Effectiveness of riamilovir in preventing respiratory viral infection among young people from organized collectives

全文:

Список сокращений

НЯ – нежелательное явление

ОРВЗ – острое респираторное вирусное заболевание

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ – острое респираторное заболевание

COVID-19 – новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2

Введение

Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) остается ведущей причиной заболеваемости и временной утраты трудоспособности, поражает миллионы людей ежегодно во всем мире и оказывает, соответственно, значительную экономическую нагрузку на систему здравоохранения, включая затраты на медицинское обслуживание и связанные с заболеванием осложнения [1–4].

Химиопрепараты для профилактики и лечения острого респираторного вирусного заболевания (ОРВЗ) представляют собой важный объект научных исследований. Одним из наиболее исследованных классов противовирусных средств являются интерфероны, которые активируют неспецифический иммунный ответ на вирусную инфекцию. Однако использование интерферонов может быть связано с выраженными побочными эффектами, такими как гриппоподобный синдром, депрессия и нейротоксичность, что ограничивает их длительное применение [5–7].

Ингибиторы нейраминидазы широко применяются для профилактики и лечения вируса гриппа, однако их эффективность в отношении профилактики других ОРВЗ не подтверждена. Некоторые из препаратов прямого противовирусного действия, применявшихся в контексте пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19), продемонстрировали определенную активность против коронавирусов, однако их использование для профилактики ОРВЗ также остается неисследованным [8–11]. Среди других групп препаратов, применяемых для профилактики ОРВЗ, можно выделить ингибиторы гемагглютинина, которые способны влиять на клатрин-опосредованный эндоцитоз, подавляя возможность вирусов инфицировать восприимчивые клетки [12, 13].

Несмотря на приведенные достижения, проблема разработки эффективных противовирусных препаратов для профилактики ОРВЗ остается нерешенной. Высокая изменчивость вирусов, возможность повторного инфицирования, риск развития устойчивости вирусов к существующим препаратам показывают остроту и актуальность данной проблемы, требующей поиска новых терапевтических стратегий. При этом задача поиска противовирусных препаратов широкого спектра действия, способных предотвращать репликацию серии патогенов, вызывающих ОРВЗ, становится приоритетной [14–16].

Цель исследования – оценить эффективность препарата риамиловир, показавшего высокую противовирусную эффективность в отношении вирусов, наиболее часто вызывающих ОРВЗ у взрослых [17–20]. В отличие от других противовирусных препаратов прямого действия нуклеозидный аналог риамиловир обладает потенциальной способностью предотвращать инфицирование несколькими вирусами одновременно (путем вмешательства в процесс репликации вирусной РНК или ДНК, подавляя размножение вирусов на раннем этапе инфицирования и, соответственно, ограничивая их распространение в организме), что делает его перспективным кандидатом для широкого применения в сезонные периоды вспышек ОРВЗ. В ходе исследования проведен сравнительный анализ эффективности препарата для профилактики ОРВЗ, а также оценена его безопасность.

Материалы и методы

В исследование вошли 386 лиц мужского и женского пола из организованного коллектива в возрасте 18–22 лет.

Перед включением в исследование участниками подписано добровольное информированное согласие. Проведение исследования одобрено решением локального этического комитета ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» от 25 июня 2024 г., протокол №292. Всем лицам, вошедшим в исследование, в день 1 выданы дневник самонаблюдения, анкета участника, анкета, предназначенная для заполнения в случае развития признаков острого респираторного заболевания (ОРЗ). Указанные документы собраны исследователями по окончании исследования (день 30).

Добровольцы разделены на 2 группы. Рандомизацию осуществляли согласно таблице случайных чисел, сгенерированных до начала исследования.

Группу 1 составили 199 человек, которые получали с целью профилактики ОРВЗ препарат риамиловир в суточной дозе 250 мг перорально (1 капсула 1 раз в день) в течение 15 дней. В течение периода приема исследуемого препарата участники исследования из группы 1 ежедневно регистрировали отсутствие или появление возможных нежелательных явлений (НЯ), которые могли бы быть связаны с приемом препарата, в дневниках самонаблюдения.

В группу 2 вошли 187 человек, которые не получали профилактических препаратов. Лица из сравниваемых групп пребывали в одинаковых социально-бытовых условиях и имели единый распорядок дня.

