Association of rs3025058 polymorphism with the development of stroke in patients with cardiovascular pathology

S. Yu. Nikulina; Никулина Светлана Юрьевна; V. A. Shulman; Шульман Владимир Абрамович; A. A. Chernova; Чернова Анна Александровна; S. V. Prokopenko; Прокопенко Семен Владимирович; D. A. Nikulin; Никулин Дмитрий Александрович; I. M. Platunova; Платунова Ирина Михайловна; S S. Tretyakova; Третьякова Светлана Сергеевна; A. A. Semenchukov; Семенчуков Алексей Алексеевич; O. V. Marilovtseva; Мариловцева Ольга Валерьевна; I. I. Lebedeva; Лебедева Илона Игоревна; V. N. Maksimov; Максимов Владимир Николаевич; A. A. Gurazheva; Гуражева Анна Александровна

doi:10.26442/10.26442/00403660.2020.12.200437

Association of rs3025058 polymorphism with the development of stroke in patients with cardiovascular pathology

Authors: Nikulina S.Y.¹, Shulman V.A.¹, Chernova A.A.¹^,2, Prokopenko S.V.¹, Nikulin D.A.¹^,3, Platunova I.M.⁴, Tretyakova SS.¹, Semenchukov A.A.¹, Marilovtseva O.V.¹, Lebedeva I.I.¹, Maksimov V.N.⁵, Gurazheva A.A.⁵
Affiliations:
1. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University
2. Berzon Krasnoyarsk Interdistrict Clinical Hospital №20
3. Federal Siberian Research Clinical Center
4. Berzon Krasnoyarsk Interdistrict Clinical Hospital №20, Krasnoyarsk
5. Research Institute of Internal and Preventive Medicine – branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences
Issue: Vol 92, No 12 (2020)
Pages: 25-30
Section: Articles
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/60250
DOI: https://doi.org/10.26442/10.26442/00403660.2020.12.200437
ID: 60250

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Aim. To study the association of single-nucleotide polymorphism rs3025058 (5а/6а) with the development of stroke in patients of the East Siberian population with cardiovascular pathology and risk factors for its development.

Materials and methods. The study involved 260 patients with stroke (age [57.0; 51.0–62.0]) and 272 patients of the control group (age [55.0; 51.0–62.0]). Among the patients who underwent stroke, 157 men and 103 women. The control group included 170 men and 102 women. The examination of the main group included: collection of complaints, anamnesis, clinical examination, computed tomography of the brain, electrocardiography, echocardioscopy, ultrasound duplex scanning of the extracranial brachiocephalic arteries, 24-hour monitoring of blood pressure and heart rate, analysis of the blood coagulation system. The patients of the main group had the following cardiovascular pathology and risk factors: arterial hypertension, paroxysmal supraventricular tachycardias, dyslipidemia, atherosclerosis of extracranial brachiocephalic arteries, disorders of the hemostasis system. The control group was examined within the framework of the international project HAPIEE. Molecular genetic research was carried out by real-time PCR. Statistical processing of the material was carried out using the Statistica for Windows 7.0, Excel and SPSS 22 application software.

Results. The study established statistically significant associations between the 5a/5a genotype and the 5a allele and stroke in the general group of patients, as well as in the subgroup of men, subgroups of patients with extracranial brachiocephalic arteries atherosclerosis and dyslipidemia. In the subgroup of patients with cardiac arrhythmias, statistically significant results were obtained only for allele 5a, and in the subgroup of women with stroke, subgroups of patients with arterial hypertension and hypercoagulation, no significant associations of rs3025058 (5a/6a) polymorphism with stroke were found.

Conclusion. Genotype 5a/5a and allele 5a of the single-nucleotide polymorphism rs3025058 (5а/6а) increase the risk of stroke in individuals from the East Siberian population, including those in the presence of such risk factors as extracranial brachiocephalic arteries atherosclerosis and dyslipidemia.

