Idiopathic multicentric Castleman’s disease

Full Text

Введение

Болезнь Кастлемана (БК) – редкая гетерогенная группа лимфопролиферативных нарушений неизвестной этиологии. В 1954 г. B. Castleman, V. Towne [1] опубликовали первый случай массивного опухолевидного образования в медиастинальной области у 40-летнего мужчины без каких-либо системных проявлений. Гистологическое исследование опухолевого образования обнаружило гиперплазию лимфоидной ткани с гиалинизированными зародышевыми центрами. В последующем сообщении 12 случаев B. Castleman и соавт. [2] представили более подробную гистологическую характеристику, останавливаясь на двух основных изменениях: гиалинизации лимфоидных фолликулов с отчетливой пролиферацией капилляров, проникающих как в фолликулы, так и в интерфолликулярные зоны. Эти изменения стали рассматриваться как гиалиноваскулярный вариант БК (ГВБК). Удаление образований приводило к полному излечению больных с уницентрическим вариантом ГВБК. В дальнейшем описан другой гистологический вариант образований в медиастинальной области, который демонстрировал значительную инфильтрацию зрелыми плазматическими клетками (ПК) интерфолликулярных областей, и клинические проявления у больных включали лихорадку, лимфаденопатию, спленомегалию и анемию [3]. В 1972 г. наряду с оригинально сообщенным ГВ выделен плазмоклеточный вариант БК (ПВБК) и описаны некоторые случаи экстранодального поражения при этом заболевании [4]. В 1983 г. G. Frizzera соавт. [5] на основании тщательного анализа морфологических, клинических и иммунофенотипических изменений у 15 больных, имевших различные локализации поражений, выделили мультицентрический вариант БК (МВБК). Морфологические изменения в лимфоузлах (л/у) обнаруживали смешанную картину как гиалиноваскулярного, так и плазмоклеточного типа. Клинические проявления у всех больных представлены конституциональными симптомами, такими как лихорадка, ночные поты или потеря массы тела. Полагают, что на долю ГВБК приходится около 70% случаев, тогда как ПВБК диагностируется у 30 и у 10% больных он представлен (МВБК). После описания синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) продемонстрировано, что лимфаденопатия при этом заболевании имеет гистологические признаки БК [6], а далее установлена связь СПИДа с саркомой Капоши, вызываемой вирусом герпеса 8-го типа (HHV-8), который также участвует в патогенезе некоторых случаев МВБК как в комбинации с вирусом иммунодефицита человека (HIV), так и без него [7–8]. МВБК, не связанный с вирусом HIV или HHV-8, получил название идиопатического мультицентрического варианта БК (ИМБК). Современная классификация БК (рис. 1) представляет несколько различных патологических состояний, которые демонстрируют некоторые сходные гистологические проявления, но имеют разные этиопатогенетические механизмы и большие различия по клиническим исходам [9, 10]. Сравнительно недавнее выделение при ИМБК синдрома TAFRO (тромбоцитопения, анасарка, лихорадка, ретикулярный фиброз костного мозга, органомегалия) [11] говорит о том, что этот вариант ИМБК также неоднороден по своему составу и дальнейшие усилия необходимы по изучению этой группы патологических состояний. Первые международные классификационные критерии для ИМБК, опубликованные в 2017 г., будут способствовать правильной постановке диагноза в клинической практике и корректному подходу к проводимой терапии этой группы больных [12]. Отдельные сообщения в отечественной литературе описывали ГВБК [13], а первые публикации, посвященные различным формам БК, описывают клинико-морфологические особенности МВБК с поражением различных групп л/у [14, 15]. Экстранодальные поражения являются редкими и наиболее часто встречаются в области орбит [17, 18], глубоких мягких тканях груди, шеи и ретроперитонеальной области [4, 5, 16]. Вовлечение поверхностных мягких тканей, таких как подкожная клетчатка и скелетные мышцы, по типу псевдоопухолевых образований крайне редко наблюдается при БК, и чаще они связаны с ГВБК [18–24]. В литературе мы встретили описание только трех случаев поражения мышц нижних конечностей при ГВБК [25], поэтому представленный нами случай ИМБК является первым в мировой литературе описанием экстранодального поражения мышцы бедра при этом варианте. Продемонстрированные нами случаи дебюта ИМБК в молодом возрасте с появления опухолевидной массы в медиастинальной области с увеличением внутригрудных л/у в первом случае и экстранодальным вовлечением мышц бедра на фоне увеличения подвздошных и забрюшинных л/у во втором случае, а также возникшие трудности при постановке правильного диагноза и выборе методов терапии могут быть полезными для врачей разных специальностей, сталкивающихся с этим видом редких лимфопролиферативных нарушений в клинической практике.

