Infant botulism: an underestimated problem. A review

全文:

Список сокращений

АБП – антибактериальный препарат

БМ – ботулизм младенцев

БТ – ботулинические нейротоксины

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ПБС – противоботулиническая сыворотка

ЧМН – черепно-мозговые нервы

BIG-IV, или BabyBIG® (Human Botulism Immune Globulin for the Treatment of Infant Botulism) – человеческий противоботулинический иммуноглобулиновый препарат для внутривенного введения

Введение

В зависимости от механизма инфицирования и особенностей развития заболевания выделяют несколько форм ботулизма, однако проблема доступности современных лабораторных методов верификации диагноза серьезно ограничивает установление некоторых форм, описанных в последние десятилетия [1–5]. Ботулизм младенцев (БМ) по своей медико-социальной значимости занимает особое место и в настоящее время зарегистрирован во многих странах мира [6–11], однако в нашей стране пока не получил должного освещения и изучения. Среди причин – не только недоступность в рутинной практике определенных методов исследований, но и недостаточная информированность практикующих врачей как инфекционного профиля, так и смежных дисциплин, прежде всего неврологов.

Собственно, данный факт и побудил нас к написанию работы с целью освещения современных данных и достижений по проблеме ботулизма у младенцев.

История проблемы

Впервые словосочетание «ботулизм и младенцы» использовано в 1976 г. [12]. При наблюдении двух младенцев 2- и 3-месячного возраста в клинике калифорнийского университета, у которых помимо характерной для ботулизма неврологической симптоматики в стуле также обнаружены ботулинические нейротоксины (БТ), авторы заключили, что ботулизм у младенцев, вероятно, встречается чаще, чем мы его диагностируем. Данная работа побудила провести архивный поиск историй болезней с диагнозом ботулизма у детей младшего возраста в клинике Стэнфордского университета в Сан-Франциско [13]. Документально установлено, что первое упоминание о ботулизме у младенца относится к 1931 г. В силу ограниченных знаний о формах ботулизма установленный случай заболевания у ребенка 3,5 мес в записях обозначен как «подозрение на ботулизм», а окончательным диагнозом стал «энцефалит». Ретроспективный анализ всех обстоятельств данного случая свидетельствовал о типичном течении ботулизма, и, более того, в стуле ребенка обнаружен рост Clostridium botulinum, что более чем достаточно и убедительно для верификации диагноза, но в силу возраста ребенка посчитали это невозможным. Уже в последующих исследованиях многие авторы отмечали, что под маской необъяснимых случаев гипотонии у младенцев с поражением черепно-мозговых нервов (ЧМН) и так называемого синдрома вялого ребенка вполне может скрываться ботулизм.

Актуальность

БМ – уникальная форма заболевания, принципиальное отличие которой от пищевого ботулизма состоит в том, что споры C. botulinum, попав в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), прорастают в вегетативные формы и колонизируют слизистую оболочку толстого кишечника, вырабатывая БТ in situ с последующей его абсорбцией и системным нейротоксическим действием. Данная форма ботулизма регистрируется у детей в возрасте от 6 дней до 12 мес (наиболее часто – в возрастном диапазоне от 2 до 6 мес).

Хотя БМ подобно другим формам ботулизма является потенциально опасным для жизни заболеванием, многочисленные публикации свидетельствуют, что большинство госпитализированных пациентов с БМ выживали даже без использования противоботулинических сывороток (ПБС), получая лишь поддерживающую терапию. В то же время многие авторы отмечают, что у пациентов с БМ даже при относительно удовлетворительном и стабильном состоянии в считанные часы может произойти остановка дыхания. Более того, имеются наблюдения, свидетельствующие о возможной роли БМ в развитии синдрома внезапной детской смерти [14]. Эти данные свидетельствуют о недостаточности наших представлений относительно распространенности и летальности при БМ, что еще больше актуализирует данную проблему.