Keywords

stroke, supraventricular tachycardia, arterial hypertension, dyslipidemia, atherosclerosis, hemostasis, rs3025058

Full Text

АГ – артериальная гипертензия

БЦА – брахиоцефальная артерия

ВТЭ – венозная тромбоэмболия

ДИ – доверительный интервал

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИИ – ишемический инсульт

ИМ – инфаркт миокарда

НРС – нарушение ритма сердца

ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения

ОНП – однонуклеотидный полиморфизм

ОШ – отношение шансов

ПЦР – полимеразная цепная реакция

Введение

Однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) rs3025058 (5а/6а) расположен на 11-й хромосоме в локусе гена ММР3. Ген ММР3 кодирует один из белков семейства матриксных металлопротеиназ, участвующий в физиологических и патологических процессах ремоделирования тканей. Матриксные металлопротеиназы участвуют в развитии атеросклероза, разрыве бляшек и ассоциированы с инфарктом миокарда (ИМ) [1].

Abilleira и соавт. (2006 г.) представили систематический обзор и метаанализ, объединяющий 7 ранее опубликованных исследований гена ММР3. Результаты подтверждают связь полиморфизма ММР3rs3025058 (5а/6а) с острым ИМ (отношение шансов – ОШ 1,26, 95% доверительный интервал – ДИ 1,1–1,4; р<0,001), что свидетельствует о его роли в разрыве атеросклеротической бляш- ки [1].

Koch и соавт. (Германия, 2010) провели исследования гаплотипов полиморфизмов гена ММР3и метаанализ для изучения связи ОНП ММР3 с развитием ишемической болезни сердца (ИБС). В исследование включены 3657 пациентов с ИМ и 1211 лиц контрольной группы, метаанализ объединил данные 15 исследований (10 061 случай ИБС, 8048 контролей). Частоты исследуемых генотипов значимо не отличались у пациентов с ИМ, ИБС и в контрольной группе. Умеренные тенденции к снижению риска возникновения ИБС наблюдались у носителей 5А-аллелей европейского происхождения (ОШ 0,87; 95% ДИ 0,76–1,00) и повышению риска ИБС у носителей 5А-аллелей из Восточной Азии (ОШ 1,33; 95% ДИ 0,94–1,90) [2].

Sakowicz и соавт. (Польша, 2013) провели исследование 17 полиморфизмов в 15 генах у 271 пациента с ИМ в возрасте до 45 лет и 141 пациента контрольной группы. Анализ генетических полиморфизмов выполнен с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Авторами установлено, что полиморфизм 5A/6A ММР3ассоциирован с выраженным стенозом коронарных артерий (более 75%), но не с ИМ [3].

Литературные данные свидетельствуют о роли rs3025058 (5а/6а) в развитии не только ИБС, но и другой сердечно-сосудистой патологии.

Zee и соавт. (США, 2009) исследовали образцы ДНК 43 пациентов с рецидивирующей венозной тромбоэмболией (ВТЭ) и 396 пациентов без рецидива ВТЭ в течение 2,1 года. Из 86 прогенотипированных полиморфизмов 3, в том числе и ММР3rs3025058 (5а/6а), связаны с повышенным риском рецидивирующей ВТЭ [4].

Morris и соавт. (Австралия, 2014) провели исследование связи ОНП семейств генов MMP и TIMP с развитием аневризмы брюшной аорты. Из баз данных MEDLINE и EMBASE 21 авторами для метаанализа отобраны 13 исследований, оценивающих 58 ОНП в 10 различных генах семейств MMPи TIMP. Размер выборки составил 141–2191 пациент с аневризмой брюшной аорты и 340–2013 лиц контрольной группы. Только для полиморфизма MMP3rs3025058 выявлена ассоциация с аневризмой брюшной аорты (1258 пациентов основной группы и 1406 пациентов контрольной группы; ОШ 1,48, 95% ДИ 1,23–1,78; р=3,95¥10^-5) [5].

Атеросклеротические процессы, гиперкоагуляция и системное воспаление являются звеньями патогенеза не только ИМ, но и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), в связи с чем ОНП rs3025058 (5а/6а) гена ММР3 представляет интерес в качестве кандидатного гена инсульта.

