Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura

Full Text

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) – редкое заболевание, проявляющееся неиммунной тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией и нарушением функций органов и систем вследствие тромбоза мелких артерий. Причиной развития ТТП является дефицит металлопротеиназы ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with trombospondin type 1 repeats, member 13 – металлопротеиназа, принадлежащая к семейству пептидазных белков ADAM), расщепляющей высокомолекулярный фактор фон Виллебранда (vWF). Диагноз ТТП подтверждается при выявлении в плазме крови активности ADAMTS13<10% [1]. При приобретенной ТТП (пТТП) происходит выработка аутоантител, элиминирующих активный ADAMTS13 или ингибирующих активность фермента. ТТП – это ургентное, угрожающее жизни состояние. Среди госпитализированных пациентов с ТТП в переводе в отделение реанимации нуждались 40%, в инфузии катехоламинов – 34%, проведении искусственной вентиляции легких – 30% пациентов, внутрибольничная смертность достигла 32% [2]. Тактика лечения врожденной ТТП и пТТП различается.

Терапевтический плазмообмен

Терапевтический плазмообмен (ТПО) является крае- угольным камнем лечения пТТП [3]. ТПО при пТТП позволяет удалять ингибитор ADAMTS13, восполнять дефицит ADAMTS13, элиминировать мультимеры vWF, свободный гемоглобин и тромбин [4]. В 1991 г. в контролируемом рандомизированном исследовании, включавшем 102 больных ТТП, продемонстрировано, что клинический ответ лучше у тех, кому проводили ТПО, по сравнению с теми, кому выполняли трансфузии свежезамороженной плазмы – СЗП (р=0,025). В группе ТПО ответ на лечение получен у 47%, в группе трансфузий плазмы – у 25% (р=0,025), умерли 2 (3,9%) из 51 пациента, леченных ТПО и 15,7%, леченных трансфузиями плазмы (р=0,035). Через 6 мес от начала лечения в группе ТПО зафиксировано 40 (78%) из 51 ответивших на терапию, в группе трансфузий плазмы – 25 (49%) из 51 (р=0,002), в группе ТПО умерли 11 (22%) из 51 пациента, в группе трансфузий плазмы – 19 (37%) из 51 пациента (р=0,036) [5]. В другом рандомизированном исследовании [6] пациенты с ТТП разделены на 2 группы: в 1-й 19 пациентам ежедневно проводили ТПО с замещением СЗП 15 мл/кг и раствором альбумина, во 2-й 19 пациентам выполняли ежедневные трансфузии плазмы 15 мл/кг. В группе ТПО полная ремиссия достигнута в 80%, выживаемость составила 85%, в группе трансфузий плазмы 52 и 57% соответственно.

При проведении ТПО возможно использование криосупернатантной плазмы (КСП) вместо СЗП. В ретроспективном исследовании показаны большая выживаемость и более раннее восстановление количества тромбоцитов крови у больных ТТП, леченных КСП, по сравнению с леченными СЗП [7]. Канадская группа афферентных методов лечения (Canadian Apheresis Group – CAG) [8] сравнила результаты лечения больных ТТП с помощью ТПО, проводимого с применением КСП и СЗП: при использовании КСП быстрее достигали ответа по тромбоцитам (на 7-й день 75% против 45%) больше была месячная выживаемость (83–95% против 76%). В то же время имеются работы, в которых не выявлено преимуществ КСП по сравнению с СЗП. В проспективном исследовании [9] 40 больных ТПП получали СЗП и 12 – КСП при проведении ТПО: ответ достигнут у 72,5% в группе СЗП и 91,6% – в группе КСП, ремиссия в 83 и 52,5% соответственно. В другом рандомизированном контролируемом исследовании сравнили КСП и СЗП при ТПО у больных ТТП и не нашли значимых различий в исходах, однако в группе КСП отмечена тенденция к более медленному ответу на лечение и большей вероятности рецидива [10]. В проспективном исследовании [11] 5 больных получали КСП и 9 – СЗП. Отмечена большая потребность в сеансах ТПО и в большем объеме в группе КСП, чем СЗП, кроме того, в группе КСП фиксировались чаще обострения (отношение шансов 26,6; 95% доверительный интервал – ДИ 1,01–703,51; р=0,03). Выявленный феномен объясняется тем, что небольшое количество ADAMTS13 при изготовлении КСП из СЗП удаляется вместе с криопреципитатом. В результате активность ADAMTS13 в КСП ниже, чем в СЗП на 20% [12]. Этим же объясняется более медленный ответ на лечение КСП, чем СЗП, а также примерно на 20% более низкая активность ADAMTS13 после первой процедуры ТПО, выполненной с КСП по сравнению с СЗП [13].

Длительность лечения ТПО, количество и кратность процедур, требующихся до достижения ремиссии ТТП, не установлены [14]. Предлагается обменивать в первые 3 дня по 1,5 объема циркулирующей плазмы (ОЦП), затем – по 1 ОЦП [5] до тех пор, пока в течение 2 дней количество тромбоцитов крови не будет более 150×109/л, нормализуется концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ), исчезнут признаки гемолиза и органного поражения [15]. При тяжелых случаях ТПО выполняют дважды в сутки [15–17].

В то же время лечения только ТПО недостаточно при ТТП. По результатам анализа 34 исследований, включавших 1192 человека с ТТП из 11 стран с 1982 по 2013 г., при лечении ТПО сохранялись следующие расстройства: гипертензия у 2–45%, нарушения скорости клубочковой фильтрации у 20–21%, потребность в лечении гемодиализом – 3–24%, ишемический инсульт – 10–12%, судорожный синдром – 32%, когнитивные расстройства – 41–52%, депрессия – 52%, случаи внезапной смерти – 0–35%, рецидивы ТТП – 8–37%, плазменная активность ADAMTS13<10% – у 16–100% больных [18]. Поэтому наряду с ТПО у лиц с ТТП должны рассматриваться и другие варианты лечения.

