Clinical features of the comorbid course of non-alcoholic fatty liver disease and gallstone disease

Full Text

АГ – артериальная гипертензия

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГГТ – γ-глутамилтранспептидаза

ЖКБ – желчнокаменная болезнь

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

МС – метаболический синдром

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

ОТ/ОБ – соотношение объема талии к объему бедер

СД – сахарный диабет

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХЭ – холецистэктомия

FGF – фактор роста фибробластов

FXR (farnesoid X receptor) – фарнезоид X-рецептора

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – мультифакторное заболевание, которое не связано с употреблением алкоголя в гепатотоксичных дозах, имеет различные гистологические варианты – от стеатоза до неалкогольного стеатогепатита или фиброза и потенциально может прогрессировать до терминальной стадии заболевания печени, цирроза или рака печени [1]. Последствия НАЖБП не ограничиваются заболеваемостью и смертностью, ассоциированными с прогрессированием заболевания, так как заболевание тесно связано с внепеченочными рисками, включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), хроническую болезнь почек, сахарный диабет (СД) 2-го типа, остеопороз [2–5].

Биологические механизмы, с помощью которых НАЖБП приводит к ассоциированным с ней заболеваниям, полностью не установлены. Однако накопленные данные убедительно свидетельствуют о том, что периферическая резистентность к инсулину, дислипидемия, активация воспаления и фиброгенеза вследствие ожирения и гормональной активности висцеральной жировой ткани, изменение качественного и/или количественного состава кишечной микробиоты, ассоциированных с НАЖБП, имеют отношение к развитию и прогрессированию напрямую не связанных с ней заболеваний, [6–11], в том числе и желчнокаменной болезни (ЖКБ) [12].

Распространенность НАЖБП составляет от 6,3 до 33% с медианой 20% в общей популяции. В США достигает 46% среди взрослого населения [13–15]. ЖКБ развивается у 20% лиц общей популяции с преобладанием в некоторых этнических группах [16].

Крупные эпидемиологические исследования демонстрируют частое сочетание НАЖБП и ЖКБ. Основываясь на данных крупного исследования, включающего анализ 7 800 441 выписного эпикриза, среди которых 32 347 (0,4%) и 271 049 (3,5%) включали диагноз НАЖБП и другие хронические заболевания печени, соответственно, выявлено, что НАЖБП в 3,5 раза чаще ассоциирована с ЖКБ, нежели другие заболевания желудочно-кишечного тракта [17]. Аналогичными являются данные, описанные отечественными специалистами, указывающие, что третья часть пациентов с НАЖБП на момент обследования имеют ЖКБ [18]. Метаанализ 12 наблюдательных исследований с включением 76 629 пациентов продемонстрировал, что у пациентов с НАЖБП риск возникновения ЖКБ больше в 1,5 раза [12]. Имеются данные о том, что пациенты с ЖКБ как в стадии формирования и наличия конкрементов, так и в постхолецистэктомическом периоде имеют повышенную общую смертность и смертность от ССЗ и рака [19, 20].

Ввиду высокой распространенности, сочетаемости НАЖБП и ЖКБ нам представляется интересным выявление клинических стигм коморбидного течения ЖКБ у больных НАЖБП.

Цель исследования – для повышения эффективности ведения пациентов определить диагностическую ценность клинических особенностей коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ.

Материалы и методы

Мы провели открытое сравнительное исследование пациентов с установленным диагнозом НАЖБП в возрасте старше 18 лет. Критериями исключения считались подозрение на чрезмерное и/или опасное употребление спиртных напитков по результатам опросников AUDIT и CAGE, также подозрение по результатам обследования на лекарственный гепатит, аутоиммунный, гемохроматоз или болезнь Вильсона–Коновалова. Из исследования исключались пациенты с циррозом печени, онкологическими заболеваниями, сопутствующими заболеваниями в случае недостижения целевых уровней основных показателей, характеризующих их течение и риски (такие как артериальная гипертензия – АГ, ишемическая болезнь сердца – ИБС, СД 2-го типа и др.). Нами сформирована исследовательская группа из 183 человек, среди которых 127 (69,39%) мужчин и 56 (30,6%) женщин. Средний возраст пациентов составил 48,9 года, в частности 46,9 года у мужчин и 53,1 года у женщин.

