CYP2C8, PTGS-1, 2 gene polymorphisms prevalence associated with sensitivity to non-steroidal anti-inflammatory drugs among North Caucasus ethnic groups

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. Find the prevalence of CYP2C8*3 (rs10509681; rs11572080), PTGS-1 (rs10306135; rs12353214) and PTGS-2 (rs20417) alleles and genotypes in four ethnic groups among Laks, Avars, Dargins and Kumyks.

Materials and methods. The study involved 400 volunteers from four ethnic groups living in Republic of Dagestan: 100 participants from each group. Carriage of polymorphic markers was determined by reverse transcription polymerase chain reaction.

Results. Minor allele frequency of the CYP2C8 (rs10509681) was 5.5% in Avars, 10% in Dargins, Laks and Kumyks – 6.5% both; CYP2C8 (rs11572080) was 5.5% in Avars, 9.5% in Dargins, 6.5% in Laks, 8.5% in Kumyks; PTGS-1 (rs10306135) in Avars – 10.5%, in Dargins – 13.0%, in Laks – 9.5% and Kumyks – 7.5%; PTGS-1 (rs12353214) in Avars – 9.0%, in Dargins – 4.5%, in Laks – 7.5%, in Kumyks – 8.0%; PTGS-2 (rs20417) in Avars – 1.0%, in Dargins – 2.5%, in Laks – 3.5%, in Kumyks – 5.0%. There were no significant differences between groups.

Conclusion. The study of CYP2C8 and PTGS-1 and 2 gene polymorphisms is promising for predicting the effectiveness and safety of non-steroidal anti-inflammatory drug therapy, due to the high prevalence of these polymorphisms in ethnic groups in the North Caucasus.

Full Text

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) остаются наиболее часто назначаемым классом лекарственных средств и составляют 5–10% объема ежегодно прописываемых препаратов [1]. Вместе с тем их применение может вызывать развитие широкого спектра неблагоприятных побочных реакций (НПР) [2, 3]. Так, по данным российских и зарубежных исследований, до 1/2 случаев развития желудочно-кишечных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, потребовавших хирургического вмешательства, связаны с приемом НПВП [4]. Индивидуализация подбора НПВП, управление рисками НПР на фоне их приема являются одними из возможных инструментов повышения эффективности и безопасности терапии НПВП.

Изофермент CYP2C9 играет ключевую роль в биотрансформации многих НПВП. Показано, что у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910) замедляется метаболизм НПВП, что ведет к увеличению их плазменной концентрации и повышению риска желудочно-кишечных кровотечений [5, 6]. В рекомендациях Консорциума по внедрению фармакогенетики в клиническую практику (CPIC) описаны алгоритмы подбора дозы и выбора некоторых НПВП в зависимости от носительства тех или иных генетических полиморфизмов CYP2C9 [7]. Помимо этого рекомендации содержат указания на роль других фармакогенетических маркеров генов фермента CYP2C8, а также генов циклооксигеназы (ЦОГ)-1 и 2. Вместе с тем данных по генам CYP2C8, PTGS-1 и PTGS-2 на сегодняшний день недостаточно для включения в рекомендации.

Роль CYP2C8 в метаболизме НПВП доказана для ибупрофена, диклофенака, пироксикама, напроксена [8, 9]. В работах показана ассоциация между носительством медленного аллельного варианта CYP2C8*3 и повышением концентрации ибупрофена в плазме крови, что может потребовать назначения более низкой дозы препарата [10–17]. Исследования показали, что носительство аллельных вариантов CYP2C8*3 и CYP2C8*4 ассоциировалось с замедлением метаболизма диклофенака [18, 19]. Носительство варианта CYP2C8*4 связывалось с большей частотой гепатотоксичности диклофенака, в то время как носительство CYP2C8*3, наоборот, не вызывало повышения риска гепатотоксичности [20].

