Optimization of specific therapy for pulmonary hypertension: the possibilities of riociguat

Full Text

Легочная гипертензия (ЛГ) – тяжелое и часто быстро прогрессирующее заболевание с фатальным исходом [1–6]. Морфологический субстрат ЛГ – прогрессирующая облитерация легочного сосудистого русла с плексогенной артериопатией – развивается за счет эндотелиальной дисфункции, гипертрофии медии, пролиферации и фиброза интимы, воспаления и локальных микротромбозов сосудов [2–6]. Как причиной, так и следствием этих патологических процессов служит дисбаланс между эндогенными медиаторами, препятствующими развитию легочной сосудистой болезни (оксид азота, простациклин и др.) и потенцирующими ее (эндотелин, тромбоксан А2, серотонин и др.). Медикаментозное воздействие на некоторые из указанных мишеней лежит в основе современной специфической терапии ЛГ простаноидами, антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (иФДЭ-5), стимуляторами растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) и агонистами рецепторов простациклина [2–6].

Роль эндогенного оксида азота (NO) в патогенезе ЛГ чрезвычайно высока. Убедительно показано, что эндотелиальная дисфункция у больных ЛГ сопровождается уменьшением продукции NO [1–10]. Составляющие биохимического пути оксида азота (рис. 1) в организме человека открыты во второй половине XX в. [11–14].

 

 

Рис. 1. Биохимический путь NO в норме и при ЛГ. Преимущества NO-независимого действия стимуляторов рГЦ перед иФДЭ-5 (модифицировано по J. Stasch и соавт. [7], J. Schlossmann, E. Schuner [8] и O. Evgenov и соавт. [9]).

Fig. 1. Biochemical pathway of nitric oxide (NO) in health and in pulmonary hypertension (PH). Advantages of NO-independent action of soluble guanylate cyclase (sGC) stimulants over phosphodiesterase type 5 inhibitors (iPDE-5) (modified according to J. Stasch et al. [7], J. Schlossmann, E. Schuner [8] and O. Evgenov et al. [9]).

 

Оксид азота – короткоживущий реактивный газ с высокой проникающей способностью, вырабатываемый из L-аргинина NO-синтазой с попутным высвобождением L-цитруллина. Роль газообразного NO в управлении функциями клеток и органов человека доказана в 1986 г., в 1992 г. журнал «Science» назвал NO «молекулой года», а в 1998 г. R.F. Furchgott, L.J. Ignarro и F. Murad удостоены Нобелевской премии «за открытие оксида азота, сигнальной молекулы сердечно-сосудистой системы» [1, 11–15].

Асимметричный диметиларгинин (АДМА) – наиболее значимый ингибитор NO-синтазы. В легких больных ЛГ концентрация АДМА существенно повышена [16], а экспрессия NO-синтазы понижена [10], что может объяснять снижение содержания эндогенного NO.

Растворимая гуанилатциклаза (рГЦ) – ключевой фермент, рецептор эндогенного NO, при воздействии которого рГЦ синтезирует циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) из гуанозинтрифосфата (ГТФ) [11, 13, 14]; цГМФ – сигнальная молекула, регулирует многие физиологические и патофизиологические функции сосудов, в том числе вызывает вазодилатацию (из-за релаксации гладкомышечных клеток средней оболочки), ингибирует пролиферацию, фиброз и воспаление [11, 13, 14]. Молекула цГМФ, открытая в 1960-х годах, долгое время оставалась «спящей принцессой», поскольку ее биологическая роль не была известна вплоть до 1980-х годов [13].

И, наконец, фосфодиэстеразы (ФДЭ) – семейство ферментов, осуществляющих инактивацию цГМФ. В органах и тканях человека представлены разные изоферменты ФДЭ. В легких локализуется преимущественно ФДЭ-5, но присутствуют и другие типы ФДЭ [11, 13, 14].

Нарушение биохимического пути NO–рГЦ–цГМФ со снижением концентрации эндогенного NO при ЛГ объясняется:

• повреждением эндотелиальных клеток;
• увеличением концентрации АДМА;
• снижением содержания L-аргинина за счет повышения активности аргиназы, способствующей переходу L-аргинина в L-орнитин без образования NO;
• инактивацией NO супероксид анионом при оксидативном стрессе [7–9] (рис. 1, 2).

Кроме того, при ЛГ из-за нарушения окислительно-восстановительного потенциала простетической части гема нарушается связывание NO c рГЦ и снижается активация рГЦ [7–9].