Этиология

1. botulinum – облигатная анаэробная грамположительная эндоспорообразующая палочка, имеющая убиквитарное распространение и обнаруживаемая в почве, воде, содержимом кишечника животных, птиц, обитателей водной среды. Несмотря на повсеместное распространение, споры C. botulinum, как правило, не представляют угрозы для здоровья людей, если только они не прорастают в вегетативные клетки, продуцирующие нейротоксин, что может наблюдаться исключительно при некоторых формах ботулизма, в том числе при БМ [5, 15].
2. botulinum отличаются большим генетическим разнообразием и в настоящее время на основании филогенетического анализа, биохимических и серологических характеристик подразделяются на 3 основные группы. Другие представители рода Clostridium, кроме C. botulinum (C. baratii, C. butyricum, C. argentinense), также способные продуцировать БТ, составляют группы IV, V и VI. Будучи полифилетическим таксоном, C. botulinum классифицируются исключительно по их способности продуцировать БТ, которые являются ключевым фактором вирулентности [16]. На основе нейтрализации специфическими антисыворотками описано как минимум семь «классических» серотипов БТ, которые имеют буквенное обозначение A, B, C, D, E, F и G, и свыше 40 подтипов, различающихся на основе аминокислотных последовательностей белков. Подтипы одного и того же серотипа могут различаться по биологической активности [17]. Несмотря на такое разнообразие, все БТ имеют схожую структуру и механизм действия.

Почти все случаи БМ бывают обусловлены серотипами A и B, и только в отдельных случаях – другими серотипами [4, 11, 18]. Пока остается до конца не понятным феномен особенностей преимущественного географического распространения спор, продуцирующих различные серотипы БТ и вызывающих разнообразные формы ботулизма [19]. США являются страной с наиболее высоким уровнем заболеваемости с лабораторно подтвержденными случаями БМ [20].

Эпидемиология

Обязательным условием развития БМ является поступление спор C. botulinum в ЖКТ с их последующей вегетацией, колонизацией слизистой оболочки толстого кишечника и выработкой in situ БТ. Как показывают исследования, количество спор, способных колонизировать кишечник, невелико и составляет порядка 10–100 микробных клеток. Исключительное значение спор в развитии заболевания подтверждается тем, что БТ никогда не обнаруживался в продуктах, которые употреблял ребенок, тогда как в кале определяются и споры, и вегетативные формы C. botulinum, и сам БТ. Именно факт инфицирования спорами клостридий затрудняет точное установление факторов их «доставки» в организм младенцев. Данная проблема продолжает широко обсуждаться в специальной литературе, однако в большинстве случаев источник поступления спор остается не установленным.

Традиционно к числу наиболее значимых источников спор относят мед, что основывается на исследованиях 1970–1980-х годов как в США, так и в некоторых странах Европы [21, 22]. По этим данным, в 15–20% случаев развитию БМ предшествовало употребление меда, а около 1/4 проб меда оказались положительными на споры C. botulinum. В качестве факторов передачи спор рассматривались и другие продукты, в частности молочные сухие смеси, настои трав (ромашка, анис, мята, цветы липы и др.). Споры C. botulinum обнаружены и в кукурузном сиропе, что потребовало изменения технологии его приготовления. Мед до сих пор продолжает привлекать внимание исследователей, хотя его значение не столь велико. Так, в работе B. Maikanov и соавт. [23] при использовании метода полимеразной цепной реакции гены токсинов C. botulinum обнаружены только в одной пробе из 197 образцов меда, взятых в различных районах Казахстана. Интересные данные приводятся в работе A. Bamumin и соавт. [24], проведенной в Саудовской Аравии, в которой мед «считается чудодейственным лекарством, которое решает широкий спектр проблем…», а потому используется исключительно широко, в том числе и у младенцев, что не соотносится с числом случаев БМ.

Факторами инфицирования спорами также могут служить бытовая и почвенная пыль. Показано, что проживание в зонах с высоким запылением воздуха (вблизи строек, ферм и т.д.) или работа родителей в условиях постоянного контакта с почвой может служить фактором заноса спор в жилые помещения с последующим риском их заглатывания младенцами [25]. Высокий уровень грунтовых вод, щелочноземельные почвы благоприятны для роста и накопления спор C. botulinum. Домашние питомцы также могут служить фактором заноса спор в жилые помещения. Младенцы, проживающие в сельской среде, подвергаются более высокому риску инфицирования. Существует мнение, что в случаях, когда источник инфицирования не идентифицируется, развитие заболевания обусловлено заглатыванием спор, находящихся на микроскопических частицах пыли. В частности, это может быть реализовано путем вдыхания инфицированной пыли с последующим прилипанием спор к слюне и их проглатыванием.

БМ регистрируется исключительно в виде спорадических случаев и никогда не бывает связан со случаями пищевого ботулизма в семьях.