Добровольцы включены в исследование и состояли под наблюдением в период с июля по август 2024 г.

С момента подписания информированного согласия и до завершения исследования (день 30) проводили отслеживание факта заболевания согласно данным о госпитализации пациента в стационар. При развитии явлений ОРЗ у участника исследования забран биоматериал для лабораторной идентификации возбудителя методом полимеразной цепной реакции, после чего пациента направляли на госпитализацию в клинику инфекционных болезней.

Оценку профилактической эффективности исследуемого препарата осуществляли путем подсчета частоты случаев ОРЗ в исследуемых группах в течение 30 дней с момента подписания информированного согласия. Дополнительно оценивали длительность течения каждого зарегистрированного случая ОРЗ, выраженность клинических проявлений каждого случая ОРЗ, частоту регистрации случаев осложненного течения заболевания за весь период наблюдения (30 дней).

Оценку безопасности исследуемого препарата проводили на основании частоты развития НЯ различной степени тяжести по данным субъективных жалоб в соответствии с текущей версией CTCAE, о которых пациенты сообщали посредством дневника самонаблюдения, который они сдавали по окончании исследования (день 30).

Значения возраста пациентов из исследуемых групп представлены в виде медианы (Me), 25 и 75% квартилей (Q1; Q3). Средние выборочные значения количественных признаков сравниваемых показателей представлены в виде среднего значения (М), в таблицах – М±SD, где SD – стандартное отклонение. Для статистической обработки полученных данных выбраны непараметрические методы статистического анализа. Для сравнения признаков, характеризующихся непрерывными случайными величинами, в независимых группах выбран U-критерий Манна–Уитни. Для сравнения категориальных переменных использовали точный тест Фишера. Уровнем статистической значимости выбран p<0,05. Статистический анализ выполнен с использованием библиотеки SciPy пакета для научных исследований Anaconda языка Python.

Результаты

Сравниваемые группы по половозрастной структуре не отличались. Доля женщин составила 7,3% выборки (табл. 1).

 

Таблица 1. Распределение пациентов по возрасту и полу

Table 1. Distribution of patients by age and sex

Признак	Всего (n=386)	Группа 1 (n=199)	Группа 2 (n=187)	p
Возраст, лет	18 [17; 18]	18 [17; 18]	18 [17; 18]	1,0
Мужчины, абс. (%)	358 (92,7)	185 (93)	173 (92,5)	1,0
Женщины, абс. (%)	28 (7,3)	14 (7)	14 (7,5)	1,0

 

В ходе исследования оценена частота развития случаев ОРВЗ в различные периоды наблюдения: в первые 15 сут от момента включения добровольца в исследования, что соответствовало периоду приема исследуемого препарата, в период с 16-го по 30-й дни наблюдения. Результаты анализа представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Частота регистрации случаев ОРВЗ в отдельные периоды наблюдения, абс. (%)

Table 2. Incidence of ARVI in selected observation periods, n (%)

ОРВЗ, всего случаев		Группа 1		Группа 2		p1-2
≤15 сут	16–30 сут	≤15 сут	16–30 сут	≤15 сут	16–30 сут
38 (51,4)	36 (48,6)	15 (35,7)	27 (64,3)	23 (71,8)	9 (28,2)	0,003

Примечание. Здесь и далее в табл. 3–7: всего (n=74), группа 1 (n=42), группа 2 (n=32).

 

Согласно данным табл. 2 ОРВЗ развивались у добровольцев на протяжении всего периода наблюдения в приблизительно равном соотношении (51,4% – в первой половине периода наблюдения, 48,6% – во второй). Следует отметить, что в группе пациентов, получавших риамиловир с профилактической целью, наименьшее число случаев заболевания (35,7%) приходится на первые 15 сут наблюдения в отличие от группы сравнения (71,8%), где наибольшее количество случаев заболевания зарегистрировали в первой половине периода наблюдения (p=0,003). При этом разница в процентном соотношении между группами была более чем двухкратной, что указывает на профилактическую эффективность риамиловира в отношении ОРВЗ в качестве прямого противовирусного препарата, проявляющуюся в период его приема.