Помимо полиморфизмов генов CYP2C8 и CYP2C9 определенную роль в изменении ответа на терапию НПВП вносят варианты генов PTGS-1 и PTGS-2, кодирующих ЦОГ-1 и 2. Проведены исследования, оценивающие влияние на обезболивающий эффект НПВП, риск НПР для сердечно-сосудистой системы, гепатотоксичности. Вместе с тем результаты этих исследований противоречивы. Так, у китайских пациентов с ишемическим инсультом, получавших ацетилсалициловую кислоту, генотип CC rs1330344 PTGS-1 повышал риск развития сосудистых осложнений [21]. У пациентов с инсультом, которые были носителями аллеля С по rs20417 гена PTGS-2, резистентность к ацетилсалициловой кислоте была более выражена по сравнению с неносителями [22]. В других работах показано, что анальгетический эффект НПВП может быть связан с уровнем экспрессии ЦОГ-2: продемонстрировано, что у пациентов с аллельными вариантами PTGS-2 отмечалось снижение анальгетического эффекта селективных ингибиторов ЦОГ-2 [23].

С другой стороны, встречаемость аллельных вариантов изучаемых генов между популяциями может сильно отличаться, в связи с чем особое значение могут иметь исследования распространенности перспективных полиморфных вариантов в различных группах.

Северный Кавказ представляет собой наиболее этнически неоднородный регион России и является прекрасным примером изучения влияния географического фактора на генетическую структуру населения [24, 25]. Исследования распространенности основных фармакогенетических маркеров показывают значительную генетическую неоднородность коренных этносов Кавказа между собой и в сравнении с русской этнической группой [24–26]. Отдельно стоит выделить Дагестан, где проживает 26 из 50 автохтонных кавказских этнических групп. Народы Дагестана отличают значительные генетические различия между местными популяциями [27, 28].

Цель исследования – изучить распространенность полиморфизмов CYP2C8*3 (rs10509681), CYP2C8*3 (rs11572080), PTGS-1 (rs10306135), PTGS-1 (rs12353214) и PTGS-2 (rs20417) среди аварской, даргинской, лакской и кумыкской этнических групп.

Материалы и методы

Изучаемая популяция. В исследовании приняли участие 400 условно здоровых добровольцев из 4 этнических групп: по 100 участников из аварской, даргинской, лакской и кумыкской этнических групп (Республика Дагестан).

Этническая принадлежность определялась путем самоидентификации участников и их родителей. Как показано в ранее проведенных исследованиях, отмечается высокая корреляция между использованным методом самоидентификации и определением микросателлитных маркеров этнической принадлежности [29]. В исследование не включали потомков разноэтнических браков.

Распространенность аллельных вариантов CYP2C8*3 (rs10509681), CYP2C8*3 (rs11572080), PTGS-1 (rs10306135), PTGS-1 (rs12353214) и PTGS-2 (rs20417) среди изучаемых групп сравнивали между собой и с результатами из литературных источников для русской или европейской популяций [28, 30]. При отсутствии информации о частоте полиморфизма у русских использовались данные по европейцам [31].

Генотипирование. Материалом для выделения ДНК служила венозная кровь 4 мл, собранная в пробирки с этилендиаминтетраацетатом (VACUETTE, Greiner Bio-One, Австрия). Выделение ДНК осуществляли с помощью набора реагентов «ДНК-Экстран-1» (ЗАО «Синтол», Россия).

Носительство полиморфных маркеров выявлялось с помощью наборов реагентов TaqMan® (Applied Biosystems, США) на амплификаторе Real-Time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories Inc., США) в соответствии с инструкцией производителя.

Статистическая обработка. Оценивалось соответствие независимому распределению аллелей по каждому гену по закону Харди–Вайнберга с использованием критерия χ2 Пирсона (p<0,05). Для оценки различий частот встречаемости между группами использовали точный тест Фишера. С учетом поправки Бонферрони статистически значимым считали p<0,01. Для обработки результатов применялось программное обеспечение GraphPad InStat.

Результаты

Распределение частоты генотипов по изучаемым полиморфизмам среди этнических групп соответствовало равновесному распределению по закону Харди–Вайнберга (p>0,05), за исключением полиморфизма PTGS-2 (rs20417) в аварской, лакской и кумыкской этнических группах (табл. 1).