Факторы риска

Помимо поступления спор в ЖКТ младенца для развития заболевания необходимы дополнительные факторы и условия, которые определяют риски развития. БМ развивается исключительно у детей в возрастном диапазоне от менее 1 нед до 1 года, но чаще до 6 мес (в среднем 3,8±2,2 мес) [20]. Хотя речь идет о младенческом возрасте, течение беременности, роды, коморбидный фон, пол ребенка не влияют на риск развития заболевания.

Роль грудного вскармливания до конца не ясна. Отмечается, что у детей на искусственном вскармливании БМ развивается в более раннем возрасте. Анализ публикаций показывает, что бóльшая часть заболевших находились на грудном вскармливании.

Пристальное внимание в настоящее время уделяется функциональному состоянию ЖКТ. Такие факторы, как несовершенство кишечной микробиоты у младенцев, временное ее нарушение, связанное с отлучением от грудного молока, антибактериальная терапия представляют серьезный риск колонизации C. botulinum слизистой оболочки толстого кишечника [15, 26]. Установлено, что сформированная индигенная микрофлора кишечника способна эффективно блокировать размножение C. botulinum и снижать абсорбцию нейротоксинов [19, 27]. В качестве аргументации обычно приводится сравнительная характеристика микроэкологии кишечного содержимого младенцев, находящихся на естественном и искусственном вскармливании. Еще одной отличительной чертой является то, что у младенцев при естественном вскармливании заболевание развивается более медленно в отличие от младенцев на искусственном вскармливании, у которых, кроме того, возможно молниеносное течение заболевания.

Благоприятным условием прорастания спор C. botulinum в кишечнике являются запоры, хотя в случае БМ бывает сложно дифференцировать запор как фактор риска и один из ранних признаков заболевания, учитывая более постепенное прогрессирование БМ.

Патогенез

Независимо от того, о какой форме ботулизма идет речь, ключевым звеном в патогенезе развития заболевания неизменным остается БТ. Механизмы действия БТ подробно рассмотрены в ряде работ и не проявляют какую-либо специфичность при БМ [3, 17, 28], кроме более постепенного развития ботулинической интоксикации вследствие пролонгированной эндогенной выработки нейротоксина, его абсорбции и системного действия. В эксперименте на мышах показано, что абсорбция введенных в петли кишечника БТ происходит в течение 20–60 мин [29]. Считается, что первые клинические проявления заболевания могут отмечаться уже спустя 18–36 ч после инфицирования спорами.

Прорастание спор и выработка БТ происходят в толстом кишечнике ввиду наиболее оптимальных микроэкологических условий, откуда абсорбируется в кровь и лимфатические сосуды с последующим системным распространением, необратимым связыванием с холинергическими рецепторами на пресинаптических клеточных мембранах, вызывая вялый паралич [19]. Именно ингибирование высвобождения нейротрансмиттеров в нервных окончаниях занимает центральное место в парадигме действия БТ. Все типы БТ имеют идентичный механизм действия, включающий следующие этапы:

1) связывание с пресинаптической мембраной нервных окончаний;

2) интернализация посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза;

3) транслокация легкой цепи в цитозоль после восстановления дисульфидной связи с активацией L-металлопротеазного домена;

4) селективный протеолиз soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors (SNARE) белков с последующей блокадой высвобождения нейротрансмиттера и развитием паралича.

Различные типы БТ взаимодействуют с конкретными целевыми компонентами комплекса SNARE белков: БТ типов A, C и E нацелены на SNAP-25; тип C дополнительно действует на синтаксин, а типы B, D, F и G – на везикуло-ассоциированный мембранный протеин (VAMP) или синаптобревин [30]. Расшифровка внутриклеточных эффектов БТ, как показывают исследования, открывает перспективы в разработке принципиально новых подходов в терапии ботулизма [31].

В то же самое время накапливается все больше свидетельств наличия центрального действия БТ, хотя механизм остается неясным. БТ представляет собой достаточно крупный молекулярный комплекс, что препятствует его проникновению через гематоэнцефалический барьер. В эксперименте на животных и на клиническом материале показана возможность ретроградного аксонального транспорта БТ подобно столбнячному токсину [32].