Несмотря на то что количество случаев ОРВЗ в группе лиц, получавших профилактический препарат, было суммарно больше, чем в группе сравнения, необходимо отметить, что все случаи повторных заболеваний в группе получавших риамиловир приходились на период с 16-го по 30-й день наблюдения. В то же время в группе лиц, не получавших профилактических препаратов, все случаи повторных заболеваний приходились на период с 1-го по 15-й дни наблюдения (табл. 3).

 

Таблица 3. Количество случаев ОРВЗ в сравниваемых группах за период наблюдения, абс. (%)

Table 3. Number of ARVI cases in the compared groups during the observation period, n (%)

Количество случаев ОРВЗ	Группа 1		Группа 2		p1-2	p3-4
	≤15 сут1	16–30 сут3	≤15 сут2	16–30 сут4
Однократные случаи	15 (35,7)	17 (40,5)	7 (21,9)	9 (28,1)	0,21	0,32
Двукратные случаи*	0 (0,0)	10 (23,8)	16 (50)	0 (0,0)	<0,05	0,004

*Один и тот же человек дважды перенес ОРВЗ за период наблюдения.

 

В ходе исследования получены образцы биоматериала из носо- и ротоглотки в количестве 74 проб от участников исследований при развитии признаков ОРВЗ.

Результаты, полученные при оценке частоты встречаемости возбудителей ОРВЗ в первые сутки болезни в группах сравнения, представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Частота выявления возбудителей ОРВЗ в сравниваемых группах, абс. (%)

Table 4. Frequency of ARVI pathogen detection in the compared groups, n (%)

Возбудитель	Всего		Группа 1		Группа 2
	заболели в 1–15-е сутки	заболели в 16–30-е сутки	заболели в 1–15-е сутки	заболели в 16–30-е сутки	заболели в 1–15-е сутки	заболели в 16–30-е сутки
РНК Iv – Influenza virus A (вирус гриппа А)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
РНК Iv – Influenza virus A/H1N1pdm2009 (вирус «свиной»)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
РНК Iv – Influenza virus B (вирус гриппа В)	0 (0)	0 (0)	0/42 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
РНК hRSv – Respiratory Syncytial virus (респираторно-синцитиальный вирус человека)	0 (0)	1 (0,26)	0/42 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (3,1)
РНК hMpv – Metapneumovirus (метапневмовирус человека)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
РНК hCv – Coronavirus (коронавирус человека) HKU-1, OC 43	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
РНК hRv – Rhinovirus (риновирус человека)	9 (2,33)	26 (6,73)	2 (4,8)	12 (28,6)	7 (21,9)	14 (43,8)
ДНК hAdv – Adenovirus B, C, E (аденовирус человека групп В, С и Е)	0 (0)	5 (6,8)	0 (0)	1 (2,4)	0 (0)	4 (12,5)
ДНК hBv – Bocavirus (бокавирус человека)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
РНК hPiv – Parainfluenza virus (вирус парагриппа человека 1, 2, 3 и 4-го типов)	1 (1,4)	1 (1,4)	1 (2,4)	1 (2,4)	0 (0)	0 (0)
РНК SARS-CoV-2 (коронавирус человека)	2 (2,7)	2 (2,7)	0 (0)	2 (4,8)	2 (6,3)	0 (0)
Всего	12 (16,2)	35 (47,3)	3 (7,1)	16 (38,1)	9 (28,1)	19 (55,9)

 

Возбудители ОРВЗ в случае возникновения заболевания идентифицированы в 47 пробах в первый день болезни. В исследованном материале обнаружили РНК риновируса (74,5% случаев), а также идентифицирована ДНК и РНК вирусов SARS-CoV-2 (8,5%), аденовирусов (10,6%), парагриппа (4,3%), респираторно-синцитиального вируса (2,1%).

Необходимо отметить, что в период профилактического приема риамиловира случаев выявления РНК инфекции, вызванной SARS-CoV-2, не выявлено. Долю вирусных патогенов другой этиологии на фоне профилактического приема лекарственного препарата также выявляли существенно реже (7,1%), чем в группе сравнения в аналогичный период времени (28,1%).

У всех лиц, перенесших ОРВЗ в периоде наблюдения, оценивали клиническую картину болезни.