 

Таблица 1. Частота генотипов по полиморфизмам среди этнических групп и соответствие распределению Харди–Вайнберга

Table 1. Polymorphisms’ genotypes frequency among ethnic groups and consistency with the Hardy–Weinberg distribution

Полиморфизм

Генотип

Аварцы

Даргинцы

Лакцы

Кумыки

Набл.

Ожид.

%

χ2

p

Набл.

Ожид.

%

χ2

p

Набл.

Ожид.

%

χ2

p

Набл.

Ожид.

%

χ2

p

CYP2C8*3

(rs10509681, T>C)

TT

89

89,3

89,0

0,336

0,8455

81

81,0

81,0

7,5×10-31

1,0000

87

87,42

87,0

0,480

0,7866

83

87,42

87,0

0,480

0,7866

TC

11

10,4

11,0

18

18,0

18,0

13

12,16

13,0

17

12,16

13,0

CC

0

0,3

0,0

1

1,0

1,0

0

0,42

0,0

0

0,42

0,0

CYP2C8*3

(rs11572080, C>T)

CC

89

89,3

89,0

0,336

0,8455

81

81,90

81,0

1,098

0,5775

87

87,42

87,0

0,480

0,7866

83

83,72

83,0

0,859

0,6507

CT

11

10,4

11,0

19

17,20

19,0

13

12,16

13,0

17

15,56

17,0

TT

0

0,3

0,0

0

0,90

0,0

0

0,42

0

0

0,72

0,0

PTGS-1

(rs10306135, A>T)

AA

81

80,1

81,0

0,919

0,6317

76

75,69

76,0

0,075

0,9631

84

81,9

84,0

5,979

0,0503

85

85,56

85,0

0,654

0,7211

AT

17

18,8

17,0

22

22,62

22,0

13

17,2

13,0

15

13,88

15,0

TT

2

1,1

2,0

2

1,69

2,0

3

0,9

3,0

0

0,56

0,0

PTGS-1

(rs12353214, C>T)

CC

84

82,81

84,0

2,111

0,3480

91

91,2

91,0

0,219

0,8963

85

85,56

85,0

0,654

0,7211

84

84,64

84,0

0,756

0,6852

CT

14

16,38

14,0

9

8,6

9,0

15

13,88

15,0

16

14,72

16,0

TT

2

0,81

2,00

0

0,2

0,0

0

0,56

0,0

0

0,64

0,0

PTGS-2

(rs20417, C>G)

CC

99

98,01

99,0

100,0

<0,0001

95

95,06

95,0

0,063

0,9690

96

93,12

96,0

74,117

<0,0001

94

90,25

94,0

62,327

<0,0001

CG

0

1,98

0,0

5

4,88

5,0

1

6,76

1,0

2

9,50

2,0

GG

1

0,01

0,1

0

0,06

0,0

3

0,12

3,0

4

0,25

4,0

 

Для полноты анализа мы провели сравнение частот аллелей по всем изучаемым маркерам попарно между собой во всех изучаемых группах и с референтной выборкой русских как наиболее многочисленной в России или референтной европейской группой при отсутствии данных по русским (табл. 2).

 

Таблица 2. Попарное сравнение носительства аллелей исследуемых полиморфизмов в изучаемых популяциях, сравнение с референтными группами (значения p)

Table 2. Pairwise comparison of allele carriage of the studied polymorphisms in studied populations, comparison with reference groups (p values)

Полиморфизм

Этнические группы

n/N (аллели)

Частота минорного аллеля, %

Аварцы

Даргинцы

Лакцы

Кумыки

CYP2C8*3

(rs10509681)

Аварцы

11/200

5,5

–

0,1336

0,8338

0,8338

Даргинцы

20/200

10,0

–

–

0,2754

0,2754

Лакцы

13/200

6,5

–

–

–

1,0000

Кумыки

13/200

6,5

–

–

–

–

Русские*

48/708

6,78

0,6267

0,1298

1,0000

1,0000

CYP2C8*3

(rs11572080)

