A novel approach to rapid induction of remission in primary membranous nephropathy

Full Text

Введение

Первичная мембранозная нефропатия (ПМН) протекает с образованием иммунных комплексов in situ, в состав которых у большинства пациентов входят иммуноглобулины класса G 4-го типа (IgG4) к подоцитарному трансмембранному рецептору секретируемой фосфолипазы A2 M-типа (анти-PLA2R), регистрируемые в циркуляции [1–3]. Иммунокомплексное и комплементопосредованное поражение подоцитов и структуры гломерулярной базальной мембраны в большинстве случаев приводят к развитию выраженной протеинурии и нефротического синдрома (НС) [4, 5]. Последний сопровождается резким увеличением риска жизнеугрожающих осложнений – тромбоэмболических, инфекционных, метаболических. Для их профилактики, торможения прогрессирования болезни и улучшения прогноза критически важным является быстрое достижение ремиссии ПМН. Применение иммуносупрессивной терапии (ИСТ), направленной на контроль аутоиммунной реакции, снижение образования аутоантител, предупреждение образования и клиренс иммунных комплексов являются основным инструментом индукции ремиссии исходя из представлений о ПМН как аутоиммунном процессе.

Вместе с тем к недостаткам известных способов ИСТ ПМН относятся довольно низкая частота достижения ремиссий и длительные сроки лечения, необходимые для их достижения. По данным рандомизированных клинических исследований и их метаанализов, суммарная частота полных и частичных ремиссий составляет от 20 до 68% в течение первых 2 лет лечения без существенных различий между отдельными методами по эффективности и побочным действиям [6–10]. Сопоставимые данные о частоте ремиссий ПМН получены в Российской Федерации [11]. В результате у существенной доли пациентов в течение длительного периода сохраняются высокие риски осложнений персистирующего НС и прогрессирования болезни.

Цель исследования – разработка и оценка эффективности нового подхода к индукционной терапии ПМН в сравнении со стандартной ИСТ.

Материалы и методы

Пациенты

В открытое проспективное исследование в параллельных группах вошло 56 случаев с установленным клинико-морфологическим диагнозом ПМН в клинике НИИ нефрологии ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова» в период 2012–2020 гг. Для диагностики ПМН использовали результаты стандартных светооптического, иммуноморфологического и электронно-микроскопического исследований. Данные трансмиссионной электронной микроскопии использовали для определения стадий мембранозной нефропатии [12]. Основные критерии включения: возраст 18–70 лет, наличие НС, повышение уровня анти-PLA2R в циркуляции, отсутствие противопоказаний к проведению ИСТ. Все пациенты получали стабильные дозы блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (БРАС).

Клинические данные

Регистрировали следующие показатели на момент установления диагноза ПМН и после проведенного лечения: пол, возраст, суточную потерю белка (СПБ), альбумин сыворотки крови, креатинин сыворотки крови c определением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФCKD-EPI) [13], систолическое и диастолическое артериальное давление (АД). Наличие НС определяли при СПБ>3,5 г/сут/1,73 м2 и снижении концентрации альбумина в сыворотке крови <30 г/л. Титр анти-PLA2R определяли в разведениях сыворотки крови методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием клеточной линии, трансфицированной геном PLA2R человека производства Euroimmun AG (Германия) и технологии BIOCHIP (норма <1:10).

Группы сравнения и протоколы лечения

Основная группа многоцелевой индукционной терапии ритуксимабом – RTX, циклофосфамидом – ЦФ и стероидами – С (группа RTX+ЦФ+С) представлена 14 пациентами, которые получили лечение в соответствии с нижеприведенным протоколом. RTX вводили однократно внутривенно в виде длительной инфузии, введение в дозе 375 мг/м2 (день 0); если уровень CD19-лимфоцитов в периферической крови ≥1% через 4 и/или 24 нед, осуществляли повторное введение RTX в той же дозе. Стероиды: метилпреднизолон в дозе 500 мг назначали внутривенно однократно (день 0), далее преднизолон назначали внутрь в дозе 1 мг/кг массы тела, но не более 60 мг/сут (1-я неделя) со снижением на 10 мг каждую следующую неделю до достижения дозы 10 мг/сут, которую пациент получал в течение 2 нед. Начиная с 8-й недели до 1 года все пациенты получали поддерживающую дозу 5 мг/сут. Для случаев с начальной дозировкой преднизолона <60 мг/сут снижение доз предусмотрено в тех же пропорциях (от предшествующей суточной дозы): на 15% (2-я неделя), на 20% (3-я неделя); на 25% (4-я неделя), на 30% (5-я неделя); на 50% (6–7-я неделя); на 50% (начиная с 8-й недели до завершения терапии). ЦФ вводили внутривенно в дозе 7,5 мг/кг 4 раза (1 раз в каждые 2 нед: 1, 3, 5, 7-я недели).