По данным историй болезни установлено, что средняя продолжительность заболевания составила 6,47±2,2 дня. Наименьшая длительность заболевания зарегистрирована в группе пациентов, получавших в качестве профилактического препарат риамиловир (p<0,05). Длительность болезни пациентов из сравниваемых групп представлена в табл. 5.

 

Таблица 5. Длительность случаев заболевания в сравниваемых группах

Table 5. Duration of disease cases in the compared groups

Признак	Всего	Группа 1	Группа 2	p
Длительность болезни, дни	6,47±2,2	5,71±1,18	6,84±2,42	0,022

 

Результаты анализа длительности основных клинических синдромов у пациентов из сравниваемых групп представлены в табл. 6.

 

Таблица 6. Длительность клинических проявлений ОРВЗ в сравниваемых группах, сут

Table 6. Duration of ARVI clinical manifestations in the compared groups, day

Признак	Всего	Группа 1	Группа 2	p
Ринит	4,26±2,13	3,82±1,85	4,83±2,31	0,07
Боль в горле	3,77±1,99	3,63±1,79	3,96±2,22	0,51
Кашель	4,08±1,19	4,05±1,92	4,12±2,52	0,91
СОИИ*	3,08±2,12	2,51±1,74	3,81±2,33	0,02
Головная боль	1,95±1,49	1,48±0,49	2,2±1,72	0,46
Лихорадка	2,13±1,42	1,61±1,02	2,63±1,57	0,004
Фебрильная лихорадка	0,27±0,62	0,00±0,00	1,33±0,62	<0,05

*Здесь и далее в табл. 7: общеинфекционные проявления заболевания (слабость, недомогание, утомляемость, ломота в мышцах и суставах) объединены в синдром общей инфекционной интоксикации (СОИИ).

 

Длительность общеинфекционных проявлений ОРВЗ у пациентов, принимавших для профилактики противовирусный препарат риамиловир, была статистически значимо ниже, чем у пациентов из группы, где ПВТ не назначали (p=0,02).

Лихорадка длилась статистически значимо меньше в группе пациентов, принимавших риамиловир (p=0,004). Фебрильную лихорадку в указанной группе не регистрировали.

Средние значения выраженности рассматриваемых симптомов ОРВЗ у пациентов из сравниваемых групп представлены в табл. 7.

 

Таблица 7. Выраженность клинических проявлений ОРВЗ в сравниваемых группах за период наблюдения

Table 7. Severity of ARVI clinical manifestations in the compared groups during the observation period

Признак	Всего	Группа 1	Группа 2	p
Ринит, баллов	1,31±0,51	1,23±0,42	1,39±0,56	0,003
Боль в горле, баллов	1,42±0,59	1,37±0,57	1,47±0,63	0,09
Кашель, баллов	1,33±0,7	1,25±0,44	1,37±0,84	0,21
СОИИ*, баллов	1,41±0,56	1,27±0,49	1,53±0,65	0,0002
Головная боль, баллов	1,3±0,51	1,36±0,51	1,25±0,51	0,059
Температура тела (утро), °C	36,95±0,62	36,88±0,59	36,99±0,59	0,62
Температура тела (вечер), °C	36,94±0,59	36,93±0,61	36,98±0,63	0,048

 

Выраженность ринита, синдрома общей инфекционной интоксикации, а также температуры тела вечером была статистически значимо ниже в группе пациентов, получавших противовирусный препарат риамиловир, чем у пациентов из группы сравнения (p<0,05).

Кроме того, у части добровольцев, переносивших ОРВЗ, зарегистрированы осложнения (табл. 8).

 

Таблица 8. Осложнения, зарегистрированные у добровольцев, переносивших ОРВЗ в период наблюдения, абс. (%)

Table 8. Complications reported in volunteers with ARVI during the observation period, n (%)

Осложнение	Всего	Группа 1	Группа 2	p
Острый катаральный верхнечелюстной синусит	9/64 (14,06)	4/37 (10,81)	5/27 (18,52)	0,12
Острый тубоотит	1/64 (1,56)	1/37 (2,7)	0/27 (0,0)	0,46

 

Осложнения в виде острого катарального верхнечелюстного синусита развивались у 14,06% пациентов, острый тубоотит зарегистрирован у одного пациента. Статистически значимых различий в частоте встречаемости осложнений между сравниваемыми группами не выявлено (p>0,05). В то же время необходимо отметить то, что несмотря на отсутствие статистической разницы в частоте развития острых верхнечелюстных синуситов частота развития данного осложнения на фоне приема риамиловира была ниже (10,8%), чем в группе пациентов, не получавших профилактически противовирусный препарат (18,5%).