Для достижения цели исследования мы осуществили клиническое и лабораторное обследование пациентов, стандартное для лиц с заболеваниями гастроэнтерологического профиля. Из инструментальных методов диагностики применены ультразвуковое абдоминальное исследование и эластометрия печени для установления стадии фиброза печени.

Для определения диагностически ценных клинических признаков коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ полученные результаты обследования изучались в группах: в основную вошли пациенты, страдающие НАЖБП и ЖКБ (n=88), из которых 53 пациента перенесли холецистэктомию (ХЭ), в группу сравнения – пациенты, страдающие НАЖБП без ЖКБ (n=95).

Обработка результатов исследования и графический анализ данных проводились при помощи программ Microsoft Excel, Statistica 10.0. При ненормальном распределении данные представлены в виде медианы (с указанием межквартильного размаха), при нормальном – в виде указания среднего и стандартного отклонения. Нулевая гипотеза отвергалась при значениях р≤0,01. Сравнение 2 и более не связанных друг с другом групп проводили при помощи критерия Краскела–Уоллиса (Kruskal–Wallis Н test) и Манна–Уитни (Mann–Withney U test) для количественных показателей и с использованием точного двустороннего критерия Фишера (Fisherexact p), критерия сопряженности χ² Пирсона для номинальных данных. Взаимосвязи между показателями оценивались при помощи корреляционного анализа Спирмена (Spirmen r_s).

Результаты

Выяснено, что в группе лиц, страдающих НАЖБП и ЖКБ, женщин статистически достоверно больше [36 (40,9%) пациенток, в группе сравнения – 20 (21,1%), χ²=8,48; p≤0,01]. При анализе распределения пациентов по возрасту как с наличием ЖКБ, так и без ЖКБ статистически достоверных различий не получено, так же как и в отношении давности НАЖБП. Вместе с тем имелись положительные корреляционные взаимосвязи возраста пациентов, длительности течения НАЖБП с наличием ЖКБ и ХЭ (r_s=0,135; p≤0,01 и r_s=0,168; p≤0,01 соответственно).

По результатам опроса пациентов с оценкой наличия и выраженности жалоб нами выявлено, что у 55 (30,05%) пациентов не имелось жалоб вовсе, а у 120 (65,57%) отсутствовали основные жалобы, указывающие на патологию гепатобилиарной системы (по критериям – боль в правом подреберье, дискомфорт в правом подреберье, отрыжка, горечь). Структура жалоб представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Структура жалоб у пациентов, страдающих НАЖБП (n=183)
Жалоба	Пациенты, n	Пациенты, %
Боль в правом подреберье	56	30,6
Чувство тяжести (дискомфорт) в правом подреберье	55	30,1
Чувство горечи во рту	66	36,1
Отрыжка	30	16,4
Слабость	50	27,3
Утомляемость	52	28,4
Боль в эпигастрии	101	55,2
Изжога	95	51,9

 

Для оценки выраженности жалоб мы применяли балльную систему со следующей градацией:

• 0 – отсутствие симптомов;
• 1 – слабая выраженность симптома;
• 2 – умеренная выраженность симптома;
• 3 – выраженность симптома значительной степени.

На рис. 1 представлено распределение пациентов по выраженности основных жалоб.

 

Рис. 1. Распределение пациентов, страдающих НАЖБП, по выраженности основных жалоб.