Глюкокортикостероидные гормоны

Глюкокортикостероиды (ГКС) рекомендуются в качестве 1-й линии терапии вместе с ТПО [16, 17, 19, 20]. Обоснованием их применения при пТТП является способность ГКС подавлять продукцию антител к ADAMTS13 [21]. Лечение ГКС рекомендуют сочетать с ТПО, хотя нет исследований, которые показали бы преимущество сочетанного применения ГКС с ТПО в сравнении только с ТПО [16]. Назначение ГКС увеличивает выживаемость больных ТТП [22, 23]. Для начального лечения используют дозу 1 мг/кг массы тела пациента, при тяжелом течении применяют большие дозы ГКС. В рандомизированном клиническом исследовании сравнили эффективность лечения ТТП ТПО в сочетании с терапией метилпреднизолоном у 30 больных в стандартной (1 мг/кг в сутки) и у 30 – в высокой дозе (10 мг/кг в сутки в течение 3 дней, затем 2,5 мг/кг в сутки) [24]. На 23-и сутки при лечении метилпреднизолоном в стандартной дозировке неудача достижения ремиссии регистрировалась чаще, чем при лечении в большой дозе (53,4 и 23,4%; р=0,03). У больных с прогрессирующим течением эффективна пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг/сут в течение 3 сут) [16, 19, 25].

Ритуксимаб

Основанием для применения ритуксимаба при пТТП является его способность элиминировать как зрелые В-лимфоциты, так и их ранние предшественники, уменьшая тем самым продукцию ингибитора ADAMTS13 [26]. Ритуксимаб имеет длинный период полужизни, который делится на фазу распределения (1,5–3 дня) и элиминации (20 дней) [27, 28]. После введения первой дозы ритуксимаба количество В-лимфоцитов уменьшается в крови через неделю, а активность ADAMTS13 повышается в плазме через 2 нед [29].

Ритуксимаб не является препаратом для лечения острой фазы заболевания, его эффект наступает отсроченно, он используется для достижения ремиссии и сохранения ремиссии, предотвращения рецидивов заболевания [16, 26, 29–30]. Средний интервал до повышения количества тромбоцитов после первой инфузии ритуксимаба составляет 12 дней [32]. Может использоваться стандартный режим назначения ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 раз в неделю в течение 4 нед, либо в малых (100 или 200 мг), либо промежуточных дозах (500 мг). Частота достижения ремиссии при применении ритуксимаба в малых или промежуточных дозах не отличалась от таковой в стандартных дозах (82,4, 70,6 и 75% соответственно; р=0,61), однако инцидентность возникновения рецидивов при уменьшении дозы была значимо больше, чем при использовании в стандартных дозах (0,39 против 0,17; р=0,039). Поскольку ритуксимаб применяется часто у больных ТТП, которым одновременно проводится ТПО, следует учитывать, что после каждой процедуры ТПО медиана уменьшения концентрации ритуксимаба в сыворотке составляет 65% [33], и, следовательно, необходимо увеличивать дозу ритуксимаба либо кратность его введения (каждые 3–4 дня) [19, 33]. Предлагается проводить ТПО не раньше чем через 4 ч после окончания инфузии ритуксимаба [16].

Первое применение ритуксимаба для лечения ТТП описано в 2002 г. [34]. До настоящего времени нет крупных контролируемых рандомизированных исследований, в которых была бы доказана его эффективность у больных ТТП [19]. Большинство исследований – это либо клинические наблюдения, либо сравнение с историческим контролем. Анализ 12 работ, в которых описывается лечение ритуксимабом больных ТТП, показал, что в 93% случаев при его добавлении к лечению ТПО и ГКС достигалось улучшение и на 50% уменьшалась частота случаев недостижения ремиссии заболевания [26]. Добавление ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 раз в неделю в течение 4 нед к терапии ТПО и ГКС у 40 больных ТТП по сравнению с историческим контролем, в котором 40 больных ТТП получали только ТПО и ГКС, привело к меньшему на 7 дней пребыванию в отделении интенсивной терапии (р=0,04), меньшей потребности в ТПО (14 процедур против 21 процедуры; р=0,0095) и более редкому возникновению рецидивов (10%, медиана 27 мес против 57%, медиана 18 мес; р=0,0011). В работе из Франции [35] сравнили результаты лечения ритуксимабом, ТПО и ГКС 21 больного ТТП с результатами лечения 53 больных ТТП, которые получали только ТПО и ГКС (исторический контроль). Назначение ритуксимаба сопровождалось 100% достижением ремиссии ТТП по сравнению с контролем, в котором ремиссия была в 78% случаев (р<0,02). При назначении ритуксимаба быстрее восстанавливалось количество тромбоцитов, выше стала активность ADAMTS13, уменьшался титр антител к ADAMTS13. Ремиссия ТТП при лечении ритуксимабом ассоциировалась с повышением активности ADAMTS13 [36]. Предлагается рассматривать терапию ритуксимабом как лечение 1-й линии при пТТП [29].