В 1-ю группу сравнения включены пациенты на высокодозной терапии RTX (группа RTX, n=12): в виде монотерапии (n=5); в комбинации со стероидами (n=3), в комбинации с циклоспорином А (ЦсА)±С (n=3), в комбинации с ЦФ (n=1). В индукционной фазе RTX назначали по 375 мг/м2 4-кратно с недельным интервалом или по 1000 мг дважды через 2 нед.

Во 2-ю группу сравнения включены случаи, получавшие лечение ЦсА в комбинации с кортикостероидами (группа ЦсА+С, n=30). ЦсА применяли в средних индукционных дозах 3,0–5,0 мг/кг в сутки внутрь в 2 приема в течение как минимум 6 мес с регулярным контролем концентрации и целевым значением по нулевой точке 125–200 нг/мл с допустимым изменением показателя в зависимости от клинических условий; при достижении клинической ремиссии дозы и концентрации ЦсА снижали на 25–50%. У большинства преднизолон применяли в стабильно низких дозах – 0,15 мг/кг в сутки (около 10 мг/сут) в течение всего времени лечения ЦсА (n=23). В некоторых случаях в индукционной фазе начинали лечение высокодозными стероидами внутривенно (400–1000 мг метилпреднизолона) с последующим пероральным приемом в постепенно снижающихся дозировках до достижения поддерживающей – 0,15 мг/кг в сутки (n=7).

Период наблюдения и оценка эффектов лечения

Медиана периода наблюдения составила 27 [14; 51] мес. Пациентов наблюдали проспективно не менее 3 мес после начала лечения и не реже 1 раза в 2 мес в течение первого года, затем ежеквартально.

Первичными критериями эффективности стали минимальный период времени от начала лечения до достижения ремиссии, как правило, частичной, а также кумулятивная частота ремиссий. Полную ремиссию (ПР) определяли при СПБ<0,5 г; частичную (ЧР) – при снижении протеинурии на 50% от исходного уровня при условии регресса НС (абсолютных значениях протеинурии <3,5 г/сут/1,73 м2 и/или альбумина крови >30 г/л). Вторичные критерии: развитие иммунологической ремиссии (ИР), определяемой по нормализации анти-PLA2R, кумулятивная частота достижения ИР, динамика анти-PLA2R на фоне терапии.

Регистрировали серьезные нежелательные явления (СНЯ), ассоциированные с лечением по рекомендациям Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США и включающие летальный исход и состояния, требующие госпитального лечения или его продления или приведшие к нарушениям жизнедеятельности/нарушениям качества жизни [14].

Статистический анализ

Описательные статистики и тесты сравнения. Для описательной статистики использовали частоты (доли, %), средние величины и их стандартные отклонения (±SD), медианы и интерквартильный размах (25%; 75%) или 95% доверительные интервалы. Межгрупповые различия в зависимости от типа переменной и характера распределения оценивали при помощи T-критерия Стьюдента, U-теста Манна-Уитни, χ2-критерия Пирсона. Кумулятивные доли рассчитывали по методу Каплана–Мейера с оценкой межгрупповых различий тестом Мантеля–Кокса. Различия считали достоверными при значении р<0,05.