Аварцы

11/200

5,5

–

0,1831

0,8338

0,3273

Даргинцы

19/200

9,5

–

–

0,3570

0,8616

Лакцы

13/200

6,5

–

–

–

0,5697

Кумыки

17/200

8,5

–

–

–

–

Русские*

16/324

5,19

0,8397

0,0483

0,4399

0,1375

PTGS-1

(rs10306135)

Аварцы

21/200

10,5

–

0,5349

0,8679

0,3826

Даргинцы

26/200

13,0

–

–

0,3425

0,0983

Лакцы

19/200

9,5

–

–

–

0,5913

Кумыки

15/200

7,5

–

–

–

–

Европейцы**

2689/15392

17,47

0,0128

0,1182

0,0042

0,0003

PTGS-1

(rs12353214)

Аварцы

18/200

9,0

–

0,1094

0,7168

0,8580

Даргинцы

9/200

4,5

–

–

0,2924

0,2146

Лакцы

15/200

7,5

–

–

–

1,0000

Кумыки

16/200

8,0

–

–

–

–

Европейцы**

1829/15428

11,86

0,2574

0,0020

0,0740

0,1168

PTGS-2

(rs20417)

Аварцы

2/200

1,0

–

0,4490

0,1747

0,0358

Даргинцы

5/200

2,5

–

–

0,7710

0,2924

Лакцы

7/200

3,5

–

–

–

0,6214

Кумыки

10/200

5,0

–

–

–

–

Европейцы**

2239/15386

14,55

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0002

*Объединенная выборка русских [32], **объединенная выборка европейцев [31]; цветом выделены достоверные различия p<0,01.

 

В результате генотипирования по аллельному варианту rs10509681 CYP2C8*3 установлено следующее распределение генотипов: TT – 89, TC – 11 у аварцев, TT – 81, TC – 18, CC – 1 у даргинцев, TT – 87, TC – 13 у лакцев, TT – 83, TC – 17 у кумыков.

Результаты генотипирования по аллелю rs11572080 гена CYP2C8*3 показало следующее распределение генотипов: СС – 89, СТ – 11 у аварцев, СС – 81, СТ – 19 у даргинцев, СС – 87, СТ – 13 у лакцев и СС – 83 и СТ – 17 среди кумыков. Гомозиготных носителей по мутантной аллели Т не выявлено.

При генотипировании по аллельным вариантам гена PTGS-1 частота генотипов по rs10306135 у аварцев составила: АА – 81, АТ – 17 и ТТ – 2, у даргинцев: АА – 76, АТ – 22 и ТТ – 2, у лакцев: АА – 84, АТ – 13 и ТТ – 3, у кумыков: АА – 85, АТ – 15, гомозигот по Т – 0. По rs12353214 PTGS-1 распределение генотипов составляло: у аварцев: СС – 84, СТ – 14 и 2 – с генотипом ТТ, у даргинцев: СС – 91, СТ – 9, у лакцев: СС – 85, СТ – 15, у кумыков: СС – 84, СТ – у 16 человек, гомозигот по «мутантному» аллелю у трех последних этносов не выявлено.

Распределение аллеля rs20417 PTGS-2 было примерно одинаковым и выглядело следующим образом: в аварской группе: СС – 99, GG – 1, среди даргинцев: СС – 95, CG – 5, у лакцев: СС – 96, CG – 1 и GG – 3, у кумыков: СС – 94, CG – 2 и GG – 4.

Обсуждение

Несмотря на результаты ранее проведенных исследований, выявивших гетерогенный характер носительства основных маркеров лекарственной чувствительности у народов Дагестана, наше исследовании показало, что по полиморфизмам CYP2C8*3 (rs10509681), CYP2C8*3 (rs11572080), PTGS-1 (rs10306135), PTGS-1 (rs12353214) и PTGS-2 (rs20417) популяции Дагестана между собой статистически значимо не различаются.

При сравнении по CYP2C8*3 (rs10509681) и CYP2C8*3 (rs11572080) с данными для русской этнической группы из базы данных Йельского центра медицинской информатики [30] достоверных различий не обнаружено. Выбранная группа сравнения русских представляла собой неоднородную группу, включающую 354 человека (Вологда – 94, Архангельская область – 106, Новосибирск – 76 и Сибирский регион – 78) по CYP2C8*3 (rs10509681) и 162 человека (Вологда – 96, Архангельская область – 66) по CYP2C8*3 (rs11572080) [32].

