Current understanding of the role of age-related hypogonadism in the development of cardiovascular diseases

Full Text

АГ – артериальная гипертензия

ВАД – вариабельность артериального давления

ВГ – возрастной гипогонадизм

ИБС – ишемическая болезнь сердца

СД – сахарный диабет

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ССП – сердечно-сосудистая патология

ССР – сердечно-сосудистый риск

ССС – сердечно-сосудистая система

ТС – тестостерон

По данным Всемирной организации здравоохранения, в период с 2015 до 2050 г. численность населения в мире в возрасте 60 лет и старше увеличится более чем в 2 раза и составит около 2 млрд человек [1]. В России также отмечается тенденция к увеличению доли пожилых людей в возрасте 60 лет и старше [2]. Демографическое старение населения связано с улучшением качества жизни и медицинской помощи, кроме того, этому процессу способствует снижение рождаемости [2].

Со старением у мужчин связано возрастное снижение уровня полового гормона тестостерона (ТС) [3, 4]. ТС представляет собой мужской половой гормон, который секретируется преимущественно клетками Лейдига и обладает широким спектром физиологических функций [5]. ТС отвечает за развитие вторичных половых признаков у мужчин, поддерживает сперматогенез, регулирует метаболизм углеводов, липидов и белков, оказывает влияние на развитие костей, рост мышечной ткани, процессы адипогенеза, стимулирует эритропоэз [5]. Пик секреции ТС у мужчин приходится на пубертатный период, а с 30-летнего возраста постепенно снижается на 0,8–2% в год в связи с началом возрастной инволюции яичек [6, 7]. Снижение уровня ТС с возрастом у каждого мужчины происходит индивидуально, под влиянием различных факторов и приводит к возрастному гипогонадизму (ВГ) [8, 9].

Понятие ВГ принято российским и зарубежным научными сообществами – Российской ассоциацией эндокринологов, Международным обществом андрологии, Международным обществом по изучению стареющих мужчин [4, 7]. В настоящее время ВГ выделяют в отдельную форму приобретенного гипогонадизма и диагностируют при выявлении стойкого снижения уровня ТС и наличии клинических симптомов, связанных с ним [4, 10].

Из-за своей многофакторной этиологии клинические симптомы андрогенодефицита низкоспецифичны и могут выявляться у мужчин с нормальными показателями ТС [7, 11]. Для выявления симптомов ВГ применяются различные опросники, такие как ADAM, AMS, MMAS и МИЭФ-5 [7, 11, 12]. Однако, несмотря на высокую чувствительность опросников, их специфичность невелика и составляет 30–60% [7, 11, 12]. Вместе с тем преимущество опросников заключается в простоте применения и легкости обработки результатов. Для верификации андрогенодефицита помимо выявленных клинических проявлений необходимо опираться на лабораторные показатели уровня ТС [4, 7]. Российской ассоциацией эндокринологов в Клинических рекомендациях по диагностике и лечению дефицита ТС за нижнее пороговое значение для общего ТС было принято значение 12,1 нмоль/л [4].

Взгляды на взаимосвязь старения мужчин и снижения уровня ТС в научном сообществе неоднозначны. Описана гормональная теория старения, согласно которой снижение уровня половых гормонов является частью физиологического процесса старения организма [6, 9]. И напротив, многие ученые сходятся во мнении, что возрастное снижение ТС не является физиологическим, а происходит под влиянием внешних факторов и различных заболеваний, которые нарушают функцию гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы [3, 7, 13, 14]. В пользу этой теории свидетельствует наличие большого количества мужчин старше 80 лет с нормальным уровнем ТС [8]. Кроме того, установлено, что стареющие мужчины с возрастассоциированными, а не общесоматическими заболеваниями имеют достоверно более низкие показатели общего ТС крови [15].

Высокая распространенность сердечно-сосудистой патологии (ССП) и высокая смертность от нее обусловливают актуальность выявления и поиска новых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [16]. По данным доклада Всемирной организации здравоохранения World Health Statistics 2018: Monitoring health for the SDGs, в структуре смертности от неинфекционных заболеваний наибольшая доля приходится на ССЗ, ежегодная смертность от которых составляет 17,9 млн человек, 44% всех случаев смерти от неинфекционных заболеваний [17].