 

Установлено, что такие жалобы, как боли в правом подреберье и дискомфорт в правом подреберье, одинаково часто встречаются как у лиц с наличием ЖКБ, так и у пациентов группы сравнения. Вместе с тем неспецифичные симптомы, такие как общая слабость и быстрая утомляемость при привычной физической нагрузке, более часто встречались у пациентов основной группы (χ²=11,34, r_s=0,234; р≤0,01 и χ²=15,68, r_s=0,281; р≤0,01 соответственно). Достоверно чаще встречалось и ощущение горечи во рту (χ²=11,66; р≤0,01; r_s=0,147; р≤0,01), сила положительной взаимосвязи которого возрастала с фактом ХЭ (r_s=0,231; р≤0,01). Указанные отличия во встречаемости жалоб говорят о более частом проявлении синдрома диспепсии и общих симптомов среди пациентов основной группы.

При анализе сопутствующей патологии (табл. 2) выявлено, что среди лиц, страдающих НАЖБП и ЖКБ, чаще диагностирована ИБС (в целом 25% у пациентов с ЖКБ, включая ХЭ, против 9,47% у пациентов группы сравнения), что подтверждается наличием соответствующих положительных корреляционных связей (r_s=0,207; р≤0,01 для ЖКБ и r_s=0,258; р≤0,01 для ХЭ). В отношении заболеваний эндокринной системы мы обнаружили, что сочетание НАЖБП и ЖКБ ассоциировано с развитием СД 2-го типа (r_s=0,164; р≤0,01), тогда как отсутствие ЖКБ – с наличием предиабета (нарушенной гликемии натощак и нарушенной толерантности к глюкозе) [r_s=(-0,212); р≤0,01]. Указанные различия свидетельствуют о том, что коморбидное течение НАЖБП и ЖКБ можно отнести к метаболически активным. Нами также выявлено, что у лиц основной группы чаще в качестве сопутствующей патологии диагностирован хронический панкреатит. Вероятно, более частая встречаемость хронического панкреатита обусловлена как метаболическими факторами, общими для формирования НАЖБП и хронического панкреатита, так и определенной долей билиарнозависимого поражения поджелудочной железы. Следует отметить, что у лиц, включенных в исследование, не встречалось тяжелого течения хронического панкреатита с выраженной панкреатической недостаточностью. По остальным анализируемым параметрам, таким как болезни органов дыхания, опорно-двигательного аппарата, статистически достоверных различий не получено.

 

Таблица 2. Распространенность сопутствующей патологии в группах сравнения (значения указаны в процентах от общего числа пациентов в каждой исследовательской группе)
Сопутствующая патология	Хронический панкреатит*	ИБС*	АГ	СД 2-го типа	Нарушенная толерантность*
Группа сравнения (n=95)	87,23	9,47	64,21	11,58	28,42
Группа НАЖБП + ЖКБ (n=35)	97,14	14,29	62,86	11,43	14,29
Группа НАЖБП + ЖКБ + ХЭ (n=53)	58,49	32,08	71,7	24,53	9,43
*Различия статистически значимы, р≤0,01.

 

Нами также анализирован прием препаратов, необходимых для контроля сопутствующей патологии. Пациенты исследуемой когорты чаще принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл, периндоприл, эналаприл) – 42,23%, β-адреноблокаторы (бисопролол, небивалол) – 31,15%, антагонисты рецепторов ангиотензина II (лозартан) – 16,39%, диуретики (гидрохлоротиазид, торасемид) – 20,77%, бигуаниды (метформин) – 27,2%, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) – 26,2%, блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин) – 9,83%. Проведенный сравнительный статистический анализ выявил достоверно более частый прием амлодипина у пациентов с сопутствующей ЖКБ [13 (14,77%) в сравнении с 5 (5,26%) без ЖКБ (χ²=4,66; р≤0,01)]. В отношении статинов и диуретиков выявлено, что больший процент принимающих лиц среди сопутствующей ЖКБ в подгруппе с сохраненным желчным пузырем (процент принимающих статины в подгруппе с сохраненным желчным пузырем составил 17,14%, в подгруппе с удаленным желчным пузырем – 41,51%, в группе сравнения – 27,37%, χ²=6,45; р≤0,01; процент принимающих диуретики в подгруппе с сохраненным желчным пузырем составил 5,71%, в подгруппе с удаленным желчным пузырем – 30,19%, в группе сравнения – 21,05%, χ²=7,68; р≤0,01). По остальным препаратам статистически достоверных различий не выявлено.