В связи с отсутствием данных по PTGS-1 (rs10306135), PTGS-1 (rs12353214) и PTGS-2 (rs20417), релевантных для русской этнической группы, в качестве группы сравнения принята выборка европейцев из базы данных gnomAD. Данные по распространенности у этнических групп из Дагестана и в выбранной группе сравнения значимо различались в отношении PTGS-1 (rs10306135): у лакцев и кумыков аллельный вариант встречался достоверно реже. У даргинцев достоверно реже встречался PTGS-1 (rs12353214). PTGS-2 (rs20417) во всех изучаемых этнических группах Дагестана распространен статически значимо ниже по сравнению с европейской популяцией.

Наши результаты согласуются с данными T. Karafet и соавт. по CYP2C8*3 (rs10509681) и PTGS-1 (rs12353214) [32]. Так, в этой работе исследовались 626 и 628 (по rs10509681 и rs12353214 соответственно) представителей нескольких народностей Дагестана. Распространенность минорных аллельных вариантов среди данных смешанных народностей Дагестана составила: для CYP2C8*3 (rs10509681) – 5,3%, PTGS-1 (rs12353214) – 7,3%, что соответствует полученным нами результатам по частотам среди аварцев, лакцев и кумыков. У даргинцев показатели распространенности данных полиморфизмов незначительно отличаются в большую сторону по CYP2C8*3 (rs10509681) и в меньшую сторону – по PTGS-1 (rs12353214). Частота встречаемости аллельных вариантов CYP2C8*3 среди изученных групп находится в диапазоне от 5 до 10%, что является достаточно высоким значением.

С другой стороны, гены PTGS-1 и PTGS-2 рассматриваются как потенциальные маркеры, ассоциированные с изменением эффективности терапии НПВП, но результаты исследований противоречивы. Относительно распределения полиморфизмов данных генов в изученных этнических группах Дагестана частоты варьируют.

Перечисленные аспекты не позволяют на данном этапе однозначно предсказать ответ на терапию НПВП в зависимости от носительства тех или иных аллельных вариантов генов CYP2C8 и PTGS-1 и требуют дальнейшего изучения и клинической валидации.

Заключение

Изучение полиморфизмов генов CYP2C8 и PTGS-1 и 2 представляется перспективным для прогнозирования эффективности и безопасности терапии НПВП в связи с высокой распространенностью данных полиморфизмов в этнических группах Северного Кавказа.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Список сокращений

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

НПР – неблагоприятные побочные реакции

ЦОГ – циклооксигеназа

×

About the authors

Sherzod P. Abdullaev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9001-1499

канд. биол. наук, зав. отд. молекулярой медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

Natalia P. Denisenko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3278-5941

канд. мед. наук, зав. отд. персонализированной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

Karin B. Mirzaev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9307-4994

канд. мед. наук, зав. лаб. Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

Gregorii N. Shuev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5031-0088

мл. науч. сотр. отд. персонализированной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

Zhannet A. Sozaeva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5166-7903

мл. науч. сотр. отд. молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

Anastasia A. Kachanova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3194-4410

мл. науч. сотр. отд. молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

Suleiman N. Mammaev

Dagestan State Medical University

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8898-8831

д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии №1 ФГБОУ ВО ДГМУ

Russian Federation, Makhachkala

Elvira A. Kasaeva

Dagestan State Medical University

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0234-0597

канд. мед. наук, ассистент каф. госпитальной терапии №1, ФГБОУ ВО ДГМУ

Russian Federation, Makhachkala

Danial M. Gafurov

Republican Cardiological Dispensary

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8321-9176

врач ГБУ РД РКД

Russian Federation, Makhachkala

Elena A. Grishina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5621-8266

д-р биол. наук, доц., дир. Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

Dmitry A. Sychev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680

чл.-кор. РАН, проф. РАН, д-р мед. наук, проф., ректор ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