 

 

Рис. 2. Отрицательное влияние оксидативного стресса на вазодилатацию (модифицировано по J. Stasch и соавт. [7]). При ЛГ нарушение вазодилатации может наблюдаться и при достаточном количестве эндогенного NO.

Fig. 2. The negative effect of oxidative stress on vasodilation (modified according to J. Stasch et al. [7]). In PH, impaired vasodilation can also be seen even with a sufficient amount of endogenous NO.

 

Ингибиторы ФДЭ-5 увеличивают содержание цГМФ в легочных сосудах, что приводит к вазодилатации, подавлению пролиферации и прочим специфическим эффектам. Однако наличие в легких других изоферментов ФДЭ, в отношении которых активность иФДЭ-5 невелика или отсутствует, может стать причиной снижения концентрации цГМФ [7, 17].

Наиболее хорошо изученным иФДЭ-5 является силденафил. Клиническая эффективность силденафила при основных формах легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) – улучшение теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ), функционального класса (ФК), качества жизни, гемодинамических показателей и удлинение времени до клинического ухудшения – показана в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) SUPER-1 [18], PACES [19], B. Sastry и соавт. [20] и T. Singh и соавт. [21]. Силденафил – единственный препарат своего класса, зарегистрированный для лечения ЛГ в Российской Федерации**.

Однако к настоящему времени показано, что часть пациентов с ЛАГ (по некоторым данным – до 60%) недостаточно отвечают на терапию иФДЭ-5 [7, 22–24]. В исследовании SERAPHIN (в контрольной группе) лишь у 1/2 пациентов, получавших монотерапию иФДЭ-5 в течение 3 лет, не отмечалось прогрессирования заболевания [25]. Причины этого могут крыться в пониженной концентрации эндогенного NO в стенке легочных сосудов больных ЛАГ, а также в разрушении цГМФ изоферментами ФДЭ, в отношении которых активность силденафила невелика или отсутствует [7, 17, 22]. В связи с этим высказано предположение, что хорошей альтернативой для больных ЛАГ, не отвечающих на терапию иФДЭ-5, могли бы стать стимуляторы рГЦ [22].

Риоцигуат обладает двойным механизмом действия: во-первых, способствует повышению синтеза цГМФ посредством прямой стимуляции рГЦ подобно NO и независимо от него; во-вторых, сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO–рГЦ*** [9, 14, 22, 23, 26, 27]. Восстановление естественного метаболического пути NO–рГЦ–цГМФ вызывает увеличение продукции цГМФ. Способность риоцигуата стимулировать синтез цГМФ в условиях дефицита оксида азота, часто наблюдаемого при ЛАГ, – потенциальное преимущество перед иФДЭ-5 [22].

Клинический профиль эффективности риоцигуата при основных формах ЛАГ – улучшение Т6МХ, ФК, гемодинамических и биохимических показателей, качества жизни и увеличение времени до клинического ухудшения – показан в РКИ PATENT-1 и его продленной фазе PATENT-2 [27, 28]. В РКИ CHEST-1 выявлено улучшение Т6МХ, ФК, гемодинамических, биохимических показателей и качества жизни у больных с неоперабельной и персистирующей/рецидивирующей хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ) при терапии риоцигуатом [29]. РКИ PATENT PLUS, в котором изучалась терапия риоцигуатом на фоне силденафила, досрочно прекращено из-за высокой частоты нежелательных явлений (НЯ), главным образом системной гипотонии [30].

Стратегической целью лечения больных ЛГ согласно российским, евразийским и европейским рекомендациям является достижение и длительное сохранение статуса низкого риска [2–6, 31–35]. При этом традиционный подход к повышению эффективности специфической терапии при прогрессировании легочной сосудистой болезни – добавление новых препаратов с сохранением предыдущих (так называемая последовательная комбинированная терапия) – в наши дни пересматривается [31, 34–39].

В 2014 г. в рекомендациях по фармакотерапии ЛАГ Американского торакального общества [39] подчеркнуто, что «…в исследованиях по комбинированной терапии второй ЛАГ-специфический препарат добавлялся к фоновому с обязательным сохранением самого фонового препарата; при этом информация об эффективности фонового препарата ни в одном из исследований не содержалась, обычно указывалось лишь, что состояние пациентов было стабильным», а «отсутствие улучшения или ухудшение состояния больных на фоне терапии может крыться не только в прогрессировании заболевания, но и в отсутствии клинической эффективности препарата или даже в его отрицательном воздействии, а также в комбинации этих факторов. Для обоснованного утверждения, что терапию действительно следует продолжить с сохранением фонового препарата, данных в настоящее время недостаточно». И далее: «возможно, целесообразно заменить фоновый препарат на новый, как в недавно опубликованном открытом исследовании RESPITE; …поскольку все ЛАГ-специфические препараты имеют потенциальные побочные эффекты и дорогостоящи, вопрос комбинированной терапии до сих пор остается пробелом научных знаний и клинической практики» [39].