При объективном осмотре нами оценивались состояние кожных покровов, наличие «печеночных» знаков. «Рубиновые» пятна встречались у 87 (47,54%) больных. Пациенты с НАЖБП страдали ожирением или имели избыточную массу тела. Пациентов с нормальной массой тела не зафиксировано, 50 (27,32%) человек имели избыток массы тела, среднее значение индекса массы тела – 33,2±4,49 кг/м². Следует отметить, что у лиц как основной группы, так и группы сравнения показатели индекса массы тела не имели статистически достоверных различий. Известно, что висцеральный тип ожирения вносит наиболее существенный вклад в формирование метаболических расстройств, поэтому ключевым показателем, который рассчитывался нами для диагностики абдоминального типа ожирения, стало соотношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ). Данный показатель соответствовал абдоминальному характеру распределения жировой ткани независимо от пола пациентов (среднее значение ОТ/ОБ=1,02±0,07). При анализе этого показателя установлено, что пациенты группы сравнения имеют более высокие значения в сравнении с пациентами с сопутствующей ЖКБ (U=1,96; р≤0,01, r_s=(-0,164); р≤0,01), что наглядно представлено на рис. 2.

 

Рис. 2. Значение отношения ОТ/ОБ в группе пациентов, страдающих НАЖБП и ЖКБ (1), и группе сравнения (0).

 

При осмотре органов брюшной полости увеличение размеров живота за счет увеличения объема жировой ткани отмечено у 103 (56,28%) пациентов. Перкуторно и методом флюктуации признаков наличия жидкости в брюшной полости ни у одного пациента не выявлено. При глубокой пальпации болезненность в эпигастрии зафиксирована у 101 (55,19%) пациента, в правом подреберье – у 125 (83,06%), болезненность при пальпации поджелудочной железы по Гроту – у 21 (12,4%), симптомы желчного пузыря (Кера, Ортнера, Мюсси) положительны у 80 (43,72%). Увеличение размеров печени по Курлову отмечено у 78 (42,62%) лиц.

Боль в правом подреберье у пациентов без ЖКБ выявлена достоверно чаще: 73 (76,84%) пациента в сравнении с сопутствующей ЖКБ – 52 (59,09%) человека (χ²=6,65; p≤0,01), что может быть обусловлено, по-видимому, увеличением печени в размерах, нежели билиарными симптомами. Симптом болезненности при пальпации поджелудочной железы по Гроту, наоборот, в 2 раза чаще у пациентов с ЖКБ – 18 (20,45%) пациентов против 9 (9,47%) без ЖКБ (χ²=4,38; p≤0,01), что отражает частоту билиарнозависимого панкреатита у данной категории лиц.

При анализе данных, полученных в результате проведения общего анализа крови, отклонений от нормы не выявлено. Наличие лейкоцитоза, повышенного СОЭ, являющееся проявлением обострения заболевания, отмечено критерием исключения. При анализе показателей биохимического исследования крови активность заболевания (неалкогольный стеатогепатит) выявлена у 89 (53%) пациентов, при этом повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) – у 55 (30,05%), увеличение аспартатаминотрансферазы (АСТ) – у 35 (19,13%), повышение γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ) – у 42 (22,95%) и щелочной фосфатазы – у 36 (19,67%). Повышение уровня маркеров цитолиза в пределах минимальной степени активности (до 5 норм) выявлено у 89 (48,63%) человек, умеренной степени (от 5 до 10 норм) не выявлено. В исследование не включались пациенты с высокой биохимической активностью (повышение трансаминаз более 10 норм), поскольку высокая активность процесса могла исказить данные по фиброзу печени, оцениваемые по эластометрии, и затруднять проведение статистического анализа.