Поскольку продукция БТ происходит in situ в месте колонизации бактерий, он достаточно часто (в 87% случаев) обнаруживается в стуле младенцев вместе с положительными результатами бактериологического исследования, тогда как в сыворотке крови вероятность его обнаружения не превышает 28% [29]. Примечательно, что преимущественно БТ обнаруживается в сыворотке крови в течение нескольких дней с момента появления первых симптомов заболевания, тогда как в стуле токсигенные клостридии и сами токсины могут присутствовать до 100 и более дней. При этом отмечается, что концентрация БТ в сыворотке крови находится на крайне низких значениях, нередко граничащих с порогом чувствительности биологической пробы на мышах, несмотря на высокие значение в копрофильтрате.

Клиническая картина¹

Клинические наблюдения показывают широкий спектр манифестации заболевания у младенцев: от легких проявлений с постепенным дебютом до тяжелых, быстро прогрессирующих форм, требующих искусственной вентиляции легких. Как уже отмечалось, характер питания в определенной степени влияет на возраст заболевших и динамику прогрессирования клинической картины. Как и при пищевом ботулизме, наиболее тяжелые формы отмечаются у пациентов с заболеванием, вызванным БТ типа А. В то же самое время БМ имеет более замедленную динамику, чем пищевой.

Точно определить продолжительность инкубационного периода при БМ бывает крайне сложно. Считается, что в большинстве случаев он не бывает менее 3 дней. Случаи, когда колонизация бактерий и выработка токсина происходят в более короткие сроки, характеризуются молниеносным течением [33, 34].

Фактически все отмечают, что одним из первых признаков БМ является запор, наблюдающийся у 95% заболевших и характеризующийся отсутствием стула в течение 3 и более дней, за которым следует синдром общей ботулинической интоксикации, проявляющийся общей слабостью, вялостью, сонливостью, гипотонией, снижением активности. Временной интервал между появлением запора и развитием общей ботулинической интоксикации составляет в среднем 11 дней². Столь пристальное внимание к появлению запора как одному из ранних симптомов БМ обусловлено, вероятно, близостью мышечного слоя кишечника к месту продукции токсина.

По классическим представлениям, ботулизм характеризуется развитием симметричного нисходящего паралича. На ранних стадиях прогрессирования заболевания типичны общая слабость, гипотония, снижение активности, слюнотечение, нарушение тембра голоса, слабые плач и сосание. Последнее может ошибочно трактоваться как снижение аппетита. При попытке кормления такие дети не могут сомкнуть губы вокруг соска.

К ранним признакам БМ относится поражение мышц головы, лица и ротоглотки, что приводит к бульбарному параличу. Ввиду слабости мышц шеи ребенок не может удерживать головку в вертикальном положении (признак, идентичный «синдрому вялого ребенка»).

Полное развертывание клинической картины, обычно наблюдаемое в течение 1–2 нед с момента заболевания, включает последовательное развитие параличей ЧМН, симметричный нисходящий вялый паралич проксимальных и далее дистальных мышц конечностей. При дальнейшем прогрессировании заболевания поражаются дыхательные и диафрагмальные мышцы, что приводит к дыхательной недостаточности и остановке дыхания.

Важно отметить, что даже на стадии восстановления двигательной активности полной нормализации нейромышечной передачи не происходит и младенцы остаются очень чувствительными к некоторым факторам, способным нарушать работу синапсов, что может приводить к внезапной остановке дыхания или появлению признаков дыхательной недостаточности. К числу таких факторов относят прием аминогликозидных антибиотиков, фиксацию положения ребенка во время проведения люмбальной пункции. Установленный факт возможной внезапной остановки дыхания при БМ привлек внимание педиатров к возможной связи ботулизма с синдромом внезапной детской смерти [30].

На более поздних стадиях заболевания у 1/4 больных отмечаются вегетативные нарушения, такие как паралич мочевого пузыря, паралитическая непроходимость кишечника, вариабельность сердечного ритма и артериального давления.

Лихорадка при БМ, как правило, отсутствует, за исключением случаев развития вторичной инфекции. Как и при пищевом ботулизме, отсутствуют нарушения в чувствительной сфере.

До начала использования ПБС при естественном течении заболевания восстановление двигательной активности происходит медленно, в течение нескольких месяцев. Как представлено в прекрасном ретроспективном расследовании первого документированного случая ботулизма у младенцев [13], ребенок не мог самостоятельно сидеть около года. Использование противоботулинического иммуноглобулина человека (Human Botulism Immune Globulin for the Treatment of Infant Botulism; BIG-IV, или BabyBIG®) существенно ускорило реконвалесценцию. Восстановление клинических признаков и симптомов заболевания происходит в порядке, обратном их проявлению. Вегетативные функции восстанавливаются последними.