По данным нескольких метаанализов регистрационных РКИ ЛАГ-специфических препаратов комбинированная терапия в сравнении с монотерапией улучшала толерантность к физической нагрузке, ФК, гемодинамические показатели и снижала риск прогрессирования ЛАГ при отсутствии влияния на смертность, а также сопровождалась большей частотой прекращения из-за НЯ [40–42].

В 2017 г. А. Sofer и соавт. [43] в систематическом обзоре 41 клинического исследования пришли к выводу, что замена различных ЛАГ-специфических препаратов может быть успешна, а C. Dos Santos Fernandes и соавт. [44] предложили схему лечения ЛАГ, основанную на замене препаратов еще до эскалации терапии. Завершенные исследования по переключению с иФДЭ-5 на риоцигуат, за исключением описаний отдельных случаев, приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Эффективность перевода с иФДЭ-5 на риоцигуат у пациентов с ЛГ

Table 1. Efficiency of transfer from iPDE-5 to Riociguat in patients with PH

Исследование, автор, год публикации, дизайн	Число пациентов	Формы ЛГ	ФК ЛГ до перевода	Продолжительность терапии	Эффективность перевода
RESPITE, M. Hoeper и соавт., 2017 [45], проспективное	61	ЛАГ – 100%	III – 100%	24 нед	Улучшились Т6МХ, ФК, NT-proBNP, ЛСС и СИ
СTEPH EAS, V. McLaughlin и соавт., 2017 [47], проспективное	58 (69%)*	ХТЭЛГ – 100%	II – 37% III – 61% IV – 2%	47 нед	Улучшился Т6МХ
R. Davey и соавт., 2017 [48], ретроспективное	12	ЛАГ – 75%, ХТЭЛГ – 25%	2,8±0,1	Минимум 12 нед	Улучшились ФК, ЛСС и СИ
A. Andersen и соавт., 2017 [49], ретроспективное	3	ЛАГ – 33%, ХТЭЛГ – 67%	III – 100%	5–9 мес	У 2 пациентов улучшился Т6МХ, у 1 – ФК, 1 вновь переведен на силденафил
K. Raina и соавт., 2017 [50], ретроспективное	3	ЛАГ–СЗСТ – 100%	III – 100%	3–17 мес	Улучшились ФК, ЛСС и СИ
K. Yamamoto и соавт., 2017 [51], проспективное	8	ХТЭЛГ – 100%	II – 87% III – 13%	6–12 мес	Улучшился BNP
S. Darocha и соавт., 2018 [52], ретроспективное	28	ХТЭЛГ – 100%	II – 18% III – 71% IV – 11%	3–6 мес	Дополнительно улучшились среднее ДЛА, ЛСС, улучшились СВ и УО, снизилось число пациентов с III–IV ФК
I. Taran и соавт., 2018 [46], проспективное	8	иЛАГ – 100%	II – 35% III – 65%	12 нед	Улучшились ФК, Т6МХ, систолическая функция ПЖ и сопряжение ПЖ и легочной артерии
K. Kuroda и соавт., 2020 [53], проспективное	7	ЛАГ – 86% ХТЭЛГ – 14%	II – 71% III – 29%	Непосредственно после замены	Улучшилось ЛСС
REPLACE, 2021 [57], РКИ	226	ЛАГ – 100%	III – 100%	24 нед	Увеличилась пропорция пациентов с клиническим улучшением** и время до первого события клинического ухудшения, улучшились ФК и статус риска по шкалам COMPERA и FPHN

*Процент переведенных на риоцигуат с иФДЭ-5 (если в исследование включались пациенты, переведенные с других препаратов); **первичные конечные точки исследований (при наличии); ЛСС – легочное сосудистое сопротивление, СИ – сердечный индекс, BNP – мозговой натрийуретический пептид, ДЛА – давление в легочной артерии, СВ – сердечный выброс, УО – ударный объем.