Дополнительно нами рассчитывался коэффициент соотношения АЛТ и АСТ. Известно, что доминирование АСТ над АЛТ является косвенным признаком токсического поражения печени и требует дополнительного внимания для исключения как алкогольного, так и лекарственного поражения печени. Вместе с тем, согласно международным рекомендациям по диагностике и лечению НАЖБП [13], преобладание АСТ над АЛТ – неблагоприятный фактор прогрессирования НАЖБП от стеатогепатита в цирроз печени. Соотношение трансаминаз (АЛТ и АСТ) в нашем исследовании продемонстрировало доминирование АЛТ над АСТ и составило более 1,0 у всех обследуемых пациентов (1,69±0,85).

Помимо оценки функциональных печеночных проб нами проведен анализ данных лабораторных исследований, полученных в ходе биохимического анализа крови, по выявлению тех изменений, которые свидетельствуют о наличии выраженности факторов риска прогрессирования НАЖБП. Уровень гликемии натощак оценен у всех пациентов. Повышение уровня глюкозы отмечено у 47 (27,8%) пациентов, гипер- и дислипидемия – у 130 (77%), гипертриглицеридемия – у 49 (29%).

При сравнительном анализе данных биохимического исследования крови установлено, что показатели цитолиза (повышение уровня АЛТ, АСТ) не имели статистически достоверных различий. Вместе с тем такой показатель, как ГГТ, повышен прежде всего среди пациентов основной группы, имеющих сопутствующую ЖКБ, имел статистически значимую прямую корреляционную связь с ЖКБ и ХЭ (r_s=0,242; р≤0,01 и r_s=0,298; р≤0,01 соответственно). Из показателей, отражающих метаболические стигмы жирового и углеводного обмена, установлено, что у лиц с сопутствующей ЖКБ и перенесенной ХЭ отмечаются более высокие показатели липопротеидов низкой плотности – ЛПНП (r_s=0,228; р≤0,01). Графическое отображение уровня ГГТ и ЛПНП в группах сравнения представлено на рис. 3, 4. Также нами выявлены более низкие значения гемоглобина, эритроцитов, протромбинового индекса и более высокие – международного нормализованного отношения у пациентов с коморбидностью.

 

Рис. 3. Значение ГГТ в группах пациентов, страдающих НАЖБП и ЖКБ, перенесших ХЭ (3), страдающих НАЖБП и ЖКБ с сохраненным желчным пузырем (2) и группе сравнения (1).

 

Рис. 4. Значение холестерина ЛПНП в группах пациентов, страдающих НАЖБП и ЖКБ перенесших ХЭ (3), страдающих НАЖБП и ЖКБ с сохраненным желчным пузырем (2) и группе сравнения (1).

 

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости является обязательным методом по оценке структуры печени для пациентов, страдающих НАЖБП. Наиболее информативными признаками, указывающими на наличие НАЖБП у лиц с факторами риска этого заболевания, считаются: увеличение размеров печени и повышение ее эхогенности, которое по данным УЗИ зафиксировано у 130 (71,43%) пациентов. У 88 (48,09%) человек по данным УЗИ диагностирована ЖКБ разной стадии, из них у 31 (18,3%) выявлено наличие конкрементов и билиарной взвеси в полости желчного пузыря, а именно: конкременты – у 20 (11,98%) пациентов, сладж – у 12 (7,19%), а у 53 (28,96%) проведена ХЭ, поэтому по УЗИ описано отсутствие желчного пузыря и проводилась оценка состояния его ложа, которое у всех пациентов без особенностей. У 159 (86,89%) лиц по данным УЗИ при описании структуры поджелудочной железы выявлены диффузные изменения поджелудочной железы, а также повышенная эхогенность у 92 (50,27%) и зернистость – у 5 (2,73%) пациентов.

Достоверные различия при анализе данных мы выявили по показателю эхогенности печени: у пациентов без ЖКБ она у всех повышена, а у лиц с ЖКБ – без такого признака [13 (15,12%) человек (χ²=14,38; p≤0,01)]. Также выявлена отрицательная корреляционная связь с ЖКБ и ХЭ и диаметром портальной вены [r_s=(-0,345), р≤0,01].