При достижении ремиссии активность ADAMTS13 в плазме выше 70% достигается у 44,2% больных, активность 40–70% – у 25%, 10–39% – у 23,1%, и активность ниже 10% – у 7,7% [37]. У больных ТТП, у которых после достижения ремиссии сохраняется выраженный дефицит ADAMTS13, частота рецидивов достигает 74% [38]. Низкая активность ADAMTS13 в ремиссии чревата не только рецидивами ТТП, но и осложнениями. Среди больных ТТП в ремиссии при ADAMTS13≤70% ишемический инсульт зарегистрирован в 27,6% случаев, в то время как при активности ADAMTS13>70% не наблюдался ни разу [37]. У больных ТТП в ремиссии инсульт в 5 раз чаще, чем в общей популяции, равной по полу и возрасту [37]. Превентивное назначение ритуксимаба при низкой активности ADAMTS13 в ремиссии уменьшает частоту рецидивов ТТП в 85% случаев, после превентивного назначения ритуксимаба активность ADAMTS13 восстановилась у 37% больных ТТП в ремиссии [38].

Циклоспорин А

Циклоспорин А ингибирует активацию Т-клеток, экспрессию рецепторов и продукцию интерлейкина-2, способного подавлять продукцию антител к ADAMTS13 [39]. Опыт применения циклоспорина А основывается либо на отдельных клинических описаниях, либо на серии наблюдений. Сообщается об успешном применении циклоспорина А у больного ТТП, перенесшего 18 обострений заболевания, не ответившего на терапию преднизолоном, ТПО, спленэктомию, у которого ремиссии при очередных обострениях достигались только после назначения циклоспорина [40]. В серии наблюдений из 18 больных ТТП после дополнительного назначения циклоспорина А в дозе 2–3 мг/кг дважды в день к терапии ТПО и ГКС ремиссия достигнута у 89% больных, причем клиническое улучшение коррелировало с увеличением активности в плазме ADAMTS13 и уменьшением концентрации ингибитора ADAMTS13, у 14% развился рецидив во время проведения терапии циклоспорином А, у 33% после ее прекращения [39]. В то же время циклоспорин А сам по себе может вызвать тромботическую микроангиопатию, не связанную с ТТП [21], и кумулировать при почечной недостаточности.

Бортезомиб

Бортезомиб ингибирует химотрипсиновую активность протеасомы 26S, которая катализирует расщепление основных белков и регулирует их внутриклеточную концентрации. Ингибируя протеасому 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, апоптоз. Эффективность бортезомиба при пТТП обусловлена его действием на В-лимфоциты и плазматические клетки через апоптоз и ингибицию антигенпрезентирующих дендритных клеток [41]. Когда оказывается неэффективной терапия ритуксимабом, ингибирующим только функцию В-лимфоцитов, которые экспрессируют CD20, бортезомиб может подавить продукцию антител к ADAMTS13 долгоживущими плазматическими клетками, что объясняет в ряде случаев эффективность бортезомиба при неэффективности ритуксимаба [42]. Бортезомиб назначается по схеме, принятой для лечения множественной миеломы: внутривенно или подкожно в дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 11-й дни и повторяется каждый 21 день [21]. В серии наблюдений за 6 больными с рефрактерной ТТП, не ответившими на терапию ТПО, ГКС и ритуксимабом, от острого коронарного синдром умер 1 больной, у 5 остальных достигнута клиническая ремиссия, количество тромбоцитов крови нормализовалось на 3, 6, 12, 21 и 29-й дни соответственно, у всех нормализовалась активность ADAMTS13 [42].

Спленэктомия

В одном из первых анализов эффективности спленэктомии при ТТП, приведенном в 1978 г., один из 4 больных умер спустя 7 дней после операции, 3 человека выжили, и при сроке наблюдения от 1 до 5 лет у них не отмечено рецидивов [43]. По данным G. Veltman и соавт. [44], проанализировавших собственный опыт и результаты 8 других исследований, опубликованных в литературе с 1980 по 1995 г. (суммарно включены 92 больных ТТП, которым после лечения ТПО и циклоспорином выполнялась спленэктомия в острой фазе или при рецидивах заболевания), выживаемость колебалась от 35 до 100%, при этом увеличивался срок безрецидивной выживаемости. Однако, учитывая, что в те годы не имелось возможности определять активность ADAMTS13, вызывает сомнения точность установления диагноза ТТП. В ретроспективном анализе серии работ с участием 33 больных, которым выполнена спленэктомия, 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 70% [45]. Анализ 18 работ с участием 87 больных, у которых спленэктомию выполняли при рецидивах ТТП, и 15 работ (n=74), в которых спленэктомию выполняли при резистентном течении ТТП, показал, что количество осложнений (соответственно 6 и 10%) и смертность (1,2 и 5%) меньше при рецидивах, чем при рефрактерном течении ТТП. Частота рецидивов после спленэктомии – 17% при рецидивирующем течении и 8% – при рефрактерном. Минимальным стало количество осложнений при выполнении спленэктомии с помощью лапароскопической техники [46].

N-ацетилцистеин

N-ацетилцистеин (AЦ) является N-ацетиловым производным природной аминокислоты L-цистеина и используется в качестве муколитика. За счет наличия свободной сульфгидрильной группы АЦ разрывает бисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполимеризации мукопротеидов и способствует уменьшению вязкости бронхиального секрета [47]. Этим же принципом обусловлено применение АЦ для лечения ТТП: свободные сульфгидрильной группы способны разрывать также бисульфидные связи в мультимерах vWF [48]. В работах in vitro показано, что АЦ дозозависимо уменьшает количество растворенных в плазме мультимеров vWF. Этот эффект обусловлен уменьшением числа межцепочечных бисульфидных связей, связывающих тромбоциты и А1-домен. АЦ также ингибирует агрегацию тромбоцитов, зависимую от vWF, и связывание коллагена. Инъекции АЦ мышам, дефицитным по ADAMTS13, приводили к быстрому разрешению тромбов в мезентериальных венах и уменьшению содержанию в плазме мультимеров vWF [49]. В экспериментах на мышах, дефицитных по ADAMTS13 (ADAMTS13-/-), ТТП-подобный синдром инициировали инъекцией рекомбинантного vWF. Введение за 15 мин до инъекции рекомбинантного vWF АЦ в дозировке 800 мг/кг предупреждало развитие тромбоцитопении, анемии, повышение концентрации ЛДГ в сыворотке, мультимеров vWF в плазме и образование некрозов в миокарде по сравнению с контрольной группой животных, получивших вместо АЦ солевой раствор. Это протективное действие АЦ не регистрировалось, если препарат вводился уже после рекомбинантного vWF [48].

