicentre studies. Br J Haematol. 2020;191(3):476-85. doi: 10.1111/bjh.16711
- European Medicines Agency: EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-monoclonal-antibodies-non-clinical_en.pdf. Accessed: 22.07.2021.
- Sipol AA, Babenko EV, Borisov VI, et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort. Hematology. 2015;20(1):31-8. doi: 10.1179/1607845414Y.0000000162
- European Medicines Agency: 28/05/2020 Soliris – EMEA/H/C/000791 – II/0113. Soliris: EPAR – Product Information, 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/soliris. Accessed: 22.07.2021.
- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm# ctc_50. Accessed: 22.07.2021.
- Food and drug administration. Center for drug evaluation and research: 125166 – Soliris. Medical review, 2007. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2007/125166s0000_MedR.pdf. Accessed: 22.07.2021.
- Benjamini Y, Yekutieli D. The Control of the False Discovery Rate in Multiple Testing under Dependency. Ann. Statist. 2001;29(4):1165-88. doi: 10.1214/aos/1013699998
- Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В., и др. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: анализ 150 наблюдений. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):333-41 [Kulagin AD, Klimova OU, Dobronravov AV, et al. Clinical manifestation and diagnostic errors of classical paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: analysis of 150 observations. Klinicheskaya onkogematologiya. 2017;10(3):333-41 (in Russian)]. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-333-341
- Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В., и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей и взрослых: сравнительный клинический профиль и долгосрочный прогноз. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018;17(3):11-21 [Kulagin AD, Klimova OU, Dobronravov AV, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in children and adults: a comparative clinical profile and long-term prognosis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2018;17(3):11-21 (in Russian)]. doi: 10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21
- Kulagin A, Klimova O, Rudakova T, et al. Benefits and limitations of long-term eculizumab treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): Real-world data from large cohort study in Russia. Blood. 2018;132(Suppl. 1):2589. doi: 10.1182/blood-2018-99-120139
- Тарасова Ю.В., Климова О.У., Андреева Л.А., и др. Кинетические параметры активации комплемента у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при лечении экулизумабом. Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):126-37 [Tarasova YuV, Klimova OU, Andreeva LA, et al. Kinetic parameters of complement activation in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria during eculizumab therapy. Gematologiia i transfuziologiia. 2020;65(2):126-37 (in Russian)]. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-126-137
Supplementary files