Нашим пациентам проведена эластометрия печени, которая позволяет оценить неинвазивно стадию фиброза. Выявлено превалирующее большинство пациентов с I и II стадией фиброза печени – 71 (38,79%) и 40 (21,86%) человек соответственно. У 61 (33,3%) пациента фиброз не выявлен. Результаты распределения стадии фиброза в группах сравнения представлены на рис. 5. Обращает на себя внимание соотношение лиц с прогрессирующими стадиями фиброза (II и III) и непрогрессирующими (I и II) или его отсутствием у лиц в зависимости от сопутствующей ЖКБ или перенесенной ХЭ. У основной группы статистически достоверно выше число лиц с прогрессирующими стадиями фиброза (26,31% против 20,45% у пациентов группы сравнения), особенно у лиц после ХЭ (30,18%). Стадия фиброза печени имела положительную достоверно значимую взаимосвязь с ХЭ (r_s=0,366; р≤0,01).

 

Рис. 5. Стадии фиброза по данным эластометрии в группах сравнения.

 

Обсуждение

Очевидным становится тот факт, что коморбидность НАЖБП и ЖКБ обусловлена общими факторами риска развития и прогрессирования болезней. Метаболический синдром (МС), ведущими механизмами развития которого являются висцеральное ожирение и инсулинорезистентность, лежит в основе патогенетического взаимодействия рассматриваемых патологий. Результаты крупных исследований на популяциях лиц различных национальностей (азиатской, европейской, американской) демонстрируют существенно более высокую распространенность ЖКБ среди лиц с НАЖБП, при этом последняя рассматривается в качестве независимого предиктора холелитиаза [21–23]. В некоторых работах указывается, что фактором риска ЖКБ выступает первоначально МС, а не самостоятельно НАЖБП, которая рассматривается только как его компонент [24]. Привлекают внимание исследования, презентирующие ХЭ как неблагоприятный фактор по прогрессированию проявлений МС (гипер- и дислипидемии, стеатоза печени, АГ) и ставящие под сомнение безобидность данной процедуры у пациентов с ЖКБ [25]. Эпидемиологические исследования демонстрируют, что пациенты с осложненной ЖКБ с высокой потребностью в ХЭ более подвержены формированию МС, чем пациенты без осложненной ЖКБ [26]. В поперечном исследовании C. Shen и соавт., проанализировав данные 5672 пациентов, установили, что распространенность МС зафиксирована на уровне 53,2% среди лиц с ЖКБ и 63,5% среди лиц с ХЭ [27].

Наша группа пациентов с НАЖБП имела все компоненты МС, что подтверждается отсутствием среди пациентов лиц с нормальной массой тела, высокой распространенностью АГ, СД 2-го типа, анамнестических и клинико-биохимических признаков нарушения обмена липидов и глюкозы. Распространенность ЖКБ среди наших пациентов оказалась на уровне 48,09%, среди которых в 60,23% проведена ХЭ. ЖКБ в нашем исследовании чаще регистрировалась у лиц старшей возрастной группы, женского пола и длительным течением НАЖБП, что согласуется с отечественными и зарубежными литературными данными о частой ассоциации ЖКБ с возрастом, женским полом, а это, в свою очередь, рассматривается как фактор риска развития болезни [23, 28, 29].