Прогноз обычно хороший при обеспечении надлежащего ухода и поддерживающей терапии. Летальность составляет менее 2% (из числа зарегистрированных случаев).

Осложнения

Одним из наиболее грозных осложнений является остановка дыхания с вторичным гипоксическим поражением головного мозга, что может иметь серьезные отдаленные последствия. К числу наиболее частых осложнений относятся вторичные инфекции: средний отит, аспирационная пневмония, инфекция мочевыводящих путей, сепсис. В целях исключения повышенного риска развития бактериальных инфекций не следует на постоянной основе оставлять сосудистые и мочевые катетеры и назогастральные зонды. Имеется описание развития даже токсического мегаколона вследствие толстокишечного стаза.

Дифференциальная диагностика

Ввиду неспецифической клинической картины в дебюте заболевания своевременная диагностика затруднена и требует исключения целого ряда заболеваний инфекционной, генетической, токсической, метаболической природы, при которых развивается выраженная депрессия нейромышечной активности, гипорефлексия, поражение ЧМН [35, 36]. Именно в силу необходимости проведения дифференциальной диагностики с широким кругом болезней младенцев диагноз БМ устанавливается либо поздно, либо вообще пропускается. В крупных клинических исследованиях отмечается, что в 5–6% диагноз БМ не подтверждается.

Лабораторная диагностика

БМ, будучи необычной по механизму развития формой заболевания, требует новых, более современных методов подтверждения диагноза. Более того, учитывая широкий круг дифференциальной диагностики, требуется проведение специальных исследований, исключающих альтернативные диагнозы [35]. Считается, что для подтверждения диагноза БМ требуется обнаружение БТ в биологических средах больного (сыворотке крови, копрофильтрате), что является более предпочтительным, и/или обнаружение токсигенных клостридий в образцах стула.

Биологическая проба на мышах с тестом нейтрализации токсина, несмотря на определенные недостатки, остается «золотым стандартом» подтверждения любой формы ботулизма. Нижний порог чувствительности оценивается в 5–10 пг/мл БТ. Наиболее оптимальным материалом исследования при БМ служит стул, в котором наиболее часто и в более высоких концентрациях (в сравнении с сывороткой крови) обнаруживается БТ. К числу недостатков проведения биопроб относятся: длительность исследования, стоимость, специфические условия проведения, требующие специализированного оборудования и обученного персонала.

Ввиду того, что БТ в сыворотке крови нередко присутствует в критически низких концентрациях, существует необходимость в разработке новых, доступных высокочувствительных методов обнаружения токсина. В настоящее время имеются разработки, основанные на определении специфической эндопероксидазной активности БТ, не только показывающие более высокую чувствительность, чем биопробы на мышах, но и требующие значительного меньшего времени проведения самого анализа [29].

В качестве еще одного критерия диагноза БМ обсуждается обнаружение в кале C. botulinum или других клостридий (C. butyricum и C. baratii), продуцирующих БТ. Недостатком использования классического культурального метода является его продолжительность. В качестве альтернативного может быть использован метод полимеразной цепной реакции на выявление генов, кодирующих выработку БТ в копрофильтрате. Хотя получены вполне удовлетворительные результаты по чувствительности и специфичности метода, они указывают только на наличие генов, а не активной формы самого токсина, что, строго говоря, может приводить к ошибочному заключению. Так, в ранее проведенном исследовании по диагностике БМ [37] показано, что C. botulinum могут обнаруживаться в кале младенцев при отсутствии клинической картины самого заболевания. В частности, в группе из 87 младенцев контрольной группы C. botulinum выделена у 3 здоровых младенцев и 9 младенцев с неврологической патологией, не связанной с ботулизмом. Данный факт свидетельствует о необходимости для подтверждения БМ не только выделения токсигенных клостридий из кала и/или обнаружения активной формы токсина, но и наличия у младенца соответствующей клинической картины.

В литературе также обсуждается использование метода электромиографии, при которой могут выявляться некоторые паттерны, характерные для ботулизма, однако данное исследование может быть более полезным в дифференциальной диагностике БМ с миопатиями.