В клинической практике часто невозможно предсказать развитие ТТП, и препараты вводятся не профилактически, а с целью лечения уже возникшего заболевания. Первое клиническое применение AЦ описали G. Li и соавт. [50] у 44-летней женщины с рефрактерным течением ТТП, у которой перед этим не получено ответа на трансфузии СЗП, ТПО и ГКС. После очередного ТПО ей ввели внутривенно в течение часа N-AЦ в дозировке 150 мг/кг, что привело через 18 ч к увеличению количества тромбоцитов, прояснению сознания. Терапию АЦ в дозе 150 мг/кг через каждые 17 ч наряду с ГКС и ТПО продолжали в течение 10 дней, на 28-й день активность ADAMTS13 составила 65%, на 30-е сутки пациентка выписана в состоянии ремиссии.

G. Cabanillas и соавт. [51] описали случай 51-летнего больного пТТП, у которого после 4 мес терапии, включавшей ТПО, ГКС, ритуксимаб, циклоспорин, азатиоприн, винкристин, сохранялась тромбоцитопения ниже 10×109/л, к терапии добавлен АЦ в дозировке 150 мг/кг в течение 10 дней, что привело к нормализации количества тромбоцитов, и больной выписан. Еще 3 случая успешной терапии АЦ в дозе 300 мг/сут при неэффективности лечения ТПО и иммуносупрессии больных ТТП описали израильские авторы [52]. Иная тактика использована авторами из Испании, которые при рефрактерном к ГКС и ТПО течении ТТП применили АЦ сначала по 75 мг/кг 2 раза в день внутривенно, а после достижения ремиссии и выписки больного из стационара продолжили терапию АЦ по 600 мг/сут перорально.

Arc1779

Arc1779 – первый препарат, предназначенный для таргетной терапии ТТП. Arc1779 – это аптамер (олигомерный дезоксирибонуклеотид), специфически связывающий А1-домен vWF. Он вводился в виде постоянной внутривенной инфузии. Начато плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, в котором в соотношении 3:1 (Arc1779:плацебо) предполагалось рекрутировать 100 больных ТТП. Однако исследование прекращено по инициативе спонсора по финансовым соображениям после включения в него первых 9 больных, из которых 7 получили Arc1779 и 9 – плацебо. Клинический ответ на 14-й день терапии достигнут у 4 из 7 больных в группе Arc1779 и ни у одного в группе плацебо. Введение Arc1779 приводило к уменьшению в крови количества сайтов А1-домена vWF, степень которого коррелировала с концентрацией в крови Arc1779. Однако малое число больных, включенных в исследование, не позволило сделать окончательный вывод об эффективности препарата [53]. В то же время это исследование подтвердило перспективность подобного подхода к терапии ТТП и послужило основанием для дальнейших исследований в этом направлении.

Каплацизумаб

Каплацизумаб – препарат II поколения, разработанный как продолжение исследований, начатых с Arc1779. Каплацизумаб – гуманизированный двухвалентный фрагмент иммуноглобулина (Ig) с вариабельным доменом, воздействует на домен А1 vWF, предотвращая взаимодействие с рецептором гликопротеина тромбоцитов Ib-IX-V и в последующем препятствует микрососудистому тромбозу [54]. Каплацизумаб ингибирует взаимодействие тромбоцитов с vWF и адгезию тромбоцитов только в условиях большой скорости сдвига, наблюдаемой в мелких сосудах, и значительно в меньшей степени – при малой скорости сдвига, что объясняет значительно меньший риск кровотечения по сравнению с другими дезагрегантами (ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом, абцисимабом) [55]. Доклинические исследования, выполненные на обезьянах, показали, что в системном кровотоке каплацизумаб связывает и нейтрализует активность vWF в течение 5 мин. После внутривенного введения здоровым волонтерам каплацизумаб показал нелинейную фармакокинетику, распределяясь по двухкамерной фармакокинетической модели. При подкожном введении каплацизумаба его максимальная концентрация в крови достигается через 6–7 ч, период полужизни составляет 16–27 ч [56]. Комплекс каплацизумаба с vWF – это основная циркулирующая форма каплацизумаба, он распределяется в печени, где, как и несвязанный vWF, быстро катаболизируется ретикулоэндотелиальной системой [57, 58]. Элиминация каплацизумаба осуществляется печенью и почками [56]. Каплацизумаб вводят первый раз внутривенно 10 мг, затем ежедневно подкожно по 10 мг в течение не менее 30 дней после окончания ежедневного ТПО. Этот режим дозирования обеспечивает стойкую блокаду опосредованной vWF адгезии тромбоцитов у больных пТТП [59].

Проведены 2 рандомизированных исследования, сравнивающих эффективность терапии каплацизумабом со стандартной терапией ТТП.