Мы установили, что у коморбидных пациентов при общей малосимптомности течения заболеваний высоки частота и интенсивность синдрома диспепсии. Данный феномен объясним нарушением соотношения пула первичных и вторичных желчным кислот, их энтерогепатической циркуляции, повышением осмотического давления в кишечнике, развитием гипо- и гипермоторной дискинезии тонкой и толстой кишки, ведущих к нарушению состава кишечной микробиоты, что подтверждено клиническими и экспериментальными исследованиями у пациентов с ЖКБ и после ХЭ [30]. В частности, О.В. Лебедева в своем исследовании особенностей течения ЖКБ у молодых лиц с МС продемонстрировала, что особенностью являются более позднее выявление заболевания, текущего без характерной классической манифестации, и превалирование симптомов диспепсии (отрыжка, вздутие живота, диарея), что автор связывает с признаками синдрома избыточного бактериального роста у пациентов в постхолецистэктомическом периоде, ассоциированного с клинико-гистологической активностью НАЖБП [31]. Зарубежные коллеги, исследуя состав желчных кислот и микробиоту методами жидкостной хроматографии и секвенирования 16S-субъединицы РНК, установили, что пациенты с ЖКБ имели более высокие общие концентрации фекальных желчных кислот и сниженное микробное разнообразие, сопровождающееся уменьшением полезного рода Roseburia и обогащением некультивированного рода Oscillospira по сравнению с контролем. Бактериальный состав у пациентов после ХЭ значительно изменен с увеличением числа видов рода Bacteroidetes [32].

Мы установили высокую распространенность и положительные взаимосвязи СД 2-го типа, ИБС, нарушения липидного обмена (увеличение уровня ЛПНП) у коморбидных пациентов, сила которых возрастала у лиц с удаленным желчным пузырем. Данные результаты подтверждают метаболическую активность двух рассматриваемых заболеваний. По данным итальянского исследования, только уровень тощаковой глюкозы ассоциирован с ЖКБ, а не СД 2-го типа [33]. В популяционном анализе типа «случай–контроль» базы данных практических исследований в Великобритании (22 574 случая ХЭ и 72 476 контроля) исследователи пришли к выводу, что ни наличие или длительность СД, ни использование пероральной антидиабетической терапии не ассоциированы с риском ХЭ [34]. Противоположное мнение в США, где ретроспективный анализ нескольких баз данных больных СД 2-го типа установил повышение в 1,9 раза риска развития заболеваний желчевыводящих путей (определяется как возникновение ЖКБ, острого холецистита или ХЭ) [35]. Литературные данные также свидетельствуют о высокой распространенности ССЗ среди пациентов с ЖКБ. Данная категория пациентов имеет на 23% выше риск возникновения крупных кардиоваскулярных катастроф, который возрастает у лиц женского пола и в постхолецистэктомическом периоде [36]. По нашему мнению, необходимо также принимать во внимание приверженность пациентов приему статинов, для которых сообщалось положительное влияние как в отношении ЖКБ, так и клинико-гистологической активности НАЖБП [37, 38]. В нашей группе пациентов процент принимающих статины в группе после ХЭ статистически ниже, чем у пациентов с сохраненным желчным пузырем или лиц из группы сравнения.

Предполагается, что изменения гомеостаза глюкозы и липидов у пациентов с ЖКБ и после ХЭ могут быть объяснимы уменьшением скорости и объема выделения желчи в двенад­цатиперстную кишку в ответ на прием пищи, что изменяет энтерогепатическую циркуляцию и индуцирует гиперактивность периферических ядерных и мембранных рецепторов желчных кислот. В частности, фарнезоид X-рецептора (farnesoid X receptor – FXR), регулирующего глюкогенез и липолиз на уровне гепатоцита и энтероцита. Взаимодействие с GPBAR1/TGR5 в жировой ткани и скелетных мышцах ведет к увеличению расхода энергии и предотвращению диет-индуцированного ожирения, а на уровне энтероцита данное взаимодействие может изменять инсулинорезистентность через стимулирование секреции инкретинового гормона глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) [25, 39].

Установлено, что желчные кислоты индуцируют синтез и высвобождение фактора роста фибробластов (FGF) 15/19 в энтероцитах и желчном пузыре, и этот процесс опосредован FXR. Зная, что основными эффектами FGF19 является гиполипидемический и гипогликемический, мы может предположить его влияние на метаболический статус пациента (рис. 6) [40].

 

Рис. 6. Роль желчных кислот в метаболической регуляции [25].