Лечение

Ключевое место в лечении ботулизма традиционно занимает поливалентная лошадиная ПБС. Однако когда в 1970-х годах описали БМ, от использования гетерологических сывороток у детей старались воздерживаться ввиду отсутствия доказанной безопасности и эффективности, и основными принципами ведения таких пациентов являлись поддерживающая терапия, тщательный уход и питание. Длительность госпитализаций при тяжелом течении заболевания могла достигать нескольких месяцев [38].

Рост числа случаев БМ потребовал разработки специфической терапии для младенцев, на что ушло почти полтора десятилетия, и 23 октября 2003 г. в США лицензировали человеческий противоботулинический иммуноглобулиновый препарат для внутривенного введения (BIG-IV) для лечения ботулизма типов А и В исключительно у младенцев. Препарат показал высокую эффективность при практическом отсутствии нежелательных эффектов. К числу важных преимуществ данного препарата перед ПБС относится более длительный период полувыведения, который составлял 28 дней. Использование BIG-IV снижало продолжительность стационарного лечения с 5,7 до 2,6 нед, длительность нахождения в отделении интенсивной терапии – с 27 до 9 дней, продолжительность зондового или парентерального питания – на 6,4 нед и в конечном итоге сокращает суммарную стоимость лечения таких пациентов [39]. BIG-IV вводится внутривенно в течение 1 ч в максимально ранние сроки заболевания в дозе 50 мг/кг массы тела. Каждая доза содержит не менее 15 МЕ нейтрализующих антител против токсина типа А и 4 МЕ против токсина типа В. Данный препарат доступен для использования прежде всего на территории США и в некоторых странах Европы, серьезным ограничением более широкого его использования является стоимость.

Таким образом, в настоящее время в большинстве стран мира самыми доступными препаратами специфического лечения БМ являются различные формулы ПБС, которые рассматриваются как альтернатива использования BIG-IV. В Российской Федерации, в частности, повсеместно используется трехвалентная ПБС, специфическая в отношении серотипов БТ А, В и Е. В европейских станах наиболее часто используются семивалентная (A, B, C, D, E, F, G) и трехвалентная (А, В и Е) антисыворотки. В литературе обсуждается относительная безопасность и эффективность гетерологических ПБС, однако их применение может быть спорным по ряду причин. Во-первых, это потенциальный риск побочных и неблагоприятных реакций (анафилактический шок, сывороточная болезнь, синкопальные состояния); во-вторых, пожизненная сенсибилизация организма к лошадиным белкам; в-третьих, короткий период полувыведения. В целях снижения сенсибилизации организма лошадиными белками семивалентная ПБС содержит только следы интактных лошадиных иммуноглобулинов и в основном состоит из фрагментов Fab, что сокращает их период полувыведения до 7 дней. Соответственно, короткий период полувыведения может нести риски рецидивов заболевания.

Хотя в настоящее время не проводилось рандомизированных контролируемых исследований по безопасности использования гетерологических ПБС у младенцев, тем не менее нередко допускается возможность их применения при БМ. Так, в частности, в Аргентине в период с 1993 по 2007 г. проведено обсервационное ретроспективное продольное исследование 92 лабораторно подтвержденных случаев БМ [40]. У пациентов, получивших ПБС, отмечено сокращение продолжительности госпитализации на 23,9 дня, пребывания в отделении интенсивной терапии – на 11,2 дня, искусственной вентиляции легких – на 11,1 дня, зондового питания – на 24,4 дня при отсутствии серьезных побочных эффектов. Достаточно высокая терапевтическая эффективность препаратов ПБС продемонстрирована и в ряде других работ [11, 41].

Как правило, при анализе эффективности и безопасности ПБС не проводится сравнительный анализ нейтрализующей способности антител различных препаратов, оптимальных доз, способа и методики их введения, хотя эти вопросы представляются достаточно существенными для клинической практики. Суммируя имеющиеся данные, сделать однозначное заключение о целесообразности применения ПБС при ботулизме у младенцев нельзя [42]. Определенные риски побочных и нежелательных эффектов существуют. Именно по этой причине сегодня идут исследования по разработке принципиально новых форм противоботулинических препаратов [43, 44].