Wang и соавт. (Китай, 2009) выполнен метаанализ ОНП 64 кандидатных генов ишемического инсульта (ИИ) у 3550 пациентов с ИИ и 6560 здоровых пациентов из 6 случай–контролируемых исследований, проведенных в США, Европе и Китае. Частоты генотипов rs3025058 (5а/6а) в основной и контрольной группе статистически значимо не отличались [6].

Ассоциации полиморфизмов MMP3 с ИИ изучены A. Ma и соавт. (2013 г.) в популяции Китая. В исследовании приняли участие 289 пациентов с ИИ и 175 пациентов контрольной группы, генотипирование проводили методом ПЦР и секвенированием. Результаты показали, что носители аллеля 5A (5A5A+5A6A) rs3025058 в 1,72 раза более подвержены развитию ИИ по сравнению с носителями аллелей 6A6A (ОШ 1,72, 95% ДИ 1,10–2,69; р=0,017) [7].

Данные опубликованных исследований указывают на то, что роль rs3025058 (5а/6а) может отличаться в различных популяциях. Ассоциация указанного полиморфизма с ОНМК подтверждена только в китайской популяции. Кроме того, отсутствуют данные о сердечно-сосудистой патологии, присутствующей у пациентов до возникновения ОНМК.

Цель исследования – изучить ассоциацию ОНП rs556621 (G>T) с развитием ОНМК у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и факторами риска ее развития, являющихся представителями восточносибирской популяции.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 260 пациентов с ОНМК (основная группа) и 272 пациента контрольной группы. Все лица, участвующие в исследовании, подписывали информированное согласие. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» (протокол №29 от 18.01.2011). Возраст лиц основной группы составил от 32 до 69 лет [57, 0; 51, 0–62, 0], возраст пациентов контрольной группы – от 37 до 68 лет [55, 0; 51, 0–62, 0]. Среди пациентов, перенесших ОНМК, 157 мужчин (возраст [56, 5; 51, 0–62, 0]) и 103 женщины (возраст [57, 0; 51, 0–62, 0]). Контрольная группа включала 170 мужчин (возраст [55, 0; 51, 0–62, 0]) и 102 женщины (возраст [55, 0; 51, 0–62, 0]).

Пациенты основной группы находились на стационарном лечении и обследовании в КГБУЗ «КМКБ №20 им. И.С. Берзона». Обследование лиц основной группы включало: сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр, компьютерную томографию головного мозга, электрокардиографию, эхокардиоскопию, ультразвуковое дуплексное сканирование экстракраниальных брахиоцефальных артерий (БЦА), суточное мониторирование артериального давления и сердечного ритма, анализ свертывающей системы крови. Клинико-инструментальное обследование пациентов основной группы направлено на верификацию диагноза, выявление сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и факторов риска развития ОНМК. У 199 пациентов (123 мужчины и 76 женщин) основной группы наблюдался ИИ, у 51 пациента (28 мужчин и 23 женщины) диагностирован геморрагический инсульт, у 10 пациентов (6 мужчин и 4 женщины) выявлен смешанный тип ОНМК. Из 260 пациентов у 19 (13 мужчин и 6 женщин) имел место повторный ОНМК. Никто из обследуемых пациентов не имел клинических, анамнестических и инструментальных данных, свидетельствующих о наличии ИБС. Наиболее часто встречающейся сердечно-сосудистой патологией, предшествующей ОНМК, являлась артериальная гипертензия – АГ (249 человек, из них 153 мужчины и 96 женщин). Нарушения ритма сердца (НРС) по типу пароксизмальных наджелудочковых тахикардий, в том числе фибрилляции предсердий, выявлены у 31 пациента (20 мужчин и 11 женщин). Среди факторов риска ОНМК в обследуемой группе пациентов наблюдались: дислипидемия (159 пациентов, из них 95 мужчин и 64 женщины), атеросклероз БЦА (160 пациентов, из них 94 мужчины и 66 женщин), нарушения системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции (90 пациентов, из них 53 мужчины и 37 женщин), 28 пациентов (19 мужчин и 9 женщин) имели отягощенный наследственный анамнез по ОНМК.