НЯ за период профилактического приема риамиловира, а также в последующие 15 дней наблюдения за добровольцами не выявлено, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата.

Обсуждение

Результаты, полученные нами в наблюдательном исследовании, свидетельствуют о наличии профилактического потенциала нуклеозидного аналога риамиловира при применении в очаге эпидемической заболеваемости COVID-19 и ОРВИ различной этиологии. Важно отметить, что данный профилактический эффект (статистически значимое меньшее число случаев заболевания ОРВИ некоронавирусной этиологии при полном отсутствии регистрации случаев COVID-19) сохранялся только в период приема препарата, что объясняется именно механизмом прямого противовирусного действия (без накопительного или влияющего на иммунитет действия). Кроме того, среди зафиксированных случаев ОРВЗ при дальнейшем наблюдении наименьшая длительность заболевания отмечена именно у добровольцев, получавших профилактический препарат. Мы связываем это с вероятным снижением вирусной нагрузки в результате вирусоподавления на фоне профилактического приема противовирусного препарата и, как следствие, более легким течением заболевания у добровольцев в виде статистически значимого уменьшения длительности и выраженности общеинфекционных проявлений и катарального синдрома. Это находит подтверждение и в существенно меньшем числе случаев выявления генетического материала вирусных патогенов некоронавирусной этиологии и отсутствии случаев выявления РНК инфекции, вызванной SARS-CoV-2, на фоне приема препарата. При этом наше исследование имеет некоторые ограничения, в частности необходимо: увеличить исследуемую популяцию и уравновесить ее по половым признакам для получения более убедительных результатов при сравнении частоты встречаемости возбудителей ОРВЗ; рассмотреть возможность проведения исследований с более длительным профилактическим приемом препарата, а также с двухкратным увеличением суточной дозы, что гипотетически должно привести к более выраженному профилактическому эффекту с учетом фармакокинетических особенностей препарата; провести молекулярно-генетические исследования с целью не только выявления патогенов, но и определения степени вирусной нагрузки; рассчитать возможные риски и определить возможность проведения исследования по профилактике ОРВЗ в других группах риска, в частности у пожилых лиц, а также у пациентов с коморбидными состояниями.

Заключение

Противовирусный препарат риамиловир продемонстрировал профилактический эффект при его применении в условиях организованного коллектива, находящегося в очаге эпидемической заболеваемости COVID-19 и ОРВИ некоронавирусной этиологии. Использование препарата риамиловир способствовало снижению частоты обнаружения вирусных патогенов у заболевших, а также более легкому течению ОРВИ, вероятно, благодаря уменьшению вирусной нагрузки у людей, находящихся в эпидемическом очаге.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» (протокол №292 от 25 июня 2024 г.). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Kirov Military Medical Academy (protocol №292 dated from 25.06.2024). Appproval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

作者简介

Konstantin Kozlov

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4398-7525

д-р мед. наук, проф., нач. каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Oleg Maltsev

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6286-9946

канд. мед. наук, доц., зам. нач. каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Kristina Kasyanenko

Kirov Military Medical Academy

编辑信件的主要联系方式.
Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9294-7346

канд. мед. наук, преподаватель каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Vitalii Sukachev

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0468-0165

канд. мед. наук, ст. преподаватель каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Andrei Saulevich

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6756-3105

канд. мед. наук, преподаватель каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Sergey Karyakin

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6851-3046

канд. мед. наук, преподаватель каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Alexey Dubrovin

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-7677-6581

слушатель фак-та подготовки и усовершенствования гражданских медицинских (фармацевтических) специалистов

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Roman Smirnov

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-6436-7904

зам. нач. лечебно-диагностического центра (клинического, многопрофильного, высоких технологий) по медицинской части

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

补充文件