Еще одним важным практическим аспектом в лечении БМ является целесообразность использования антибактериальных препаратов (АБП). Известно, что БТ накапливается в цитоплазме бактерий и высвобождается при их аутолизе, что может приводить к утяжелению неврологической симптоматики [45]. Кроме этого, АБП, усугубляя нарушения микроэкологии кишечной флоры, могут способствовать избыточному росту C. botulinum. Особо оговаривается нежелательность использования аминогликозидных антибиотиков, которые, как показано, снижают высвобождение ацетилхолина в нервных окончаниях, усугубляя нейромышечную блокаду, что может приводить к дыхательной недостаточности. В этой связи использование АБП, к которым чувствительны клостридии, нецелесообразно ввиду риска ухудшения клинического состояния. Показанием к применению АБП при БМ могут быть только вторичные бактериальные инфекции (пневмония, средний отит, инфекции мочевыводящих путей), но только не препараты аминогликозидного ряда. Как показано многими исследованиями, антибактериальная терапия с целью эрадикации C. botulinum нецелесообразна ввиду ее безуспешности.

Прогноз

При отсутствии серьезных осложнений прогноз считается благоприятным с полным клиническим выздоровлением. Летальность в США (с учетом использования BIG-IV) – менее 1%. Процесс восстановления обычно протекает без рецидивов и при отсутствии специфического лечения составляет 1–2 мес. При заболевании, вызванном серотипом А, реконвалесценция протекает более длительно.

Поскольку БТ связывается необратимо, восстановление нейромышечной передачи происходит вследствие ультратерминального отрастания новых двигательных концевых пластинок с реиннервацией мышечных волокон. Данный процесс продолжается даже при частичном восстановлении функции и может занимать несколько недель [46]. Как показывают некоторые исследования, восстановление функции диафрагмальной мышцы происходит в более ранние сроки, чем периферических мышц.

Заключение

Ботулизм у младенцев представляет собой редкую, но потенциально опасную форму заболевания. Его специфические черты: во-первых, БМ регистрируется исключительно у детей до 1 года; во-вторых, споры C. botulinum, попадая в ЖКТ, прорастают, колонизируют слизистую оболочку толстого кишечника, где и происходит выработка нейротоксина с последующей его абсорбцией и системным действием. В последние годы по мере того как совершенствуются методы лабораторной диагностики, случаи БМ зарегистрированы фактически на всех континентах, что свидетельствует об очевидной недооцененности данной проблемы. Требуется информированность практических врачей об особенностях клинического течения БМ, принципах его диагностики и схожих по клинической картине заболеваний. Даже в таком регионе, как Калифорния (США), откуда пошло изучение БМ и в котором до сих пор регистрируется наибольшее число заболевших, в период с 1992 по 2015 г. примерно у 6% пациентов, получивших препарат BIG-IV, диагноз ботулизма не подтвержден [36]. Анализ неподтвержденных случаев позволил определить 76 заболеваний, имитирующих клиническую картину БМ.

В отечественной литературе мы нашли одно клиническое наблюдение [6] случая ботулизма у 8-месячного ребенка. В нем двукратная биопроба с кровью пациента дала положительный результат, однако не уточняется серотип выявленного ботулотоксина. Кроме этого, авторы не акцентировали внимание читателей на дозе, способе и методике введения ПБС, которая введена однократно. На наш взгляд, эти данные исключительно важны, учитывая, что это пока единственное опубликованное клиническое наблюдение БМ в нашей стране.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

 

¹ В данном разделе мы не ставили перед собой задачу описания вариантов дебюта и развития БМ, а даем лишь общую клиническую характеристику.

² Как отмечалось ранее, учитывая временной интервал между появлением запора и развитием общей ботулинической интоксикации, бывает сложно дифференцировать запор как фактор риска развития БМ либо как один из первых клинических симптомов.

作者简介

Valeri Malov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

编辑信件的主要联系方式.
Email: valmalov@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-6157-1654

д-р мед. наук, проф., проф. каф. инфекционных болезней Института общественного здоровья

俄罗斯联邦, Moscow

Viktor Maleev

Central Research Institute of Epidemiology

Email: valmalov@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5748-178X

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., советник дир. по научной работе

俄罗斯联邦, Moscow

Vladimir Chulanov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: valmalov@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6303-9293

д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней Института общественного здоровья

俄罗斯联邦, Moscow

Denis Sarksyan

Izhevsk State Medical Academy

Email: valmalov@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3014-6468

д-р мед. наук, доц. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии

俄罗斯联邦, Izhevsk

参考

补充文件