 

Рис. 1. Современная классификация БК.

Примечание. ИГХИ – иммуногистохимическое исследование, KSHV/ННV-8 – человеческий герпес-вирус 8-го типа (Kaposi sarcoma herpes virus), HIV – человеческий вирус иммунодефицита.

 

Клинико-лабораторные проявления у больных с ИМБК (n=2)
Случай	1	2
Возраст, лет	20	23
Длительность течения до постановки диагноза, мес	10	96
Конституциональные симптомы	+	+
Конгломерат медиастинальных л/у (51×40×60 мм)	+	-
Увеличение всех групп внутригрудных л/у (11×24 мм)	+	-
Увеличение подмышечных л/у	+	+
Увеличение подвздошных л/у (до 2,9 см)	-	+
Увеличение паховых и забрюшинных л/у (до 3,3 см)	-	+
Образование в мышце бедра	-	+
Поражение кожи	-	+
Гепатомегалия (до 20 см)	-	+
Hb, г/л	111	104
Лейкоциты, ×109	8,2	3,9
Тромбоциты, ×1012	396	520
СОЭ	62	45
Общий белок (66–85,0 г/л)	93,0	91,7
Альбумин (55–66%)	35,4	37,8
α1-Глобулин (2,9–4,9%)	6,0	6,0
β-Глобулины (7,9–13,7%)	18,3	16
γ-Глобулины (11–18,8%)	28,4	29,45
IgG (95–235 ME/мл)	438	450
IgA (55–250 ME/мл)	692	500
IgM (60–405 ME/мл)	241	250
IgE (<100 ME/мл)	98	150
IgG4 (<2,0 г/л)	11,2	10,8
СРБ (0,0–5,0 мг/мл)	88	107
ИЛ-6 (до 7,0 пг/мл)	48	84

 

Клинический случай 1

Больной М. 20 лет марте 2012 г. поступил в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» с жалобами: на подъемы температуры до 38,5ºС, одышку при физической нагрузке, покашливание, ощущение давления за грудиной, потерю массы тела до 5 кг за 5 мес.