Псевдорандомизация. Для проверки устойчивости полученных результатов все сравнительные анализы также выполнены повторно в подгруппах, сформированных после применения методологии псевдорандомизации (подбора групп по индексу соответствия, propensity score matching – PSM) [15], для минимизации вероятного конфаундинга в условиях нерандомизированного исследования. В результате PSM подгруппы сравнения (RTX и ЦсА+C) имели одинаковые вероятности назначения исследуемой терапии (RTX+ЦФ+С), определенные с учетом возраста, протеинурии, рСКФCKD-EPI и морфологической стадии ПМН. Такой же подход применен для сравнения группы RTX+ЦФ+С с объединенной группой, включавшей пациентов на RTX и ЦсА+C.

Для всех статистических процедур использовали пакет прикладных программ SAS Statistical Software version 9.2 (SAS Institute Inc, США).

Результаты

В группу пациентов, получивших экспериментальное лечение (группа RTX+ЦФ+С), вошло 14 случаев, группа ЦсА+С включала 30 пациентов, а группа RTX – 12. В соответствии с критериями включения все группы характеризовались высокой протеинурией, гипоальбуминемией и высокой иммунологической активностью по уровню циркулирующих анти-PLA2R. Достоверных различий между группами по исходным клиническим и демографическим показателям не выявлено за исключением более низкого уровня анти-PLA2R в группе ЦсА+С (табл. 1).

 

Таблица 1. Основные клинические параметры больных с мембранозной нефропатией на момент биопсии почки

Table 1. Basic clinical parameters at the time of kidney biopsy

Показатель	1-я группа	2-я группа	3-я группа
Название группы (n)	RTX+ЦФ+С (n=14)	RTX (n=12)	ЦсА+С (n=30)
Возраст, лет	51±13	54±15	49±16
Мужской пол, %	62	77	76
Рост, см	176 [165; 176]	174 [165; 176]	176 [170; 182]
Масса тела, кг	82 [72; 93]	87 [78; 97]	91 [84; 105]
Исходная СПБ, г	10,2 [6, 9; 15, 2]	13,5 [6, 3; 19, 0]	12,4 [7, 0; 18, 6]
Альбумин сыворотки крови, г/л	23±5	24±5	21±8
рСКФCKD-EPI, мл/мин/1,73 м2	84 [73; 105]	82 [39; 106]	87 [71; 106]
Эритроцитурия, клеток в поле зрения	4 [2; 7]	2 [1; 4]	4 [2; 10]
САД, мм рт. ст.	140 [130; 145]	136 [127; 147]	135 [120; 150]
ДАД, мм рт. ст.	88 [80; 90]	88 [80; 92]	84 [80; 90]
Исходные анти-PLA2R, титр-1	160 [80; 160]	80 [80; 160]	80 [40;160]А
Предшествующая ИСТ, n (%)	2 (14)	5 (42)	5 (17)
БРАС, %	100	100	100
Стадия ПМН 1/2/3, n/n/n	5/7/2	3/8/2	7/13/10
Примечание. САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД; значения представлены как доли/проценты, или как среднее значение с его стандартным отклонением (М±SD), или как медиана с межквартильным интервалом [Me (25%;75%)]; Аp=0,020 в сравнении с группой RTX+ЦФ+С; другие межгрупповые различия недостоверны.

 

На фоне проведенного лечения в общей группе ремиссия достигнута в 83,6% случаев (из них ПР в 14,5%) в пределах периода наблюдения. Не выявлено достоверных межгрупповых различий по степени снижения протеинурии и частоте достижения ремиссий. Вместе с тем в группе RTX+ЦФ+С ремиссию наблюдали в 100% случаев (из них ПР – 21,4%) и в значительно более короткий период времени в сравнении с контрольными группами (табл. 2). Кумулятивная частота развития ремиссий достоверно выше в группе RTX+ЦФ+КС в сравнении с контрольными группами, но не различалась в последних (рис. 1, а).

 

 

Рис. 1. Кумулятивные частоты полных и частичных клинических ремиссий (а) и иммунологических ремиссий (б) при различных типах индукционной терапии (сплошная линия – группа RTX+ЦФ+С; пунктир – группа RTX; точечная линия – группа ЦсА+С); кружки – цензурированные наблюдения, приведены значения р для межгрупповых различий (в сравнении с группой RTX+ЦФ+С).