У мужчин, страдающих соматической патологией, гораздо чаще выявляется дефицит андрогенов, чем в общей популяции, – до 80% случаев [18, 19]. В настоящие время накоплено много данных, подтверждающих ассоциацию ВГ не только с нарушением в половой сфере, но и различными заболеваниями, такими как депрессия, остеопороз, анемия, хроническая обструктивная болезнь легких и др. [3, 20, 21]. Сердечно-сосудистая система (ССС) также находится под влиянием ТС, механизмы его воздействия в настоящее время активно изучаются [22–24]. Из-за менее продолжительной средней длительности жизни и более высокой заболеваемости ССП у мужчин ранее считалось, что ТС оказывает неблагоприятное воздействие на ССС [25, 26]. Однако на сегодняшний день накоплено немало достоверных данных о положительном воздействии референсных значений ТС и неблагоприятном влиянии андрогенного дефицита на такие факторы сердечно-сосудистого риска (ССР), как сахарный диабет (СД), ожирение, дислипидемия, артериальная гипертония и метаболический синдром [3, 27–30].

Как уже отмечалось ранее, ТС оказывает непосредственное влияние на метаболизм и обладает анаболическим и липолитическим эффектами [5]. ТС стимулирует развитие миоцитов, тормозит развитие адипоцитов, снижает синтез свободных жирных кислот, ингибирует ферменты, отвечающие за накопление триглицеридов жировой ткани [27]. Андрогенный дефицит ослабляет данные эффекты ТС, что приводит к нарушению липидного профиля и способствует развитию ожирения [30]. Это подтверждается клиническими исследованиями, по результатам которых выявлена положительная корреляция между уровнем липопротеидов высокой плотности и уровнем ТС, а также отрицательная корреляция между уровнями общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и уровнем ТС [3, 6, 31]. Кроме того, под влиянием дефицита андрогенов также повышается интенсивность перекисного окисления липидов [27, 29]. Такие нарушения липидного профиля повышают ССР, способствуют развитию атеросклероза, отягощают течение имеющейся ССП [32]. Медикаментозная коррекция андрогенного дефицита, напротив, приводит к улучшению липидного профиля и, соответственно, может способствовать снижению ССР [30, 32–34].

Многочисленные исследования показывают взаимосвязь андрогенного дефицита и ожирения и выявляют отрицательную корреляцию между уровнем ТС и такими значимыми критериями ожирения, как окружность талии и индекс массы тела [3, 27–30]. Некоторые авторы считают андрогенный дефицит предиктором развития ожирения [30, 35]. Показано, что низкий уровень ТС сопровождается увеличением количества адипоцитов и избыточным отложением жира [30]. В рамках «парадокса ожирения» выделяют так называемое метаболически здоровое и метаболически нездоровое ожирение; последнее характеризуется снижением подкожного жирового слоя и увеличением количества висцерального жира [36, 37]. Адипоциты висцеральной жировой ткани отличаются от адипоцитов подкожной жировой ткани интенсивностью метаболических процессов, разным набором рецепторов и спектром секретируемых адипокинов, что обусловливает разные риски развития метаболических нарушений при разных типах ожирения [36, 38]. Андрогенный дефицит как раз приводит к развитию метаболически нездорового ожирения, которое является самостоятельным значимым фактором ССР и способствует развитию инсулинорезистентности и СД 2-го типа [27, 29, 30, 32].

С другой стороны, ожирение может способствовать развитию гипогонадизма или отягощать имеющийся за счет эндокринной активности жировой ткани [29, 30, 35]. Ароматазы избыточной жировой ткани превращают андрогены в эстрогены, которые за счет отрицательной обратной связи подавляют активность гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы, и происходит снижение секреции гонадотропин-релизинг-гормона и лютеинизирующего гормона, что приводит к снижению секреции ТС [30, 35].