 

Примечание. Dio 2 – йодтиронин дейодиназа типа 2, T4 – тироксин, T3 – трийодтиронин, FGFR4 – рецептор 4 фактора роста фибробластов, PPARα – рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором, SHP – малый гетеродимерный партнер, VLDL – холестерин ЛПНП, VLDL-R – рецепторы к холестерину ЛПНП, TGR5 – мембранный рецептор желчных кислот, cAMP/PKA – цАМФ/протеинкиназа А – зависимый путь, GLP1 – глюкагонподобный пептид 1.

В вопросе влияния ЖКБ на течение НАЖБП имеются спорные данные, демонстрирующие как отсутствие воздействия [41], так и негативное воздействие – ухудшение состояния печеночной ткани (некровоспалительная инфильтрация, фиброз) по результатам биопсии печени [33]. Некоторые исследования говорят о двунаправленном влиянии в данном случае: в течение 5 лет наблюдения НАЖБП ассоциировалась с повышенным риском развития ЖКБ, а с другой стороны, ЖКБ и ХЭ связаны с повышенным риском развития инсульта и новых случаев стеатоза печени [42]. В этом же исследовании установлено, что пациенты с НАЖБП независимо от стадии фиброза печени по результатам неинвазивных тестов имели статистически значимую ассоциацию с развитием ЖКБ, даже после исключения возможных кофакторов (липиды, HOMA-IR, масса тела и др.).

В отношении ХЭ есть исследования, которые показывают значительное увеличение случаев развития стеатоза печени через 3 мес после операции [43]. Когортное исследование США Национального института здравоохранения и питания (NHANES III) продемонстрировало, что НАЖБП ассоциирована с ХЭ, а не с ЖКБ. Эта ассоциация сильнее у мужчин, чем у женщин, так как 68% мужчин после ХЭ имели НАЖБП, что в 2 раза больше, чем у лиц противоположного пола. Кроме того, пациенты после ХЭ склонны к повышению трансаминаз и ГГТ в сыворотке крови и имеют в 2 раза больше шансов смерти от цирроза печени [44].

В нашем исследовании получилось, что биохимическая активность НАЖБП не ассоциирована с риском развития ЖКБ, и факт наличия камней в желчном пузыре или состояния после ХЭ не имели корреляционных взаимосвязей с уровнем аминотрансфераз, однако у пациентов с ХЭ достоверно выше показатель ГГТ. По нашим данным, больные после ХЭ имели достоверно чаще прогрессирующие стадии фиброза печени по данным эластометрии, обнаружены корреляции фиброза с фактом ХЭ, а не с ЖКБ в целом.

Заключение

Установлена высокая распространенность ЖКБ среди пациентов с НАЖБП. Коморбидное течение ЖКБ и НАЖБП клинически характеризуется симптомами диспепсии (чувство горечи во рту, отрыжка) и общесоматическими жалобами (чувство слабости, повышенная утомляемость). У пациентов с ЖКБ и перенесенной ХЭ установлена высокая распространенность СД 2-го типа и ИБС. У лиц с сопутствующей ЖКБ и перенесенной ХЭ отмечаются более высокие показатели ЛПНП и ГГТ в сравнении с лицами без ЖКБ. Перенесенная ХЭ у пациентов, страдающих ЖКБ и НАЖБП, ассоциирована с формированием прогрессирующих стадий фиброза печени.

About the authors

N. A. Cherkashchenko

West Siberian Medical Center

Email: mts-8-90@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3743-143X

зав. терапевтическим отд-нием, врач-теравпет, гастроэнтеролог ФГБУЗ ЗСМЦ

Russian Federation, Omsk

M. A. Livzan

Omsk State Medical University

Email: mts-8-90@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6581-7017
Scopus Author ID: 24341682600

д.м.н., проф., зав. каф. факультетской терапии, профессиональных болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ

Russian Federation, Omsk

T. S. Krolevets

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: mts-8-90@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7452-7230
Scopus Author ID: 56848263100

к.м.н., ассистент каф. факультетской терапии, профессиональных болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ

Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files