 

В 2017 г. в проспективном исследовании RESPITE [45] показано, что замена иФДЭ-5 на риоцигуат у больных ЛАГ III ФК с или без сопутствующей терапии АРЭ сопровождалась улучшением показателей Т6МХ, ФК, N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), легочного сосудистого сопротивления и сердечного индекса; также имелась тенденция к улучшению комбинированной конечной точки и снижению риска ЛАГ. Сильные стороны исследования RESPITE – проспективный и многоцентровый дизайн, однородная популяция пациентов, использование катетеризации правых отделов сердца и независимая оценка случаев клинического ухудшения. К недостаткам следует отнести отсутствие контрольной группы, небольшое число пациентов, открытый дизайн, относительно высокий (16%) показатель незавершивших исследование и отсутствие продленной фазы.

При замене силденафила на риоцигуат у пациентов с идиопатической ЛАГ в проспективном исследовании I. Taran и соавт., 2018 г. [46], выявлено улучшение ФК, Т6МХ, систолической функции правого желудочка (ПЖ) и сопряжения ПЖ и легочной артерии за счет уменьшения жесткости последней.

Эффективность замены иФДЭ-5 на риоцигуат подтверждена также в неконтролируемых исследованиях СTEPH EAS [47], R. Davey и соавт. [48], A. Andersen и соавт. [49], A. Raina и соавт. [50], K. Yamamoto и соавт. [51], S. Darocha и соавт. [52] и K. Kuroda и соавт. [53], 2017–2020 гг. (см. табл. 1). По данным этих работ [45–53], а также ретроспективного исследования СAPTURE, 2018 г. [54], и регистра EXPERT, 2018 г. [55], основными причинами переключения на риоцигуат служили недостаточная эффективность иФДЭ-5 и вызванные ими НЯ. Профиль безопасности риоцигуата в целом схож с регистрационными исследованиями PATENT и CHEST [27, 28, 29, 45–55].

В обзоре по переключению на риоцигуат R. Benza и соавт., 2019 г. [56], сделали вывод, что «…переключение может быть переносимым, безопасным и полезным у пациентов с ЛАГ и недостаточным ответом на иФДЭ-5, а также у пациентов с ХТЭЛГ, получающих off-label терапию».

В июне 2021 г. опубликованы результаты первого открытого РКИ REPLACE (Riociguat rEplacing PDE5i therapy evaLuated Against Continued PDE5i thErapy, NCT02891850, 81 центр из 22 стран), изучавшего замену иФДЭ-5 на риоцигуат в сравнении с продолжением иФДЭ-5 у больных ЛАГ промежуточного риска [57]. При отсутствии классического двойного слепого формата дизайн PROBE (Prospective Randomized Open, Blinded End-point) [58] открытого РКИ REPLACE имел и некоторые преимущества – оценку конечных точек независимым комитетом и большее соответствие стандартам клинической практики.

Дизайн РКИ REPLACE блестяще реализовал положение 6-го Всемирного симпозиума по ЛГ [59] о преимуществе времени до клинического улучшения перед временем до клинического ухудшения в качестве первичной конечной точки исследований ЛАГ-специфических препаратов. Любопытно, что концепция клинического улучшения (снижение ФК, прирост Т6МХ≥10% при отсутствии клинического ухудшения/смерти) в качестве первичной конечной точки впервые применена в РКИ ингаляционного илопроста AIR-1, 2002 г. [60].

В РКИ REPLACE клиническое улучшение (первичная конечная точка) включала достижение как минимум 2 из 3 параметров: прирост дистанции Т6МХ≥10%/≥30 м, достижение I/II ФК и снижение NT-proBNP≥30% по сравнению с исходным при отсутствии клинического ухудшения. К клиническому ухудшению относили смерть по любой причине, госпитализацию по поводу ЛАГ и прогрессирование заболевания – снижение дистанции Т6МХ≥15% при двукратном измерении в разные дни в сочетании с ухудшением ФК, эскалацией ЛАГ-специфической терапии или декомпенсацией правожелудочковой недостаточности. Вторичные конечные точки – дистанция Т6МХ, NT-proBNP, ФК и время до первого события клинического ухудшения исследовались иерархически [57].