References

  1. Onder G, Pellicciotti F, Gambassi G, Bernabei R. NSAID-related psychiatric adverse events: who is at risk? Drugs. 2004;64(23):2619-27. doi: 10.2165/00003495-200464230-00001
  2. Ghlichloo I, Gerriets V. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs). 2021. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547742/ Accessed: 04.05.2021.
  3. Wongrakpanich S, Wongrakpanich A, Melhado K, Rangaswami J. A Comprehensive Review of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Use in The Elderly. Aging Dis. 2018;9(1):143-50. doi: 10.14336/AD.2017.0306
  4. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т., и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56:1-29 [Karateev AE, Nasonov EL, Ivashkin VT, et al. Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clinical guidelines. Rheumatology Science and Practice. 2018;56:1-29 (in Russian)]. doi: 10.14412/1995-4484-2018-1-29
  5. Agúndez JA, García-Martín E, Martínez C. Genetically based impairment in CYP2C8- and CYP2C9-dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009;5(6):607-20. doi: 10.1517/17425250902970998
  6. Zhou SF, Zhou ZW, Huang M. Polymorphisms of human cytochrome P450 2C9 and the functional relevance. Toxicology. 2010;278(2):165-88. doi: 10.1016/j.tox.2009.08.013
  7. Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191-200. doi: 10.1002/cpt.1830
  8. Tracy TS, Marra C, Wrighton SA, et al. Involvement of multiple cytochrome P450 isoforms in naproxen O-demethylation. Eur J Clin Pharmacol. 1997;52(4):293-8. doi: 10.1007/s002280050293
  9. Davies NM, Anderson KE. Clinical pharmacokinetics of naproxen. Clin Pharmacokinet. 1997;32(4):268-93. doi: 10.2165/00003088-199732040-00002
  10. Zajic SC, Jarvis JP, Zhang P, et al. Individuals with CYP2C8 and CYP2C9 reduced metabolism haplotypes self-adjusted ibuprofen dose in the Coriell Personalized Medicine Collaborative. Pharmacogenet Genomics. 2019;29(3):49-57. doi: 10.1097/FPC.0000000000000364
  11. Karaźniewicz-Łada M, Luczak M, Główka F. Pharmacokinetic studies of enantiomers of ibuprofen and its chiral metabolites in humans with different variants of genes coding CYP2C8 and CYP2C9 isoenzymes. Xenobiotica. 2009;39(6):476-85. doi: 10.1080/00498250902862705
  12. López-Rodríguez R, Novalbos J, Gallego-Sandín S, et al. Influence of CYP2C8 and CYP2C9 polymorphisms on pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of racemic and enantiomeric forms of ibuprofen in healthy volunteers. Pharmacol Res. 2008;58(1):77-84. doi: 10.1016/j.phrs.2008.07.004
  13. García-Martín E, Martínez C, Tabarés B, et al. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(2):119-27. doi: 10.1016/j.clpt.2004.04.006
  14. Kirchheiner J, Meineke I, Freytag G, et al. Enantiospecific effects of cytochrome P450 2C9 amino acid variants on ibuprofen pharmacokinetics and on the inhibition of cyclooxygenases 1 and 2. Clin Pharmacol Ther. 2002;72(1):62-75. doi: 10.1067/mcp.2002.125726
  15. Martínez C, García-Martín E, Blanco G, et al. The effect of the cytochrome P450 CYP2C8 polymorphism on the disposition of (R)-ibuprofen enantiomer in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(1):62-9. doi: 10.1111/j.1365-2125.2004.02183.x
  16. Dorado P, Cavaco I, Cáceres MC, et al. A. Relationship between CYP2C8 genotypes and diclofenac 5-hydroxylation in healthy Spanish volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(10):967-70. doi: 10.1007/s00228-008-0508-4
  17. Lazarska KE, Dekker SJ, Vermeulen NPE, Commandeur JNM. Effect of UGT2B7*2 and CYP2C8*4 polymorphisms on diclofenac metabolism. Toxicol Lett. 2018;284:70-8. doi: 10.1016/j.toxlet.2017.11.038