Контрольная группа представлена популяционной выборкой жителей Новосибирска, обследованных в рамках международного проекта HAPIEE [8]. Обследование лиц контрольной группы включало: анкетирование (социально-экономические условия жизни, хронические заболевания, уровень физической активности, состояние психического здоровья), антропометрию (рост, масса тела, объем талии, бедер), опрос о курении, потреблении алкоголя (частота и типичная доза), измерение артериального давления, оценку липидного профиля, опрос на выявление стенокардии напряжения (Rose), электрокардиографию покоя в 12 отведениях, исследование респираторных и когнитивных функций. В группе контроля АГ имела место у 177 пациентов, из них 98 мужчин и 79 женщин. Другие сердечно-сосудистые заболевания и факторы риска их развития на момент обследования в контрольной группе отсутствовали.

Молекулярно-генетическое исследование лиц основной и контрольной групп проводили в ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН Новосибирска методом ПЦР в реальном времени.

Статистическая обработка материала осуществлялась с применением набора прикладных программ Statistica for Windows 7.0, Excel и SPSS 22. При выполнении статистического анализа полученного материала использовался типовой порядок проведения статистических процедур, при этом способы статистической обработки использованы в соответствии с характером учетных признаков и числа групп сравнения. Точный критерий Фишера применялся в том случае, когда желаемые частоты имели значение менее 5. Относительный риск вероятности заболевания по конкретному аллелю или генотипу рассчитывался как ОШ. Показатель критического уровня значимости (p) при проведении проверки статистических гипотез обозначался равным 0,05 [9, 10].

Распределение частот генотипов и аллелей ОНП rs3025058 (5а/6а) среди пациентов с ОНМК и лиц контрольной группы
Генотипы и аллели	Пациенты с ОНМК (n=255)			Контроль (n=272)			р
Генотипы и аллели	абс.	%	m	абс.	%	m	р
Генотипы
5а/5а	66	25,9	5,38	44	16,2	4,38	0,006
5а/6а	120	47,1	6,13	141	51,8	5,94	0,27
6а/6а	69	27,1	5,45	87	32,0	5,54	0,23
Аллели
5а	252	49,4	4,34	229	42,1	4,15	0,02
6а	258	50,6	4,34	315	57,9	4,15	0,02
ОШ 5а/6а, 95% ДИ ОШ	1,34; 1,05–1,71
Суммарные аллели
5а/5а	66	25,9	5,38	44	16,2	4,38	0,006
5а/6а+6а/6а	189	74,1	5,38	228	83,8	4,38	0,006
ОШ; 95% ДИ ОШ	1,81; 1,18–2,77
6а/6а	69	27,1	5,45	87	32,0	5,54	0,23
5а/5а+5а/6а	186	72,9	5,45	185	68	5,54	0,23
Примечание. р – уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля.

Соответствие распределения наблюдаемых частот генотипов исследуемых генов, теоретически ожидаемого по равновесию Харди–Вайнберга, проверяли с использованием критерия χ². Вычисления проводили с помощью калькулятора для расчета статистики в исследованиях «случай–контроль» на сайте «Ген Эксперт» (Россия, http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml).

Результаты

Распределение частот генотипов и аллелей ОНП rs3025058 (5а/6а) среди пациентов с ОНМК и лиц контрольной группы представлено в таблице. Установлено статистически значимое преобладание числа носителей генотипа 5а/5а и аллеля 5а среди пациентов с ОНМК по сравнению с контрольной группой. В отношении генотипов 5а/6а и 6а/6а статистически значимых различий не выявлено (см. таблицу).

В подгруппе мужчин с ОНМК распределение генотипов и аллелей соответствует распределению в основной группе пациентов с ОНМК. Генотип 5а/5а статистически значимо чаще встречался в подгруппе мужчин с ОНМК (24,8%±6,85) по сравнению с контролем (15,9%±5,49; ОШ 1,75, 95% ДИ 1,009–3,04; р=0,045). Частоты генотипа 5а/6а примерно одинаковы в подгруппе мужчин с ОНМК (46,4%±7,90) и контрольной группе мужчин (51,2%±7,51; р=0,39). В отношении генотипа 6а/6а статистически значимых результатов также не получено. Частота генотипа 6а/6а в подгруппе мужчин с ОНМК составила 28,8%±7,17, в контрольной группе мужчин – 32,9%±7,07 (р=0,42); рис. 1. Аллель 5а среди мужчин c ОНМК встречался с частотой 48,0%±5,6, в группе контроля – с частотой 41,5%±5,24. Аллель 6а выявлен у 52,0%±5,6 мужчин с ОНМК и 58,5%±5,24 мужчин контрольной группы (р=0,09).