Критериями включения в РКИ REPLACE были возраст 18–75 лет и ЛАГ промежуточного риска (III ФК и дистанция Т6МХ 165–440 м) несмотря на прием иФДЭ-5 в стабильных дозах в виде монотерапии или в комбинации с АРЭ как минимум в течение 6 нед. Критериями исключения были предшествующая терапия риоцигуатом, аналогами простациклина или агонистами его рецепторов, а также клинически значимые заболевания легких и левых отделов сердца. Исследование состояло из 14-дневного периода скрининга, 24 нед терапии и последующего 30-дневного наблюдения за безопасностью. Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 в группу иФДЭ-5 (продолжался прием силденафила ≥60 мг или тадалафила 20–40 мг/сут) или в группу риоцигуата (иФДЭ-5 отменялись, и титровался риоцигуат). «Отмывочный» период для силденафила равнялся 24 ч, для тадалафила – 48 ч. Начальная доза риоцигуата составляла 1 мг 3 раза в сутки и увеличивалась согласно схеме титрования в течение 8 нед до максимальной дозы 2,5 мг 3 раза в сутки; следующие 16 нед принималась индивидуально подобранная доза. Независимо от рандомизации продолжался прием АРЭ, и была возможна эскалация терапии. Эффективность лечения оценивалась на 8, 16 и 24-й неделях, НЯ – в те же сроки и при 30-дневном наблюдении за безопасностью [57].

Всего рандомизированы 226 пациентов: 111 – в группу риоцигуата и 115 – в группу иФДЭ-5. Полный анализ выполнен для 224 больных, 67% из которых имели идиопатическую или наследуемую ЛАГ, 2% – ассоциированную с приемом лекарств и токсинов, 19% – ассоциированную с заболеваниями соединительной ткани (ЗСТ) и по 6% – ассоциированную с врожденными пороками сердца (ВПС) и портальной гипертензией ЛАГ [57]. Максимальной дозы риоцигуата 2,5 мг 3 раза в сутки достигли 78% больных, дозы 2,0 мг 3 раза в сутки – 8% и меньших (0,5–1,5 мг 3 раза в сутки) поддерживающих доз – 14%.

К 24-й неделе терапии первичная конечная точка достигнута у 45 (41%) пациентов в группе риоцигуата и у 23 (20%) – в группе иФДЭ-5 [отношение шансов (ОШ) 2,78, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,53–5,06, p=0,0007]; рис. 3 [57]. Благоприятный профиль эффективности риоцигуата наблюдался в подгруппах идиопатической, наследуемой и ассоциированной с приемом лекарств и токсинов ЛАГ (ОШ 2,63, 95% ДИ 1,32–5,23), ассоциированной с ЗСТ ЛАГ (ОШ 1,78, 95% ДИ 0,38–8,30) и ассоциированной с ВПС или портальной гипертензией ЛАГ (ОШ 10,29, 95% ДИ 1,02–103,95). Следует отметить, что в РФ для ассоциированной с приемом лекарств и токсинов, с ВПС и портальной гипертензией ЛАГ риоцигуат не зарегистрирован***. Клиническое ухудшение наблюдалось у 1 (1%) пациента в группе риоцигуата и у 10 (9%) – в группе иФДЭ-5 (см. рис. 3). Время до первого события клинического ухудшения в группе риоцигуата было больше (отношение рисков 0,10, 95% ДИ 0,01–0,79, р=0,007). Эскалация терапии потребовалась 2 (2%) пациентам в группе риоцигуата и 9 (8%) больным в группе иФДЭ-5. В группе иФДЭ-5 умерли 3 больных, еще 1 пациент в группе иФДЭ-5 умер в период наблюдения за безопасностью.

 

 

Рис. 3. Пропорция пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки в РКИ REPLACE [57].

Fig. 3. Proportion of patients who achieved the combined primary endpoint in the REPLACE RCT [57].

 

Иерархический анализ вторичных конечных точек при терапии риоцигуатом по сравнению с иФДЭ-5 выявил тенденцию к увеличению дистанции Т6МХ (+23 м, р=0,054), снижению NT-proBNP (-170 пг/мл, р=0,11) и достоверное улучшение ФК (-0,26, р=0,0007). При терапии риоцигуатом большее число больных, чем при терапии иФДЭ-5, достигли статуса низкого риска по шкалам COMPERA и FPHN: p=0,05 и 0,017 соответственно [57].

Общее число пациентов с теми или иными НЯ в группах риоцигуата и иФДЭ-5 было идентичным – 71 и 66% соответственно. В группе риоцигуата наиболее часто отмечались гипотония (14%), головная боль (13%) и диспепсия (9%), в группе иФДЭ-5 – головная боль (7%), кашель (6%) и инфекция верхних дыхательных путей (6%). Серьезные НЯ зарегистрированы у 7% пациентов в группе риоцигуата и у 17% больных в группе иФДЭ-5. НЯ, потребовавшие прекращения терапии, имели место у 5% пациентов в группе риоцигуата и у 1% больных в группе иФДЭ-5 [57].