  18. Daly AK, Aithal GP, Leathart JB, et al. Genetic susceptibility to diclofenac-induced hepatotoxicity: contribution of UGT2B7, CYP2C8, and ABCC2 genotypes. Gastroenterology. 2007;132(1):272-81. doi: 10.1053/j.gastro.2006.11.023
  19. Cao L, Zhang Z, Sun W, et al. Impacts of COX-1 gene polymorphisms on vascular outcomes in patients with ischemic stroke and treated with aspirin. Gene. 2014;546(2):172-6. doi: 10.1016/j.gene.2014.06.023
  20. Sharma V, Kaul S, Al-Hazzani A, et al. Association of COX-2 rs20417 with aspirin resistance. J Thromb Thrombolysis. 2013;35(1):95-9. doi: 10.1007/s11239-012-0777-8
  21. Lee YS, Kim H, Wu TX, et al. Genetically mediated interindividual variation in analgesic responses to cyclooxygenase inhibitory drugs. Clin Pharmacol Ther. 2006;79(5):407-18. doi: 10.1016/j.clpt.2006.01.013
  22. Caciagli L, Bulayeva K, Bulayev O, et al. The key role of patrilineal inheritance in shaping the genetic variation of Dagestan highlanders. J Hum Genet. 2009;54(12):689-94. doi: 10.1038/jhg.2009.94
  23. Yunusbayev B, Metspalu M, Järve M, et al. The Caucasus as an asymmetric semipermeable barrier to ancient human migrations. Mol Biol Evol. 2012;29(1):359-65. doi: 10.1093/molbev/msr221
  24. Mirzaev KB, Fedorinov DS, Ivashchenko DV, Sychev DA. ADME pharmacogenetics: future outlook for Russia. Pharmacogenomics. 2019;20(11):847-65. doi: 10.2217/pgs-2019-0013
  25. Ромодановский Д.П., Хапаев Б.А., Игнатьев И.В., и др. Частоты «медленных» аллельных вариантов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 у карачаевцев и черкесов. Биомедицина. 2010;1(2):33-7 [Romodanovskij DP, Hapaev BA, Ignatev IV, et al. Frequencies of “slow” allelic variants of genes encoding cytochrome P450 isoenzymes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 in Karachais and Circassians. Biomedicine. 2010;1(2):33-7 (in Russian)].
  26. Батурин В.А., Царукян А.А., Колодийчук Е.В. Исследование полиморфизма гена CYP2C9 в этнических группах населения Ставропольского края. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2014;9(1):45-8 [Baturin VA, Carukyan AA, Kolodijchuk EV. Study of CYP2C9 gene polymorphism in ethnic groups of Stavropol Krai. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2014;9(1):45-8 (in Russian)]. doi: 10.14300/mnnc.2014.09013
  27. Sychev DA, Abdullaev SP, Mirzaev KB, et al. Genetic determinants of dabigatran safety (CES1 gene rs2244613 polymorphism) in the Russian population: multi-ethnic analysis. Mol Biol Rep. 2019;46(3):2761-69. doi: 10.1007/s11033-019-04722-w
  28. Mirzaev KB, Sychev DA, Ryzhikova KA, et al. Genetic Polymorphisms of Cytochrome P450 Enzymes and Transport Proteins in a Russian Population and Three Ethnic Groups of Dagestan. Genet Test Mol Biomarkers. 2017;21(12):747-53. doi: 10.1089/gtmb.2017.0036
  29. Tang H, Quertermous T, Rodriguez B, et al. Genetic structure, self-identified race/ethnicity, and confounding in case-control association studies. Am J Hum Genet. 2005;76(2):268-75. doi: 10.1086/427888
  30. The ALlele FREquency Database. Available at: https://alfred.med.yale.edu/alfred/index.asp. Accessed: 10.05.2021.
  31. GnomAD Exome. Available at: https://gnomad.broadinstitute.org/ Accessed: 10.05.2021.
  32. Karafet TM, Bulayeva KB, Bulayev OA, et al. Extensive genome-wide autozygosity in the population isolates of Daghestan. Eur J Hum Genet. 2015;23(10):1405-12. doi: 10.1038/ejhg.2014.299

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2021 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies