Epidemiological and clinical aspects of diagnosis, treatment and prophylaxis of imported malaria cases in Russian Federation

Full Text

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИТ – интенсивная терапия

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

ТМ – трехдневная малярия

Введение

Миграция населения из эндемичных местностей является основным фактором распространения инфекционных болезней, в частности малярии. Потепление климата приводит к расширению ареалов переносчиков малярии, увеличению длительности сезона эффективной заражаемости малярийных комаров и числа оборотов инфекции в сезоне передачи малярии [1]. Эффективные южные виды малярийных комаров и длинный сезон передачи (июнь–сентябрь) с благоприятными среднесуточными температурами воздуха существуют на юге европейской части России, где иногда возникают спорадические случаи малярии, вторичные от завозных.

В структуре завозной малярии в последние годы заметно возросла доля Plasmodium falciparum, которая у неиммунных лиц часто протекает в тяжелой форме и может приводить к летальному исходу. Ежегодно регистрируемые многочисленные случаи P. falciparum-малярии являются результатом заражения в гиперэндемичных странах Африки, Юго-Восточной Азии, а в последние годы – Южной Америки [2]. В 1980 г. в СССР доказано, что комары Anopheles европейской фауны России не восприимчивы к P. falciparum. Этот факт подтверждает отсутствие автохтонных случаев малярии P. falciparum в течение последующих 40 лет. В период с 2000 по 2019 г. на территории Российской Федерации диагностировано 1086 случаев P. falciparum-малярии, из них со смертельным исходом – 44 (4% больных).

По числу завозных случаев первые места среди административных территорий постоянно занимают г. Москва и Московская область. За указанный период в Москве выявлены 453 больных P. falciparum-малярией, из которых 13 (2,9%) умерли. Основные причины развития тяжелых и осложненных форм болезни: пренебрежение выезжающих мерами профилактики малярии в зоне повышенного риска заражения, позднее обращение заболевших за медицинской помощью. Большинство инфицированных возбудителями малярии граждан выявляют в большом временном диапазоне (от 1 до 30 дней) после возвращения с эндемичных территорий, при этом сроки обращения заболевших за медицинской помощью превышают допустимые (1–3 дня). К этому следует добавить недостаточную настороженность врачей и отсутствие должного внимания к эпидемиологическому анамнезу в истории болезни, ошибки в клинической и лабораторной диагностике малярии. Кроме того, даже в случаях правильной диагностики практические врачи нередко начинали лечение больных традиционными противомалярийными препаратами (хлорохин) без учета современного состояния резистентности к ним у P. falciparum в эндемичных очагах разных регионов мира [3]. Следует отметить, что некоторые эффективные препараты группы артемизининов в РФ не зарегистрированы, поэтому практическим врачам недоступны.

Эпидемиологическая ситуация

После достижения элиминации малярии в 2016 г. в Европейском регионе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) маляриологическая ситуация ухудшилась в связи с притоком мигрантов из эндемичных стран Африки, Ближнего Востока, Центральной и Юго-Восточной Азии. Именно утрата настороженности и прекращение эпидемиологического надзора за малярией на оздоровленных территориях привели к возникновению местной передачи от завозных случаев. Постэлиминационные локальные вспышки трехдневной малярии – ТМ (Plasmodium vivax) в 2010–2019 гг. произошли в Болгарии, Греции, Грузии, Азербайджане, Таджикистане, Турции, что стало возможным вследствие снижения клинической, эпидемиологической и энтомологической настороженности и должно быть учтено в планировании, организации и проведении противомалярийных мероприятий в других странах Европейского региона ВОЗ [4].

В 2018–2019 гг. в 54 странах Европейского региона ВОЗ зарегистрировано почти 10 тыс. завозных случаев малярии, в РФ – 258. Миграция населения является причиной распространения лекарственно-устойчивых штаммов возбудителей малярии. При численности постоянного населения Москвы 12 млн человек «дневное» население города с учетом потоков миграции достигает 15–18 млн. Длительно лихорадящие больные в сезоне передачи малярии (июнь–август) являются источниками заражения комаров-переносчиков. Среди завозных случаев наибольшую часть составляли сезонные рабочие и туристы, иностранные студенты, экипажи судов и самолетов, военнослужащие. В течение короткого сезона передачи малярии (июнь–август) в последние 20 лет зарегистрировано 550 случаев разных видовых форм, из них только 103 случая ТМ (P. vivax), что связано с успехами в борьбе с малярией в южных странах СНГ.

Эпидемиологическая диагностика случаев и обследование очагов

В настоящее время РФ находится на стадии предупреждения возникновения местной передачи малярии на маляриогенных территориях. Основным мероприятием системы эпидемиологического надзора является клиническая и эпидемиологическая настороженность в отношении выявления источников инфекции. Профилактические мероприятия включают борьбу с переносчиками малярии: обработку водоемов экологически безопасными препаратами, гидротехнические мероприятия, применение средств защиты населения от укусов комаров. Важную роль играют санитарное просвещение населения и обучение медицинских специалистов. При возникновении завозного случая в потенциальном очаге или первого случая местной передачи возбудителей малярии в новом активном очаге проводится эпидемиологическое расследование случая с заполнением карты (3/5/7/у) и энтомологическое обследование очага с заполнением паспорта анофелогенного водоема.

Мониторинг ситуации и оценка эффективности мероприятий

Основные виды мониторинга ситуации по малярии:

1) экологический мониторинг проводится для наблюдения за водными объектами (водохозяйственные системы и сооружения, анофелогенные водоемы), источниками и факторами антропогенного воздействия, состоянием здоровья и санитарного просвещения населения;

2) энтомологический мониторинг необходим для определения видового состава малярийных комаров, их численности, возможности местной передачи малярии, определения длительности сезона эффективной заражаемости комаров и сезона передачи возбудителей малярии человеку; для предупреждения образования новых мест выплода переносчика и наблюдений за существующими анофелогенными водоемами;

3) социально-демографический мониторинг необходим для сбора информации о численности, возрастном, половом и профессиональном составе населения, изучения миграций населения, установления групп высокого риска заражения, выяснения отношения населения к проводимым мероприятиям и переубеждения в случае необходимости;

4) эпидемиологический мониторинг проводят для определения изменений функциональной и пространственной структуры очагов малярии, районирования территории по уровню эндемии, анализа заболеваемости, выбора объема и тактики проведения, методов и средств профилактики.

Основными показателями эффективности работы медицинской сети являются сроки выявления больных малярией: от заболевания до обращения или активного выявления; от обращения до взятия препарата крови; от взятия препарата крови до поступления анализов в лабораторию; от поступления до исследования в лаборатории; от установления лабораторного диагноза до экстренного сообщения о больном; от сообщения до госпитализации больного; от госпитализации до начала лечения и установления окончательного диагноза. Знание эпидемиологических особенностей важно для изучения чувствительности различных паразитарных систем к применяемым мерам борьбы и профилактики.

Предупреждение последствий завоза возбудителей малярии

В странах, где малярия элиминирована, но завоз инфекции продолжается, требуется проведение профилактических мероприятий для поддержания статуса территории, свободной от малярии, предотвращения распространения малярии в случае ее появления, элиминации малярии в спорадических очагах инфекции. Профилактические мероприятия для предупреждения последствий завоза малярии проводятся в потенциальных очагах. В комплексе мероприятий существует предварительная однократная химиопрофилактика хлорохином или хлоридином подозрительных на заболевание малярией лиц до получения результата анализа крови из лаборатории. При возникновении случаев местной передачи в новых активных очагах эти меры дополняют обработкой помещений стойкими инсектицидами. Основные противомалярийные препараты, рекомендуемые для химиопрофилактики: хлорохин, прогуанил + хлорохин, хлоридин, мефлохин, саварин, Маларон, доксициклин или Вибрамицин. В Санитарных правилах и нормативах «Профилактика паразитарных болезней на территории Российской Федерации» [5] указано на недопустимость взятия крови у доноров в течение 3 лет после пребывания в эндемичных по малярии местностях (страны Южной Америки, Экваториальной Африки, Центральной и Юго-Восточной Азии, Океании).

Клиническая диагностика больных малярией

Любой пациент с лихорадкой или с нормальной температурой, имеющий в анамнезе пребывание в течение последних 2 лет на эндемичной территории с местной передачей малярии, должен быть обследован на наличие возбудителей малярии. «Золотым стандартом» остается микроскопическое исследование препарата крови (толстая капля и тонкий мазок, окрашенные методом Гимзы–Романовского). Положительные результаты, полученные с помощью экспресс-методов, должны быть подтверждены микроскопией, а в случае их расхождения определены молекулярной диагностикой на основе полимеразной цепной реакции. Ее применение показано при выявлении инфекции на субмикроскопическом уровне и смешанных инфекциях. Использование экспресс-тестов для самодиагностики возбудителей малярии показано при ограниченном доступе к квалифицированной медицинской помощи. В настоящее время существуют разнообразные экспресс-тесты, способные выявить 4 вида малярийных паразитов человека (P. vivax, P. falciparum, P. ovale, P. malariae) и P. knowlesi, полученного от зараженных обезьян. Недостатком экспресс-метода является невозможность установить уровень паразитемии. Нередки случаи появления краткосрочных (1–3 дня) продромальных симптомов болезни, предшествующих появлению лихорадочного состояния (чувство усталости, потеря аппетита, головная боль и т.д.). У неиммунных лиц болезнь проявляется обычно высокой температурой (до 39ºС и выше), сопровождающейся головной болью и миалгией. Клинические проявления у взрослых мигрантов из стран, эндемичных по малярии, по сравнению с заразившимися резидентами характеризуются обычно средней степенью тяжести течения, низкой паразитемией, укороченным лихорадочным периодом и более быстрым исчезновением паразитов из кровяного русла вследствие начатого лечения. Важно помнить, что уровень бессимптомного паразитоносительства у мигрантов может быть достаточно высоким, особенно у тех, кто прибывает из гиперэндемичных стран.

При выявлении возбудителей тропической малярии существует угроза жизни больного из-за осложненной или злокачественной формы малярии. О поздней диагностике свидетельствует обнаружение в крови больных гаметоцитов паразита наряду с кольцевидными формами плазмодиев (9–12-й дни болезни). В этом случае необходима срочная госпитализация больного в стационар, располагающий отделением реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Обязательно ежедневное определение уровня паразитемии до полного исчезновения клинических симптомов и паразитов в крови у больного. Одним из клинических критериев перехода в осложненную форму является увеличение уровня паразитемии до 5% и более [6].

Практическим врачам полезно знать о взаимодействии отдельных препаратов с типом принимаемого питания. Например, комбинации артеметера с люмефантрином, хлорохина с примахином следует принимать с пищей; при приеме доксициклина нельзя пить молоко, прием атовахона рекомендуют с жирной пищей. В отдельных случаях парентеральное введение препаратов рекомендуют при тошноте или рвоте.

Лечение больных малярией

Больные малярией подлежат госпитализации; лечение пациентов с тяжелыми и осложненными формами проводят в условиях ОРИТ. Этиотропное лечение больных малярией следует назначать немедленно после установления клинико-эпидемиологического диагноза и взятия крови для паразитологического исследования. При выборе тактики лечения необходимо знать: вид возбудителя, дату и место возможного заражения больного, устойчивость плазмодиев к противомалярийным препаратам в этой местности, наличие химиопрофилактики при пребывании в эндемичных местностях.

Туристы во время пребывания в жарких странах часто пренебрегают профилактическим приемом противомалярийного препарата. Например, лишь 8% туристов из России, впоследствии заболевших малярией в 2019 г., применяли химиопрофилактику. Несмотря на возможную лекарственную устойчивость, своевременно диагностированная малярия и срочное адекватное лечение приводят к выздоровлению больного.

При обнаружении P. vivax, P. ovale, P. malariae применяют препараты группы 4-аминохинолинов (хлорохин, нивахин, амодиахин) [7]. В некоторых странах (Индонезия, Перу и др.) предлагается использовать комбинации производных артемизинина с другими противомалярийными препаратами, например артеметер/люмефантрин. Преимущество последней комбинации в том, что она может быть использована и в случае лечения смешанных форм инфекции, таких как резистентные штаммы ТМ в сочетании с тропической или другими формами малярии [8]. Радикальное лечение малярии, вызванной паразитами P. vivax и P. ovale, достигается применением стандартного курса примахина в течение 14 дней. Препарат противопоказан детям младше 5 лет и беременным женщинам. Примахин может вызвать гемолиз у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, поэтому необходим контроль в первые 5 дней приема препарата. Для лиц с умеренным уровнем дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы рекомендуется 8-недельный курс примахина в дозе 45 мг (взрослая) 1 раз в неделю. Без лечения длительность течения ТМ может составлять от 6 мес до 3 лет, тропической малярии – не превышает 1 года. В литературных источниках имеются редкие сведения о длительной персистенции в организме человека (до 40 лет) возбудителей четырехдневной малярии. Эффективность лечения неосложненной формы P. knowlesi достигнута при использовании производных артемизинина, хинина, атовахон/прогуанила [9].

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, при обнаружении в крови P. falciparum в случаях нетяжелого течения и отсутствия прогностически неблагоприятных клинико-лабораторных показателей средством выбора является артемизинин-комбинированная терапия с приемом препаратов внутрь. В случае неэффективности терапии показаны препараты второй линии: артесунат + тетрациклин (доксициклин) или клиндамицин либо хинин + тетрациклин (доксициклин) или клиндамицин в течение 7 дней [10].

Лечение больных осложненной формой малярии

Осложненная форма болезни в подавляющем большинстве случаев ассоциируется с P. falciparum-малярией. Критерии осложненной малярии и прогностические параметры показаны в таблице. В большинстве случаев высокая частота клинических и лабораторных проявлений при осложненной малярии не совпадает с прогностическими значениями.

 

Клинические проявления при осложненной малярии
Клинические проявления	Частота проявлений	Прогностическое значение
Прострация	+++	++
Желтуха	+++	+
Острая почечная недостаточность	+++	++
Расстроенное сознание	++	+
Гипогликемия	++	+++
Ацидоз	++	+++
Высокий уровень лактазы плазмы	++	+++
Острый респираторный дистресс-синдром	+	+++
Циркулаторный коллапс	+	+++
Отек легких	+	+++
Высокая паразитемия	++	+
Гемоглобиноурия	+	+
Примечание: +++ – высокий уровень, ++ – средний уровень, + – низкий уровень.

 

Лечение осложненной формы малярии начинается немедленно после подтвержденного диагноза с внутривенного введения артесуната, который зарекомендовал себя как препарат, способный предотвратить фатальные проявления болезни [11]. По мере улучшения состояния больного лечение продолжается с применением пероральных комбинированных препаратов производных артемизинина с другими противомалярийными препаратами. При отсутствии артесуната (в РФ недоступен из-за отсутствия регистрации) применяют внутривенное капельное введение хинина. Следует иметь в виду, что препарат оказывает побочные воздействия – падение кровяного давления, сердечную аритмию, поэтому необходима контрольная электрокардиография до начала лечения больного. В случаях тяжелого течения тропической малярии, особенно когда отсутствуют сведения о резистентности возбудителя, начальная концентрация препарата в крови должна быть достаточно высокой, что обеспечивается введением ударной дозы – вдвое больше одноразовой. Она назначается только в случаях, когда больной в течение последних суток не принимал хинин, хинидин или мефлохин. Поддерживающая доза препарата вводится каждые 8 ч до тех пор, пока больной не сможет принимать противомалярийный препарат перорально.

Все больные завозной P. falciparum-малярией фактически являются неиммунными, чем объяснятся быстротечное развитие тяжелых и осложненных форм болезни. Наиболее тяжелой является церебральная форма – основная причина летальных исходов. В случаях злокачественного течения развивается инфекционно-токсический шок, который при отсутствии адекватной интенсивной терапии (ИТ) ведет к полиорганной недостаточности, приобретающей необратимый характер, что неминуемо приводит к летальному исходу, даже после успешной этиотропной терапии и элиминации паразитов в крови.

Для успешного лечения пациентов наряду с применением эффективных противомалярийных препаратов решающее значение приобретает дополнительная ИТ для профилактики ишемических, реперфузионных повреждений органов и геморрагических осложнений. В дополнение к общепринятым методам ИТ, рекомендованным ВОЗ [8], в последние годы используют превентивное (до развития почечной недостаточности) проведение экстракорпоральной гемокоррекции на основе продленной вено-венозной гемодиафильтрации и плазмофереза, а также проведение искусственной вентиляции легких при начальных признаках нарушения сознания больного. Об эффективности подобного подхода к ИТ свидетельствуют статистические данные ИКБ №2 г. Москвы, где успешный исход лечения зарегистрирован у подавляющего большинства больных (93,8%) с самыми тяжелыми осложнениями, вплоть до малярийной комы и синдрома полиорганной недостаточности. Также зафиксировано сокращение сроков пребывания больных в ОРИТ: 6,67±1,9 дня против 9,4±1,6 дня до введения в действие лечебных мер, предусмотренных Протоколом ведения больного.

В процессе лечения больных малярией необходим лабораторный контроль эффективности противомалярийных препаратов. При тропической малярии исследование препаратов крови проводится ежедневно весь период лечения и после него до получения трех отрицательных результатов. При неэффективности лечения необходима смена препарата под контролем последующих лабораторных исследований. При ТМ паразитологический контроль проводят 3 раза за период лечения хлорохином (3 дня) и примахином (14 дней): 1, 4 и 14-й (последний) день лечения.

Заключение

В последние годы в РФ устойчиво преобладает доля P. falciparum-малярии среди всей завозной малярии. Смертельные исходы вследствие несвоевременной и ошибочной диагностики регистрируют ежегодно, что свидетельствует о недостаточных знаниях врачей о клинике, диагностике и лечении малярии. Больные завозной P. falciparum-малярией в основном являются неиммунными, поэтому у них заболевание часто протекает скоротечно в злокачественной форме с тяжелыми осложнениями. Для успешного лечения таких пациентов и недопущения летальных исходов наряду с применением эффективных противомалярийных препаратов нередко решающее значение приобретает адекватная органным и системным нарушениям дополнительная терапия. В дополнение к общепринятым методам ИТ показана целесообразность превентивного (до развития почечной недостаточности) применения методов экстракорпоральной гемокоррекции на основе продленной вено-венозной гемодиафильтрации и плазмафереза, а также проведение искусственной вентиляции легких при начальных признаках нарушения сознания больного. Снижению числа случаев завозной малярии может способствовать реализация хорошо известных и апробированных мер: химиопрофилактика малярии при выезде в эндемичные очаги, своевременная диагностика и раннее эффективное лечение заболевших. Актуальными мерами остаются: систематическое обучение медицинских работников диагностике и лечению малярии, доведение до них сведений о резистентности возбудителей к современным противомалярийным препаратам, информирование граждан РФ, выезжающих в эндемичные регионы мира, о мерах профилактики [11], регистрация и закупка эффективных противомалярийных препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. K. Tokmalaev

People’s Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: tokmalaev.39@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7046-0799

д.м.н., проф. каф. инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии

Russian Federation, Moscow

A. M. Baranova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: tokmalaev.39@mail.ru

д.м.н., проф., вед. науч. сотр. Института медицинской паразитологии, тропических и трансмиссивных заболеваний им. Е.И. Марциновского

Russian Federation, Moscow

V. V. Maleev

Central Research Institute of Epidemiology

Email: tokmalaev.39@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5748-178X

акад. РАН, д.м.н., советник дир. по научной работе

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files