Таким образом, РКИ REPLACE убедительно продемонстрировало, что переключение с иФДЭ-5 на риоцигуат у пациентов с ЛАГ промежуточного риска сопровождалось клиническим улучшением при снижении риска клинического ухудшения, а профиль безопасности риоцигуата при переключении соответствовал его регистрационным исследованиям [57].

По данным post-hoc-анализа G. Simonneau и соавт., 2020 [61], комбинированная первичная конечная точка РКИ REPLACE (достижение клинического улучшения) также достигнута и в регистрационных РКИ риоцигуата PATENT-1 и PATENT-2.

Скованные одной биохимической цепью и связанные одной клинической целью риоцигуат и силденафил действуют на разные участки пути NO. Потенциальным преимуществом риоцигуата является независимость от эндогенного NO и от других (помимо ФДЭ-5) изоферментов ФДЭ. Благоприятный профиль эффективности силденафила доказан для основных форм ЛАГ, риоцигуата – для основных форм ЛАГ и ХТЭЛГ. Клиническая эффективность замены иФДЭ-5 на риоцигуат показана в неконтролируемых исследованиях и РКИ REPLACE. Возможность оптимизации закреплена в российских (класс и уровень доказательности B-3) и евразийских (класс и уровень доказательности IIb-B) клинических рекомендациях, а также в материалах Кельнского консенсуса экспертов [3–5, 62]. Дополнительным аргументом за переключение в условиях РФ служит меньшая стоимость по сравнению с комбинированной терапией. Согласно российским и евразийским рекомендациям по ЛГ и российской инструкции по применению риоцигуата его прием следует начинать не ранее чем через 24 ч после отмены силденафила*** [3–5].

Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке АО «Байер», PP-ADE-RU-0148-1.

Conflict of interests. The article was prepared with the support of Bayer AG, PP-ADE-RU-0148-1.

*Koshland DE. The Molecule of the Year. Science. 1992;258:1861.

**Ревацио®. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. ЛП-000197-13052014. Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=59d051ad-f651-452e-acbd-aaae0b671b74&t=96e8cd08-f9fc-4471-a60b-303dc92f2b5a.

***Адемпас. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. ЛП-002639-250914. Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/ImgInstr.aspx?folder=ScanVavilova&Filepath=\Vneseno_v_Grls\441575\IP&idReg=86125&isOld=1&fileType=jpg&pfolder=2. Ссылка активна на 18.08.2021.

Список сокращений

АДМА – асимметричный диметиларгинин

АРЭ – антагонисты рецепторов эндотелина

ВПС – врожденный порок сердца

ГМФ – гуанозинмонофосфат

ГТФ – гуанозинтрифосфат

ДИ – доверительный интервал

ЗСТ – заболевания соединительной ткани

иЛАГ– идиопатическая легочная артериальная гипертензия

иФДЭ-5 – ингибитор фосфодиэстеразы 5

ЛАГ – легочная артериальная гипертензия

ЛГ – легочная гипертензия

НЯ – нежелательные явления

ОШ – отношение шансов

ПЖ – правый желудочек

рГЦ – растворимая гуанилатциклаза

РКИ – рандомизированное контролируемое исследование

Т6МХ – тест 6-минутной ходьбы

ФДЭ – фосфодиэстераза

ФДЭ-5 – фосфодиэстераза 5

ФК – функциональный класс

ХТЭЛГ – хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат

NT-proBNP – мозговой натрийуретический пептид

NO – оксид азота

Оксид азота… – это платформа для открытий,

которые обязательно сделают будущее лучше*.

About the authors

Tamila V. Martynyuk

National Medical Research Center of Cardiology; Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: trukhiniv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9022-8097

д-р мед. наук, рук. отд. легочной гипертензии и заболеваний сердца Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»; проф. каф. кардиологии ФДПО ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow; Moscow

Anton A. Shmalts

Bakoulev National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: trukhiniv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8937-1796

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния хирургического лечения заболеваний сердца с прогрессирующей легочной гипертензией ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева»; доц. каф. сердечно-сосудистой хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow; Moscow

Sergey V. Gorbachevsky

Bakoulev National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: trukhiniv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4193-3320

д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием хирургического лечения заболеваний сердца с прогрессирующей легочной гипертензией ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева»; проф. каф. сердечно-сосудистой хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow; Moscow

Irina E. Chazova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: trukhiniv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9822-4357

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. ген. дир. по научно-экспертной работе, рук. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files