Дефицит андрогенов вне зависимости от ожирения способствует развитию инсулинорезистентности и СД 2-го типа, что подтверждается снижением чувствительности к инсулину после двухнедельного острого дефицита ТС [3, 29, 35]. Проведено достаточно много исследований, подтверждающих взаимосвязь СД 2-го типа и андрогенного дефицита, по результатам которых авторы пришли к выводу, что снижение уровня ТС может выступать в роли предиктора СД 2-го типа или усугублять течение заболевания [4, 27–29, 39]. Также существуют исследования, которые демонстрируют, что у мужчин с СД 2-го типа уровень ТС ниже, чем в общей популяции, а длительно текущий СД 2-го типа без должного контроля уровня глюкозы крови может провоцировать и усугублять андрогенный дефицит [27, 29].

В настоящее время активно обсуждается место ВГ в метаболических заболеваниях у мужчин. Большинство исследователей относят дефицит андрогенов к основным патогенетическим факторам, способствующим развитию более тяжелых метаболических нарушений [29, 39]. Некоторые авторы рассматривают низкий уровень ТС как один из компонентов метаболического синдрома [3], а некоторые – как предиктор развития метаболического синдрома, не зависящий от возраста и наличия ожирения [35]. Исследования подтверждают, что у мужчин с низким ТС отмечаются более выраженные составляющие метаболического синдрома [31, 35, 40]. В свою очередь, метаболический синдром может являться причиной ВГ или усугублять течение уже имеющегося [4]. Результаты многих исследований говорят о положительном влиянии заместительной гормональной терапии препаратами ТС на метаболические нарушения и метаболический синдром в частности [4, 28, 33, 34, 40].

Артериальная гипертензия (АГ) – один из наиболее значимых факторов ССР, который также усугубляется при наличии вариабельности артериального давления (ВАД), о чем свидетельствуют повышенная частота встречаемости АГ у мужчин с дефицитом андрогенов по сравнению с общей популяцией [3], ассоциация дефицита ТС с неконтролируемой АГ [41], выявляемая в исследованиях отрицательная корреляция между уровнем ТС и показателями АД [6], а также нормализация показателей АД при гормональной заместительной терапии ВГ препаратами ТС [6, 25]. Механизм взаимосвязи ВГ и АГ до конца не изучен, но предположительно одним из связующих патогенетических факторов является эндотелиальная дисфункция [25].

Кроме того, ВГ оказывает отрицательное влияние на общее состояние здоровья и качество жизни, что в значительной степени обусловлено клиническими проявлениями в виде эректильной дисфункции, сопровождающейся депрессивными состояниями [39, 41]. По данным Массачусетского исследования старения, мужчины старше 40 лет в 35% случаев страдают эректильной дисфункцией, которая сопровождается психологическим дискомфортом [35]. Также существуют подтвержденные исследованиями данные об отрицательной корреляции между уровнем ТС и выраженностью депрессии и о положительной динамике при назначении ТС-заместительной терапии в виде уменьшения выраженности симптомов депрессии и улучшения когнитивных функций [3]. Как известно, депрессия оказывает существенное неблагоприятное влияние на развитие и течение ССЗ [32, 42].

Таким образом, снижение ТС опосредованно, через факторы ССР, влияет на ССС, способствуя развитию и отягощению течения ССП, повышая риск развития инфаркта миокарда и инсульта [7, 9, 41].

Кроме того, в настоящее время активно изучается непосредственное влияние снижения ТС на ССС in vivo, и результаты экспериментов свидетельствуют о пагубном влиянии андрогенного дефицита на сердце и сосуды [27, 43–45]. Так, эксперимент на крысах показал, что искусственно вызванный гипогонадизм приводит к выраженным изменениям в эндотелии, а введение ТС способствует частичному обратному развитию этих изменений [25]. Эндотелиальная дисфункция, в свою очередь, вносит вклад в патогенез ССЗ, приводя к нарушениям регуляции гемостаза, сосудистого тонуса, проницаемости сосудов [25, 32, 46]. Таким образом, дисфункция эндотелия является начальным этапом развития атеросклероза и других ССЗ [32]. Такая патогенетическая цепочка может быть одним из механизмов влияния дефицита ТС на развитие атеросклероза, что подтверждается многими авторами и исследованиями с более частым выявлением атеросклеротических бляшек у мужчин с ВГ по сравнению с мужчинами общей популяции [6, 23, 39, 47]. Некоторые исследования показывают наличие корреляции между уровнем ТС, толщиной комплекса интима–медиа сонных артерий и степенью окклюзии коронарных артерий [6, 47].