В исследование II фазы TITAN [60] включены 75 больных ТТП. Пациенты рандомизированы на 2 группы: перед первым ТПО 1-я группа (n=36) получала каплацизумаб по 10 мг внутривенно, 2-я (n=39) – плацебо в добавление к стандартной терапии. В дальнейшем вместе со стандартной терапией ТТП 1-я группа получала каплацизумаб подкожно по 10 мг/сут, 2-я – плацебо. В результате в группе каплацизумаба отмечено статистически значимое уменьшение интервала до «тромбоцитарного ответа»: количество тромбоцитов вернулось к нормальным значениям в течение 3 дней в группе каплацизумаба и лишь через 5 дней – в группе плацебо. После ежедневных ТПО лечение каплацизумабом ассоциировалось с большей частотой достижения полной ремиссии, чем плацебо (81% против 46%). Обострение ТТП зафиксировано у 8,3% в группе каплацизумаба и 28,2% в группе плацебо. При дальнейшем post hock-анализе выявлено также уменьшение в группе каплацизумаба по сравнению с плацебо частоты тромбоэмболических осложнений, обострений и смертности, связанной с ТТП.

В двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование III фазы HERCULES [54] включены 145 больных ТТП, которые получали либо каплацизумаб 10 мг (n=72), либо плацебо (n=73) в добавление к ежедневному ТПО и иммуносупрессивной терапии. Первая инъекция каплацизумаба 10 мг или плацебо делалась внутривенно перед первым ТПО, затем ежедневно вводили подкожно каплацизумаб по 10 мг или плацебо на все время проведения ТПО и затем 30 дней спустя. ТПО в объеме о 1–1,5 ОЦП проводили до того, как в течение 2 дней отмечено количество тромбоцитов крови более 150×109/л. В группе каплацизумаба по сравнению с плацебо было короче время до нормализации количества тромбоцитов [медиана 2,69 (95% ДИ 1,89–2,83) дня против 2,88 (95% ДИ 2,68–3,56) дня], в 1,55 раза чаще достигался «тромбоцитарный ответ», у получавших каплацизумаб не зафиксировано ни одного случая рефрактерного заболевания, в группе плацебо рефрактерное течение выявлено у 3 больных. В группе каплацизумаба по сравнению с плацебо было меньше смертей, обусловленных ТТП (0 против 3), рецидивов во время лечения (3 против 28), меньше инцидентность тромбоэмболических осложнений (12,7% против 49,3%). Лечение каплацизумабом ассоциировалось с уменьшением на 38% количества дней, когда проводился ТПО (5,8 дня против 9,4 дня), на 41% сокращением объема ТПО, на 65% уменьшением продолжительности пребывания в отделении реанимации (3,4 дня против 9,7 дня), на 31% продолжительности пребывания в стационаре (9,9 дня против 14,4 дня). Побочные эффекты в виде кровотечения легкой или умеренной степени, как при болезни Виллебранда, зарегистрированы у 46 (65%) больных в группе каплацизумаба и 35 (48%) в группе плацебо.

В 2018 г. каплацизумаб одобрен для лечения пТТП в Евросоюзе, а в 2019 г. – в США [61, 62]. Каплацизумаб кардинально изменил лечение острого приступа ТТП, позволяя в течение 1–2 дней повысить количество тромбоцитов крови, привести к исчезновению клинической симптоматики. Однако каплацизумаб не увеличивает активность ADAMTS13, поэтому необходимо ее мониторировать: если она остается низкой, то после прекращения введения каплацизумаба возможен рецидив заболевания. В исследовании HERCULES у 8% больных, получавших каплацизумаб, после отмены препарата развился рецидив, у всех этих пациентов при отмене каплацизумаба активность ADAMTS13<10% [54]. Поэтому при лечении каплацизумабом одновременно проводится иммуносупрессивная терапия ГКС, ритуксимабом, которые позволяют подавить продукцию антител к ADAMTS13 и повысить плазменную активность ADAMTS13.

В этой связи оправданной представляется тактика, предложенная немецкими авторами, которые прекращали терапию каплацизумабом не спустя 30 дней после прекращения ТПО, а после достижения плазменной активности ADAMTS13>10%, что отмечено у 35 из 60 больных. У 10 лиц такое раннее прекращение терапии каплацизумабом позволило сэкономить 386 доз каплацизумаба [63].

Согласно рекомендациям ISTH, принятым в 2020 г. [64], каплацизумаб может быть назначен уже до исследования активности ADAMTS13 у больных с подозрением на ТТП, у которых высока вероятность (>90%) подтверждения диагноза согласно Plasmic Score или French Score и есть возможность вскоре измерить активность ADAMTS13. Если в последующем при исследовании активность ADAMTS13 диагноз ТТП не будет подтвержден, то каплацизумаб отменяется. Препарат не назначается в ситуациях, когда вероятность диагноза ТТП низка либо отсутствует возможность исследовать активность ADAMTS13. В российских реалиях мы не рекомендуем начинать терапию каплацизумабом до подтверждения диагноза ТТП с помощью исследования активности ADAMTS13, поскольку имеющийся опыт свидетельствует о гипердиагностике ТТП. В настоящее время каплацизумаб не зарегистрирован в Российской Федерации, и больные могут получать его только в рамках программы раннего доступа.

Рекомбинантный ADAMTS13 при пТПП

Несмотря на то что при пТТП ингибирующие антитела нейтрализуют ADAMTS13, имеются данные о том, что введенный in vitro в пробирку с плазмой больных пТТП рекомбинантный ADAMTS13 (rADAMTS13) может преодолеть действие ингибитора и восстановить функциональную активность металлопротеазы [65]. Доза rADAMTS13 линейно коррелировала с титром ингибитора вплоть до 10 единиц Бетесда. Выведено даже уравнение, по которому можно рассчитать дозу rADAMTS13, чтобы преодолеть ингибитор:

ЕС50=0,733+0,4077×ТИ,

где ЕС50 – количество rADAMTS13, необходимого для восстановления 0,5 МЕ/мл активности ADAMTS13 в плазме, ТИ – титр ингибитора ADAMTS13. Например, для больного массой тела 70 кг расчетный ОЦП составил 3,3 л, ТИ – 5 BU/мл, чтобы достичь плазменную активность ADAMTS13, равную 0,5 МЕ/мл, необходимо ввести 9150 МЕ rADAMTS13 (130 МЕ/кг) [65].