Рис. 1. Распределение частот генотипов ОНП rs3025058 (5а/6а) среди мужчин с ОНМК и мужчин контрольной группы.

В подгруппе женщин при сравнении частот генотипов и аллелей исследуемого полиморфизма статистически значимых различий в сравнении с контролем не выявлено. Среди женщин с ОНМК генотип 5а/5а встречался с частотой 27,5%±8,66, генотип 5а/6а – с частотой 48,0%±9,70, генотип 6а/6а – с частотой 24,5%±8,35. В контрольной группе женщин частота генотипа 5а/5а составила 16,7%±7,23 (р=0,06), частота генотипа 5а/6а – 52,9%±9,69 (р=0,48), частота генотипа 6а/6а – 30,4%±8,93 (р=0,35). Аллель 5а незначительно чаще встречался среди женщин с ОНМК (51,5%±6,86), чем среди женщин контрольной группы (45,4%±7,01; р=0,22). Частота аллеля 6а в подгруппе женщин с ОНМК – 48,5%±6,86, в контрольной подгруппе женщин – 54,6%±7,01.

Нами проанализированы частоты генотипов и аллелей ОНП rs3025058 (5а/6а (C>T) в подгруппах пациентов, перенесших ОНМК, с различной сердечно-сосудистой патологией и факторами риска.

В подгруппе пациентов с АГ, перенесших ОНМК, наблюдалась тенденция к увеличению числа носителей генотипа 5а/5а (25,8%±5,9) по сравнению с группой контроля пациентов без АГ и ОНМК (16,8%±7,53), однако результаты статистически незначимы (р=0,08). Частоты генотипов 5а/6а примерно одинаковы в сравниваемых подгруппах: 48,0%±6,27 среди пациентов с АГ и ОНМК, 50,5%±10,05 в группе контроля (р=0,67). Генотип 6а/6а несколько реже встречался среди пациентов с АГ (26,2%±5,52) и ОНМК, чем в контрольной группе (32,6%±9,43; р=0,238). Частота аллеля 5а в группе пациентов с АГ и ОНМК составила 49,8%±4,44, в группе контроля – 42,1%±7,02, частота аллеля 6а: 50,2%±4,44 – среди больных АГ и ОНМК, 57,9%±7,02 – среди здоровых лиц (р=0,07).

Частоты генотипов полиморфизма rs3025058 (5а/6а) среди пациентов с НРС, перенесших ОНМК, распределились следующим образом: генотип 5а/5а – 30,0%±16,4, генотип 5а/6а – 53,3%±17,86, генотип 6а/6а – 16,7%±13,34. Частоты генотипов ОНП rs3025058 (5а/6а) в группе контроля представлены в таблице. В подгруппе пациентов с НРС и ОНМК наблюдались преобладание числа носителей генотипа 5а/5а и снижение числа носителей генотипа 6а/6а по сравнению с контролем, но результаты не достигли статистической значимости (р=0,06 для 5а/5а и р=0,08 для 6а/6а). В то же время в подгруппе пациентов с НРС достоверно преобладал аллель 5а по сравнению с контролем (ОШ 1,79, 95% ДИ 1,05–3,08; р=0,003); рис. 2.

Рис. 2. Распределение частот аллелей ОНП rs3025058 (5а/6а) среди пациентов с сердечно-сосудистой патологией и факторами риска, перенесших ОНМК, и лиц контрольной группы.