Fig. 1. Cumulative rates of complete and partial clinical remissions (a) and immunologic remissions (b) in different induction therapies (solid line – rituximab+cyclophosphamide+steroids; broken line – rituximab; dotted line – cyclosporine A+steroids); circles – censored cases; p-values are indicated (in compare to rituximab+cyclophosphamide+steroids group).

 

В период последующего наблюдения ремиссии сохранялись у 76% пациентов в общей группе и у всех пациентов из группы RTX+ЦФ+С (за исключением 1 пациента, имевшего отклонения от протокола лечения). В этой группе также отмечено увеличение доли случаев ПР в 2 раза. Пропорция случаев с ПР/ЧР численно ниже в контрольных группах, хотя эти различия не достигали выбранного уровня достоверности (см. табл. 2).

 

Таблица 2. Показатели эффективности и безопасности лечения

Table 2. Indices of the treatment efficacy and safety

Показатель	Группа RTX+ЦФ+С	Группа RTX	Группа ЦсА+С
n	14	12	30
Период наблюдения, мес	13,1 [3, 5; 21, 0]	30 [17, 0; 45, 3]	31,6 [23, 6; 61, 8]
Ранние ремиссииа (полные ремиссии), %	100 (21,4)	75,0 (0)	80,0 (16,7)
Период времени до ранней ремиссии, мес*	2,5 [1, 0; 3, 5]А,В	8,7 [6, 6; 14, 0]	12,4 [6, 5; 19, 9]
Снижение СПБ в раннем периоде, %	-82,8 [-87,0; -76,8]	-78,6 [-89,6; -74,1]	-85,5 [-96,4; -66,7]
Ремиссии на момент завершения периода наблюденияа (полные ремиссии), %	92,9 (42,9)	69,2 (23,1)	67,7 (30,0)
Снижение СПБ при последующем наблюденииа, %	-95,4 [-100,0; -88,2]	-91,5 [-97,6; -77,2]	-91,5 [-96,4; -55,5]
анти-PLA2R после лечения, титр-1	0 [0; 0]	0 [0; 0]	20 [0; 80]
Нормализация анти-PLA2R после лечения, %	79,6	83,3	46,7
Период времени до ИР, мес**	3,1 [2, 0; 6, 9]А,В	9,9 [4, 7; 26, 0]	21,3 [10, 7; 27, 1]
СНЯ всего, n	1	2	10
Примечание. *Для случаев с ПР/ЧР, **для случаев с ИР; Ар=0,005 в сравнении со 2-й группой, Вр<0,001 в сравнении с 3-й группой; значения представлены как n или доли/проценты или как медиана с межквартильным интервалом Me (25%; 75%).

 

Пациенты в обеих группах, получавших RTX, имели более отчетливый регресс иммунологической активности как минимум с 2-кратным снижением титра анти-PLA2R во всех случаях и нормализацией анти-PLA2R в большинстве случаев. В группе RTX+ЦФ+С развитие полной ИР наблюдали в гораздо более короткие сроки после начала индукционной терапии ПМН (см. табл. 2). Кумулятивная частота развития ИР также достоверно выше в основной группе (рис. 1, б).

Уровни анти-PLA2R в конце периода наблюдения не имели достоверных различий между тремя сравниваемыми группами (см. табл. 2), но очевидны при сравнении пациентов на лечении ЦсА+С с объединенной группой случаев на терапии RTX (р=0,046). Частота ИР в последней существенно выше (81% vs 47%, р=0,011).

В группе RTX+ЦФ+С зарегистрировано 1 СНЯ на 15,7 пациенто-лет (в виде повышения трансаминаз в индукционной фазе лечения, потребовавшее увеличения сроков госпитализации). В группах сравнения RTX и ЦсА+С СНЯ выявлены в 2 (1 СНЯ на 19,1 пациенто-лет) и 10 случаях (1 СНЯ на 20,1 пациенто-лет) соответственно.