Другим подходом является применение модифицированного rADAMTS13. Антитела, направленные против ADAMTS13, связываются со спейсерным доменом металлопротеазы. Изменение экзосайта спейсорного домена ADAMTS13 приводит к образованию фермента, который резистентен к действию антител, но сохраняет функциональную активность. Разработаны два мутантных варианта ADAMTS13, которые сохранили специфическую активность против субстрата VWF73, но резистентны к действию анти-ADAMTS13-антител, однако клинические исследования этих препаратов пока не проводились [66].

Третий подход к применению rADAMTS13 при пТТП – это использование «транспортного средства», которое доставит rADAMTS13, защитив его от действия ингибитора. В качестве такого «транспортного средства» предложено использовать тромбоциты [67]. Человеческие и мышиные тромбоциты осуществляют эндоцитоз ADAMST13 ex vivo. Поглощенный rADAMTS13 остается интактным и сохраняется в ɑ-гранулах, при выделении из тромбоцитов rADAMTS13 дозозависимо эффективно ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов. Трансфузия тромбоцитов, нагруженных rADAMTS13, мышам, дефицитным по ADAMTS13 (ADAMTS13-/-), уменьшает образование тромбов в мезентериальных артериолах после повреждающего действия хлорида железа, которое вызывает тромбозы вследствие активации тромбоцитов. Эффекты также изучены в эксперименте ex vivo, в котором к цельной крови, состоящей из отмытых эритроцитов и лейкоцитов здоровых людей, помещенных в плазму больных пТТП, добавляли тромбоциты, нагруженные rADAMTS13, в качестве контроля использовали тромбоциты, не нагруженные rADAMTS13. К смеси тромбоцитов и крови добавляли очищенный vWF и пропускали через волокна, поверхность которых покрыта коллагеном. Добавление тромбоцитов, нагруженных rADAMTS13, уменьшало аккумуляцию тромбоцитов на поверхности коллагена, оказывая антитромботический эффект. Нагруженные ADAMTS13 тромбоциты можно будет использовать в будущем как лекарственное средство при пТТП [67].

Иное лечение

Переливание эритроцитсодержащих компонентов (ЭСК). При гемолизе и уменьшении концентрации гемоглобина крови ниже 70 г/л показано переливание ЭСК. Триггер для трансфузий ЭСК может быть повышен до 100 г/л у кардиологических больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями или в связи с другими клиническими ситуациями. Необходимо проводить терапию фолатами при активном гемолизе.

Переливание концентратов тромбоцитов. Переливание концентратов тромбоцитов при ТТП может привести к ухудшению течения заболевания и увеличить частоту рецидивов [68]. Переливание тромбоцитов возможно только при угрожающем жизни геморрагическом синдроме (кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и другие) либо перед выполнением инвазивных процедур.

Дезагрегантная терапия. По данным Итальянской кооперативной группы, включившей в исследование 72 больных ТТП, в группе лиц, которым проводили лечение ТПО, ГКС и дезагрегантами, в течение первых 15 дней отмечена ниже смертность, хотя статистически и незначимо, чем среди больных, которых лечили только ТПО и ГКС (2,8% против 13,5%). Кроме того, у лиц, в течение года получавших дезагрегантную терапию тиклопедином, была меньше частота рецидивов, чем у больных, не получавших дезагреганты (6,25 и 21,4%) [69]. Поэтому целесообразен прием ацетилсалициловой кислоты в малых дозах (50–100 мг/сут) после восстановления количества тромбоцитов более 50×109/л.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ). Риск венозных тромбозов при ТТП повышен вследствие длительной иммобилизации, в связи с чем показана профилактика НМГ после восстановления количества тромбоцитов более 50×109/л.

Ведение пациенток с ТТП во время беременности

Беременность – один из наиболее частых триггеров ТТП. Даже при подозрении на ТТП у пациенток необходимо начинать лечение ТПО до получения результата исследования на ADAMTS13. Объем и кратность ТПО определяются тяжестью ТТП. При необходимости ТПО выполняется ежедневно или дважды в день. Может быть проведена пульс-терапия метилпреднизолоном для достижения клинического улучшения, затем назначается преднизолон в дозе 0,5–1 мг/кг. Может быть добавлен азатиоприн, который не проникает через плацентарный барьер. При достижении клинического улучшения или ремиссии продолжается лечение ТПО до 20-й недели раз в 2 нед, далее – еженедельно до 6-й недели после родов. Желательно мониторировать плазменную активность ADAMTS13 ежемесячно, цель – активность ADAMTS13>10%. При достижении количества тромбоцитов более 50×109/л добавляется НМГ.