При анализе частот генотипов и аллелей полиморфизма rs3025058 (5а/6а) в подгруппе пациентов с атеросклерозом БЦА, перенесших ОНМК, и лиц контрольной группы установлено статистически значимое преобладание числа носителей генотипа 5а/5а среди пациентов с атеросклерозом БЦА и ОНМК (27,7%±7,05) по сравнению с контролем (16,2%±4,38; ОШ 1,99, 95% ДИ 1,23–3,21; р=0,004). В подгруппе пациентов с атеросклерозом БЦА и ОНМК частота генотипа 5а/6а составила 44,5%±7,82, генотипа 6а/6а – 27,7%±7,05. Частоты генотипов ОНП rs3025058 (5а/6а) в группе контроля представлены в таблице (р=0,15 для 5а/6а и р=0,36 для 6а/6а). Аллель 5а статистически значимо чаще встречался среди пациентов с атеросклерозом БЦА и ОНМК, чем в контрольной группе (ОШ 1,38, 95% ДИ 1,04–1,82; р=0,003); см. рис. 2.

Результаты анализа частот генотипов и аллелей исследуемого полиморфизма среди пациентов с дислипидемией, перенесших ОНМК, и лиц контрольной группы соответствовали результатам, полученным в подгруппе пациентов с атеросклерозом БЦА и ОНМК. Так, генотип 5а/5а достоверно преобладал в подгруппе пациентов с дислипидемией и ОНМК (26,6%±6,98), чем в группе контроля (16,2%±4,38; ОШ 1,88, 95% ДИ 1,16–3,04; р=0,01). В подгруппе пациентов с дислипидемией и ОНМК частота генотипа 5а/6а составила 45,5%±7,86, генотипа 6а/6а – 27,9%±7,09. Частоты генотипов ОНП rs3025058 (5а/6а) в группе контроля представлены в таблице (р=0,20 для 5а/6а и р=0,38 для 6а/6а). Аллель 5а статистически значимо чаще встречался среди пациентов с атеросклерозом БЦА и ОНМК, чем в контрольной группе (ОШ 1,34, 95% ДИ 1,01–1,77; р=0,041; см. рис. 2.

В подгруппе пациентов с нарушением системы гемостаза, перенесших ОНМК, наблюдалась тенденция к увеличению числа носителей генотипа 5а/5а (25,3%±9,13) по сравнению с контролем (16,2%±4,38), однако результаты статистически незначимы (р=0,06). Также не выявлено значимых различий в частотах других генотипов и аллелей полиморфизма rs3025058 (5а/6а). В подгруппе пациентов с гиперкоагуляцией частота генотипа 5а/6а составила 43,7%±10,42, частота генотипа 6а/6а – 31,0%±9,72, частота аллеля 5а – 47,1%±7,42, частота аллеля 6а – 52,9%±7,24. Частоты генотипов и аллелей ОНП rs3025058 (5а/6а) в группе контроля представлены в таблице. Уровень значимости при сравнении частот генотипов и аллелей двух подгрупп составил: р=0,18 для генотипа 5а/6а, р=0,87 для генотипа 6а/6а, р=0,24 при сравнении частот аллелей.

Обсуждение

В результате исследования установлены статистически значимые ассоциации между генотипом 5а/5а и аллелем 5а и ОНМК в общей группе пациентов, а также в подгруппе мужчин, подгруппах пациентов с атеросклерозом БЦА и дислипидемией. В подгруппе пациентов с НРС статистически значимые результаты получены только для аллеля 5а, а в подгруппе женщин с ОНМК, подгруппах пациентов с АГ и гиперкоагуляцией значимых ассоциаций полиморфизма rs3025058 (5а/6а) с ОНМК не выявлено. Полученные результаты в целом согласуются с литературными данными и объясняются основным механизмом действия rs3025058 (5а/6а) – влиянием на липидный обмен, участием в процессе атеросклероза и разрыве бляшек. В опубликованных литературных данных информация о гендерных различиях частот генотипов и аллелей ОНП rs3025058 (5а/6а) отсутствует, связь полиморфизма с ИИ подтверждена только в китайской популяции. Для верификации результатов исследования необходимо их воспроизведение на больших выборках.

Заключение

Генотип 5а/5а и аллель 5а ОНП rs3025058 (5а/6а) повышают риск развития ОНМК у лиц восточносибирской популяции, в том числе при наличии таких факторов риска, как атеросклероз БЦА и дислипидемия.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Работа поддержана грантом Президента Российской Федерации МД-58887.2018.7.

About the authors