Помимо опосредованного влияния через эндотелий ТС обладает прямым вазодилатирующим действием на коронарные артерии [25, 46]. Механизм данного эффекта до конца не изучен, предполагают возможную связь с активацией калиевых каналов [25]. В подтверждение вазодилатирующего действия ТС описывается ряд исследований, в которых отмечается повышение переносимой нагрузки у мужчин со стабильной стенокардией напряжения при приеме препаратов ТС [7, 23, 25]. При этом у пациентов с более выраженным ВГ был отмечен и более выраженный положительный ответ на заместительную терапию препаратами ТС. Положительный эффект гормонозаместительной терапии ВГ на течение ишемической болезни сердца (ИБС) описывается и другими авторами [6, 33, 48]. В целом ВГ отягощает течение ИБС. Так, при сочетании ИБС и ВАД отмечается увеличение частоты выявления и выраженности снижения фракции выброса левого желудочка, ангинозные боли чаще носят атипичный характер, что затрудняет диагностику, а безболевая депрессия сегмента ST встречается чаще и является более продолжительной, чем при ИБС без ВГ [48].

Еще один из механизмов влияния ТС на ССС – это его антиоксидантные свойства и влияние на окислительно-восстановительный баланс миокарда, вследствие чего андрогенный дефицит вызывает развитие окислительного стресса в кардиомиоцитах [27]. На фоне снижения ТС уменьшается устойчивость миокарда к гипоксии и воздействию свободных радикалов [7]. Заместительная терапия ТС пациентов с ВАД, напротив, снижает интенсивность окислительного стресса в кардиомиоцитах за счет повышения активности антиоксидантных ферментов [27].

Доказано, что уровень ТС оказывает влияние на вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и внезапной сердечной смерти. По результатам публикуемых исследований, более низкие показатели уровня ТС ассоциируются с более высокой частотой жестких конечных точек – сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта [9, 41]. Массачусетское исследование старения мужчин, в котором участвовали 3500 мужчин в течение 17 лет, показало, что при уровне ТС ниже 7 нмоль/л наблюдалось повышение смертности от ССЗ по сравнению с мужчинами с уровнем ТС 14,2–17,5 нмоль/л [9]. В другом исследовании у мужчин с искусственно вызванным андрогенным дефицитом посредством агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона при лечении рака предстательной железы также выявлено повышение риска развития инфаркта миокарда и внезапной смерти [9]. Кроме того, ВГ способствует развитию гипертрофии миокарда [6, 7, 9, 49], что также увеличивает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [6, 32, 49].

Вместе с тем при взгляде на проблему ВГ глазами кардиолога не все однозначно, возникают определенные противоречия. Так, Массачусетское исследование показало, что ВГ можно использовать как маркер повышенного риска ССЗ [50]. С другой стороны, в настоящее время накоплено много данных о непосредственном влиянии андрогенного дефицита на развитие факторов ССР [3, 27–30] и отягощение течения ССЗ [6, 9, 48], что позволяет считать снижение ТС отдельным независимым фактором ССР. Таким образом, ВГ и факторы ССР формируют порочный круг, в котором дефицит ТС может выступать в роли как маркера, так и самостоятельного фактора риска ССЗ, что требует дальнейшего изучения.

С этих позиций ВГ можно рассматривать в качестве модифицируемого фактора риска ССЗ и мишени для первичной профилактики.

Заключение

Взаимосвязь между ВГ и ССП подтверждается большинством современных исследований, поэтому ранее выявление и своевременное начало лечения ВГ необходимо рассматривать как часть лечебно-профилактических мероприятий не только андрологических, но и сердечно-сосудистых.

About the authors

Natalia B. Lebedeva

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Author for correspondence.
Email: lebenb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2769-3807

д.м.н., доц., ст. науч. сотр. лаб. реабилитации ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

Russian Federation, 6, Sosnoviy boul. Kemerovo, 650002

Vladimir V. Hoffman

Primary Healthcare Unit of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation for the Kemerovo Region

Email: lebenb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3680-7415

зам. нач. поликлиники ФКУЗ «МСЧ МВД России по Кемеровской области»

Russian Federation, Kemerovo

References

Supplementary files