Сравнительный анализ в подгруппах разной терапии после PSM

Аналогичные сравнения выполнены в тех же группах терапии ПМН, сформированных после PSM (подбора парных случаев по индексу соответствия с учетом возраста, СПБ, рСКФCKD-EPI и морфологической стадии болезни). В группу RTX+ЦФ+С вошло 10 наблюдений, в группу RTX – 10 (1:1), в группу ЦсА+С – 23 (~1:2). Получены аналогичные результаты по первичным критериям эффективности: пациенты группы RTX+ЦФ+С имели значительно более высокую кумулятивную частоту развития клинической ремиссии (р<0,001, данные не представлены) и более короткий период до развития ремиссии в сравнении группами RTX и ЦсА+С (рис. 2, а). Сроки достижения ИР также достоверно меньше в группе RTX+ЦФ+С vs. RTX vs. ЦсА+С (рис. 2, б).

 

 

Рис. 2. Сравнительный анализ эффективности различного лечения в группах, подобранных при PSM: а – период до развития клинической ремиссии; б – период до развития иммунологической ремиссии; в – кумулятивная частота достижения клинической ремиссии; г – кумулятивная частота достижения иммунологической ремиссий; а–г – приведены значения р для межгрупповых различий (в сравнении с группой RTX+ЦФ+С); a, б – цифры обозначают значение медианы времени до ремиссии.

Fig. 2. Comparative analysis of treatment efficacy in propensity score matched groups: a – the period to the clinical remission; b – the period to the immunological remission; c – cumulative rate of clinical remissions; d – cumulative rate of immunological remissions; a–d – p values for differences between groups (in comparison with the RTX+сyclophosphamidum+steroids group); a, b – the numbers indicate the median time to remission.

 

Кумулятивная частота достижения клинических и ИР в группе RTX+ЦФ+С выше, чем в объединенной группе пациентов, получивших другую терапию и подобранных по индексу соответствия (n=14 и n=23 соответственно); рис. 2, в, г.

Обсуждение

Известные подходы к ИСТ, наиболее часто применяемые при ПМН в соответствии с текущими рекомендациями, включают применение ЦФ в комбинации со стероидами, циклоспорина в комбинации со стероидами и моноклональных антител к CD20 – RTX [16, 17].

К разработке нового подхода к лечению ПМН, планированию и реализации пилотного исследования оценки его эффективности нас побудила неудовлетворительно низкая частота и длительные сроки достижения ремиссий болезни при применении стандартной терапии. Так, при применении ЦФ частота полных или частичных ремиссий в среднем составляет 60% (95% доверительный интервал 46–77%) в сроки от 6 до 120 мес при более чем 4-кратном увеличении риска прекращения лечения или госпитализации из-за побочных эффектов терапии [6]. Исследования, касавшиеся оценки эффективности монотерапии RTX при ПМН, показали, что ремиссии в течение 2 лет наблюдают в 56–68% случаев, среди них полные – в 15–26% [7, 8, 18]. Существенно не отличаясь от другого лечения ПМН по эффективности снижения протеинурии, применение RTX, однако, ассоциировано с увеличением вероятности ПР и более глубокой деплеции анти-PLA2R [8, 10]. По данным недавнего сравнительного исследования, частота ремиссий в течение 12 мес лечения ЦcА составила 52%, что сопоставимо по эффективности с лечением ЦФ и RTX [6, 9, 10].

При разработке концепции лечения мы исходили из предположения, что многоцелевое воздействие на иммунные механизмы болезни может определять значительно более высокую терапевтическую эффективность лечения в отношении быстрой индукции клинико-иммунологической ремиссии ПМН. Новый метод лечения ПМН от стандартных подходов отличает то, что он основан на принципе синергизма коррекции иммунных нарушений с применением в индукционной фазе одновременного воздействия тремя иммуносупрессивными препаратами – RTX, стероидами и ЦФ. Вероятные механизмы действия такого лечения заключаются в деплеции В-клеток и снижении образования специфических аутоантител; снижении числа активированных Т- и В-лимфоцитов; контроле Th-опосредованного гуморального/клеточного иммунного ответа.