В редких случаях при рефрактерном течении пТТП у беременных возможно добавление ритуксимаба (375 мг/м2 раз в неделю в течение 4 нед). Ритуксимаб относится к препаратам категории С по шкале рисков применения у беременных [70]. Терапию ритуксимабом желательно прекратить за 12 мес до наступления беременности [71]. Имеются сообщения о единичных случаях либо наступления беременности у женщин, принимающих ритуксимаб, либо о назначении ритуксимаба при рефрактерном течении ТТП во время беременности [71]. При анализе 74 беременностей у 55 женщин с множественным склерозом, принимавших ритуксимаб в 65 случаях до гестации и в 9 сулчаях – в I триместре, не выявлено побочного влияния препарата на исходы беременности [72] Ритуксимаб не приводит к развитию врожденных пороков плода, даже когда вводится в I триместре беременности или непосредственно перед зачатием [73]. Ритуксимаб, содержащий IgGκ, проникает через плацентарный барьер [74]. Селективный транспорт IgG через плаценту в фетальную циркуляцию через плаценту осуществляется через неонатальные FcRn-рецепторы плаценты [75]. Очень низкие концентрации ритуксимаба в фетальной циркуляции обнаруживаются в I триместре. Концентрация медленно повышается во II триместре, достигая максимальной к 26-й неделе гестации. Максимальное проникновение ритуксимаба отмечается в последние 4 нед беременности [75]. При анализе [76] 13 случаев применения ритуксимаба непосредственно перед зачатием и во время беременности у новорожденных отмечалась деплеция В-лимфоцитов, прежде всего, когда он применялся во II и III триместрах, по другим данным, лимфопения выявлялась у новорожденных в 39% случаев, нормализация количества В-лимфоцитов отмечалась к 6 мес жизни [77]. Во всех случаях лимфопения была транзиторной, поскольку ритуксимаб не влияет на предшественники В-клеток у новорожденных, в результате у них происходит быстрое восстановление В-лимфоцитов. Отсутствие инфекционных осложнений у новорожденных, несмотря на лимфопению, объясняется тем, что материнские Ig, проникающие через плаценту, защищают новорожденных от инфекционных осложнений [76]. В анализе исходов 153 беременностей, во время которых или непосредственно перед началом гестации женщины принимали ритуксимаб, установлено, что родились 90 детей, лишь у 4 новорожденных зафиксирована неонатальная инфекция, у 2 – врожденные мальформации (косолапость, порок сердца) [78].

При применении подобной тактики ведения 12 беременных с пТТП, у которых было 20 беременностей, в случаях, когда диагноз ТТП известен до беременности, роды живыми детьми были в 75% случаев, когда диагноз ТТП установлен только во время беременности, – в 58% случаев, в остальных случаях зафиксировано либо прерывание беременности, либо потеря плода, не было материнской смертности [71].

Особенности терапии ТТП у детей

Стандартом терапии пТТП у детей являются проведение ТПО и иммуносупрессивная терапия. ТПО, который должен быть начат незамедлительно при любом обоснованном подозрении на ТТП. ТПО проводят ежедневно в объеме 1–1,5 ОЦП до увеличения количества тромбоцитов более 150×109/л в течение 2 последовательных дней, нормализации ЛДГ и исчезновения клинической симптоматики. Некоторые исследователи рекомендуют постепенное увеличение интервалов между сеансами ТПО до нормализации активности ADAMTS13 для предотвращения рецидивов заболевания [5, 79, 80].

ГКС используют как дополнение к ТПО. Начальная дозировка варьирует от 1–2 мг/кг в сутки (преднизолон) до «пульс- терапии» метилпреднизолоном в дозировке 10–30 мг/кг в сутки в течение 3 дней. Если через 4 дня терапии нет увеличения количества тромбоцитов и нормализации ЛДГ, или при обострении заболевания (тромбоцитопения ниже 100×109/л в течение 2 последовательных дней), больной считается рефрактерным, к терапии добавляется ритуксимаб.

Терапия ритуксимабом проводится параллельно с ТПО, однако, учитывая, что препарат удаляется с плазмой, рекомендуются введение ритуксимаба сразу после окончания процедуры ТПО в дозе 375 мг/м2 и укорочение интервала между введениями до 3–4 дней [33].

При рефрактерности к терапии или развитии рецидива заболевания параллельно с ТПО используется бортезомиб. Режим введения бортезомиба – 1,3 мг/м2 внутривенно в 1, 4, 8, 11-й дни [81].

Описаны применение других иммуносупрессивных препаратов (циклоспорин, винкристин, циклофосфан, рапамицин) и проведение спленэктомии [80, 82]. Несмотря на то что клиническая ремиссия ТТП достигается при активности ADAMTS13>10%, отсутствие полной нормализации активности фермента свидетельствует о персистенции ингибитора и высоком риске рецидива. Конечной целью терапии является долгосрочная элиминация ингибитора.

Существенным прогрессом в снижении ранней смертности должна стать интеграция в протоколы терапии ТТП у детей каплацизумаба. Педиатрические пациенты с ТТП не включались в клинические исследования по оценке эффективности каплацизумаба. Имеются единичные клинические сообщения о применении каплацизумаба в педиатрической практике [83, 84]. Поэтому дозы и режимы введения капацизумаба у детей старше 2 лет и подростков основываются на данных фармакодинамической/фармакокинетической модели препарата у взрослых. Рекомендуется для детей 2–12 лет и подростков 12–18 лет массой тела 40 кг и более вводить 10 мг/сут, а при массе тела менее 40 кг – 5 мг/сут [59, 62].

При концентрации гемоглобина ниже 70–80 г/л показаны трансфузии ЭСК, показания у каждого конкретного ребенка определяются темпами уменьшения концентрации гемоглобина, клинической переносимостью анемии и значениями ретикулоцитоза. Трансфузии концентратов тромбоцитов возможны только при жизнеугрожающих кровотечениях и никогда не применяются профилактически.