Полученные данные убедительно продемонстрировали преимущество нового подхода перед стандартным лечением по выбранным первичным и вторичным критериям эффективности – срокам достижения клинических и иммунологических ремиссий и их кумулятивной частоте. Применение RTX+ЦФ+С позволило достичь 100% результата в индукции ремиссий при значительном сокращении сроков их достижения и может быть клиническим инструментом предупреждения развития жизнеугрожающих осложнений длительно персистирующего НС, улучшения прогноза болезни. Примечательно, что полученные результаты достигнуты в наиболее сложной категории пациентов с выраженной клинической и иммунологической активностью болезни и значительно более низкой вероятностью ремиссии на фоне любой ИСТ или спонтанно [19, 20]. Мы не обнаружили публикаций с использованием подобного подхода к терапии ПМН. Обнадеживающие результаты также получены при применении комбинированной терапии RTX и ЦсА, косвенно подтверждая правильность концепции одновременного воздействия на В- и Т-клеточные механизмы аутоиммунитета для достижения ремиссии ПМН [21].

Другим ключевым отличием нового подхода является применение всех компонентов ИСТ в сниженных кумулятивных дозах с укорочением периода интенсивной лекарственной нагрузки, что позволяет обеспечивать необходимый профиль безопасности и существенную экономию ресурсов. В частности, это касается: возможности 2–4-кратного снижения доз RTX; снижения нагрузки стероидами и вероятности развития их типичных осложнений за счет быстрого перехода к поддерживающим дозам; низких кумулятивных доз ЦФ в сравнении со стандартными схемами его применения с уменьшением рисков миело- и гонадотоксичности и других побочных эффектов препарата.

Полученные данные также в целом свидетельствуют о преимуществах применения RTX как терапии 1-й линии перед ЦсА. Эти преимущества заключаются в возможности более глубокого ответа со стороны циркулирующих анти-PLA2R – основного патогенетического механизма ПМН, что подтверждает результаты ранее проведенных исследований [8, 10].

Представленное исследование имеет ряд ограничений, которые следует учитывать при интерпретации результатов. Во-первых, полученные данные касаются только пациентов с высокой клинико-иммунологической активностью ПМН и не могут быть распространены на другие варианты течения болезни. Во-вторых, небольшое число наблюдений и отсутствие рандомизации требуют подтверждения более крупными исследованиями соответствующего дизайна. Отчасти проблема конфаундинга в оценке эффективности лечения преодолена дополнительным межгрупповым сравнительным анализом с применением методов псевдорандомизации, который полностью подтвердил основные результаты исследования, повысив степень их надежности. Также нами не проведен анализ сравнительной эффективности нового подхода и стандартной терапии с применением ЦФ, что объясняется низкой частотой его применения в реальной практике клиники из-за высокого риска побочных эффектов и отмены лечения [6, 22, 23].

Заключение

Применение комбинации RTX, ЦФ и стероидов, назначаемых в сниженных кумулятивных дозах, является эффективным и безопасным подходом для быстрой индукции ремиссий у пациентов с высокой клинической и иммунологической активностью ПМН.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Список сокращений

АД – артериальное давление

анти-PLA2R – антитела к рецепторам фосфолипазы A2 M-типа

ИР – иммунологическая ремиссия

ИСТ – иммуносупрессивная терапия

НС – нефротический синдром

ПМН – первичная мембранозная нефропатия

ПР – полная ремиссия

рСКФCKD-EPI – расчетная скорость клубочковой фильтрации

С – стероиды

СНЯ – серьезные нежелательные явления

СПБ – суточная потеря белка

ЦсА – циклоспорин А

ЦФ – циклофосфамид

ЧР – частичная ремиссия

PSM (propensity score matching) – подбор групп по индексу соответствия

RTX – ритуксимаб

About the authors

Vladimir A. Dobronravov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: dobronravov@nephrolog.ru
ORCID iD: 0000-0002-7179-5520

д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе НИИ нефрологии, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней с клиникой

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga B. Bystrova

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: dobronravov@nephrolog.ru
ORCID iD: 0000-0001-6527-6962

врач-нефролог нефрологического отд-ния №2 НИИ нефрологии

Russian Federation, Saint Petersburg

Zinaida Sh. Kochoyan

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: zinshak@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8433-876X

клин. ординатор каф. пропедевтики внутренних болезней

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeniya N. Fomicheva

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: dobronravov@nephrolog.ru
ORCID iD: 0000-0001-5725-8254

врач-нефролог нефрологического отд-ния №2 НИИ нефрологии

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files