Прогноз

Ранняя летальность при ТТП во время лечения с помощью ТПО может достигать 10% [85]. С высокой смертностью ассоциируются: отсутствие нормализации количества тромбоцитов к 7-му дню лечения, уменьшения сывороточной концентрации ЛДГ к 5-му дню лечения, гипопротеинемия и гипоальбуминемия, повышенная концентрация тропонина крови, компонентов комплемента Bb и С5b-9, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, гиперфибриногенемия [86]. Даже после успешного лечения острого приступа ТТП и достижения ремиссии возможны рецидивы. Частота рецидивов пТТП составляет 8–37% [32, 35, 87–90], а срок рецидива колеблется от 23 до 29 мес [32, 35, 87–89]. В течение 10 лет рецидив возникал у каждого 3-го больного, пережившего обострение ТТП [91]. Среди больных ТТП, у которых достигнута клиническая ремиссия, активность ADAMTS13<10% выявлялась в 7,7–27% случаев [37, 90]. Опасность сохранения низкой активности ADAMTS13 особенно высока при проведении терапии каплацизумабом, когда в результате лечения улучшается самочувствие больного, нормализуется количество тромбоцитов, ЛДГ и гемоглобина, но, если к моменту прекращения лечения каплацизумабом в результате иммуносупрессивной терапии не повысится плазменная активность ADAMTS13, после отмены препарата возникнет обострение заболевания. Низкая плазменная активность ADAMTS13 и возраст являются предикторами рецидива ТТП, риск выше у молодых с низкой активностью ADAMTS13, чем у пожилых больных: например, в 40 лет при активности ADAMTS13<1% риск рецидива – 12%, а в 40 лет при активности ADAMTS13<50% – всего 1,2%, в 20 лет при активности ADAMTS13<1% – 46%, а в 20 лет и активности ADAMTS13<50% – 8,2% [92]. Низкая активность ADAMTS13 является также фактором риска ишемического инсульта у больных ТТП в состоянии ремиссии [37, 93]. Ишемический инсульт развился у 13,1% лиц после перенесенной ТТП, медиана времени после приступа составила 3,08 года, частота этого осложнения была в 5 раз больше ожидаемой для общей популяции населения, соответствующей по полу и возрасту (13,1% против 2,6%) [37]. Инсульт не возникал при нормальной активности ADAMTS13, но фиксировался у 27% больных с низкой активностью ADAMTS13 [37]. Поэтому цель терапии пТТП достижение не только клинической, но и либо частичной (активность ADAMTS13 ≥20%, но ниже нижней границы нормы), либо полной (активность ADAMTS13 выше нижней границы нормы) энзимной ремиссии.

Длительная выживаемость больных ТТП зависит от наличия сопутствующих заболеваний, таких как злокачественные опухоли, ВИЧ, инфекция, трансплантация органов, аутоиммунные заболевания. Среди 126 больных ТТП 10-летняя выживаемость больше у тех, у кого не имелось коморбиднных состояний по сравнению с пациентами, у которых фиксировались сопутствующие заболевания (82 и 50% соответственно) [85]. Даже перенеся острый приступ ТТП, в последующем умирали 19–21% больных [90, 94]. Возможные причины отсроченных летальных исходов обусловлены не столько рецидивами ТТП, сколько сохранявшимся дефицитом ADAMTS13 во время клинической ремиссии, что являлось причиной сердечно-сосудистых осложнений, ишемии органов при обострениях ТТП, а также коморбидными состояниями у больных ТТП [90]. У больных, перенесших острый приступ ТТП, повышен риск возникновения аутоиммунных заболеваний, чаще всего системной красной волчанки и синдрома Шегрена: 9,94% лиц заболевают в первые 5 лет после установки диагноза ТТП, 13,5% – спустя 10 лет и 25,9% – спустя 12 лет [95]. Частота системной красной волчанки у перенесших ТТП – 12% против 0,3% в популяции, артериальная гипертония встречалась почти в 2 раза чаще (40% против 23%), тяжелая депрессия – 9% против 6% в популяции [90]. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти больных ТТП. У переживших приступ ТТП пациентов была в 2 раза больше частота смерти от сердечно-сосудистых осложнений, чем в общей популяции [96]. При анализе 15 504 госпитализаций больных ТТП описаны такие сердечно-сосудистые осложнения, как сердечная недостаточность (8,3%), острый коронарный синдром (6,4%), суправентрикулярная тахиаритмия (5,9%), желудочковая тахиаритмия (2%), кардиогенный шок (0,5%), кардиомиопатия (0,1%), атриовентрикулярная блокада (0,2%) миокардит и/или перикардит (0,3%), сердечный арест (1,9%) [97]. Частота сердечно-сосудистых осложнений возрастает у больных старше 55 лет [97]. Независимым предиктором смерти пациентов с ТТП считается острый коронарный синдром. Факторами риска развития острого коронарного синдрома у больных ТТП являются пожилой возраст, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца в анамнезе [98].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Список сокращений

AЦ – ацетилцистеин

ГКС – глюкокортикостероиды

ДИ – доверительный интервал

КСП – криосупернатантная плазма

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

НМГ – низкомолекулярные гепарины

ОЦП – объем циркулирующей плазмы

пТТП – приобретенная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

СЗП – свежезамороженная плазма

ТПО – терапевтический плазмообмен

ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ЭСК – эритроцитсодержащие компоненты крови

ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with trombospondin type 1 repeats, member 13) – металлопротеиназа, принадлежащая к семейству пептидазных белков ADAM

Ig – иммуноглобулин

rADAMTS13 – рекомбинантный ADAMTS13

vWF – фактор фон Виллебранда

About the authors

Gennadii M. Galstyan

National Research Center for Hematology

Author for correspondence.
Email: gengalst@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8818-8949

д-р мед. наук, зав. отд-нием реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «НМИЦ гематологии»

Russian Federation, Moscow

Alexei A. Maschan

Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: gengalst@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0016-6698

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. ген. дир. – дир. Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева»

Russian Federation, Moscow

Elizaveta E. Klebanova

National Research Center for Hematology

Email: gengalst@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8141-9422

врач анестезиолог-реаниматолог отд-ния реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «НМИЦ гематологии»

Russian Federation, Moscow

Irina I. Kalinina

Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: gengalst@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0813-5626

канд. мед. наук, врач-гематолог отд-ния детской гематологии/онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева»

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files