Из анамнеза: в мае 2011 г. при профессиональном обследовании на рентгенограммах грудной клетки выявлено расширение тени средостения. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (КТ-ОГК) справа выявлены объемное мягкотканое образование до 38 мм, внутригрудная лимфаденопатия до 25 мм. Выполнена диагностическая торакоскопия – признаков опухолевого поражения не получено. В трепанобиоптате костного мозга отсутствие данных об онкогематологическом заболевании. В декабре 2011 г. в связи с появлением лихорадки, повышенной утомляемости, одышки обследован повторно. На КТ-ОГК выявлена отрицательная динамика. Справа паратрахеально определяется конгломерат увеличенных л/у с нечеткими контурами до 51¥40¥60 мм, а также определяются множественные увеличенные подмышечные л/у до 12 мм, л/у переднего средостения от 11 до 24¥12 мм, бифуркационные л/у размером до 20¥15 мм, бронхопульмональные л/у размером до 12 мм, визуализируется вилочковая железа размером 4,0¥2,6 см. Тогда же при обследовании в анализах: гемоглобин (Hb) – 126 г/л, лейкоциты – 8,76 тыс/мкл, тромбоциты – 346 тыс./мкл, СОЭ – 58 мм/ч, общий белок – 93,0 г/л, альбумин – 34%, γ-глобулин – 28,7%, С-реактивный белок (СРБ) – 15,6 мг/дл (норма до 0,8 мг/дл). Предположительный диагноз: лимфопролиферативное заболевание, отрицательная динамика. Больному проведена повторная торакоскопия. Препараты консультированы в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»: гиперплазия лимфоидной ткани – определяются многочисленные лимфоидные фолликулы с большими центрами размножения с большим количеством клеток разных фаз трансформации с множественными очаговыми инфильтратами из ПК. В неширокой паракортикальной зоне много мелких сосудов с «высоким» эндотелием. В связи с наличием гиперплазии л/у преимущественно по фолликулярному типу с реактивным плазмоцитозом рекомендованы консультация и обследование у гематологов. Далее в марте 2012 г. в НМИЦ гематологии больному выполнена медианоскопия с биопсией л/у. При морфологическом исследовании выявлены изменения, которые предполагали проведение дифференциальной диагностики между IgG4-cвязанной лимфаденопатией (IgG4-CЛАП) и ПВБК. Учитывая высокие уровни IgG4 в сыворотке крови, больной поступил в НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой для обследования. При поступлении – астенического телосложения, пониженного питания: рост – 190 см, масса тела – 75 кг, потеря массы тела – 5 кг за 5 мес. Пальпируются безболезненные подмышечные л/у до 1,5 см. По другим органам и системам без видимой патологии. RW, HBsAg, анти-HCV, анти-HIV – отрицательно, HHV-8 диагностика методом полимеразной цепной реакции – отрицательно (HHV-8 методом ПЦР, анти-HIV методом ИФА). Маркеры аутоиммунных заболеваний: ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антинуклеарные антитела, антикардиолипиновые антитела, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, криоглобулины – отрицательно. С3/C4-фракции комплемента в пределах нормы. Данные клинико-лабораторного обследования пациента представлены в таблице. При пересмотре препаратов ткани л/у: ткань л/у с сохранной гистоархитектоникой; фолликулы с неширокими или достаточно выраженными светлыми центрами размножения, отчетливой, на отдельных участках расширенной зоной мантии; в паракортикальной зоне – склероз, пласты зрелых ПК, очаговое расширение паракортикальной зоны с наличием крупных активированных клеток с округлыми ядрышками, морфологией иммунобластов, видны 2-ядерные формы; в части открытых синусов присутствуют гистиоциты с наличием отдельных крупных гистиоцитов с крупными ядрышками. По данным иммуногистохимического исследования (ИГХИ): фолликулы CD20, иммуноглобулин (Ig) M и PAX5 позитивны; CD15-позитивные гранулоциты; активационный антиген CD30 экспрессирован отдельными укрупненными клетками, расположенными парафолликулярно, интерфолликулярно плазмоцитами; в паракортикальной зоне присутствуют как В-(CD20+), так и Т-клетки (CD3+) с преобладанием последних; ПК политипичны, однако экспрессия лямбда>каппа, соотношение IgG/IgG4 30%; экспрессии HHV-8 на лимфоидных клетках не определяется. Заключение: в пределах исследованного материала элементов опухолевого роста не обнаружено. Морфологическая картина и иммунофенотип возможны как при плазмоклеточном варианте ангиофолликулярной гиперплазии – БК, так и при IgG4-связанном заболевании (IgG4-СЗ) с вовлечением лимфатических узлов. Таким образом, учитывая клинико-лабораторные, морфологические и иммуноморфологические проявления заболевания, больному диагностирован ИМБК с поражением медиастинальной области, всех групп внутригрудных и подмышечных л/у (HIV-, HHV-8-). Из-за высокой воспалительной активности больному начата терапия метилпреднизолоном 8 мг/сут, велкейдом 1,3 мг/м² – 2,6 мг на введение, 3 стандартных курса по 4 введения с последующей поддержкой низкими дозами циклофосфамида 200 мг внутримышечно 1 раз в неделю. При контрольном исследовании в октябре 2012 г. незначительное снижение показателей воспалительной активности с тенденцией к уменьшению размеров л/у по КТ-ОГК. Больному начата комбинированная пульс-терапия метилпреднизолоном – 500 мг, ритуксимабом – 500 мг и циклофосфамидом – 1000 мг 1 раз в 2 нед, однако из-за развития аллергической реакции по типу сывороточной болезни на ритуксимаб, от введения ритуксимаба решено воздержаться. При контрольном обследовании в мае 2013 г. отсутствовали конституциональные симптомы, отмечены уменьшение в размерах увеличенных л/у средостения, снижение уровней общего белка, поликлональной гипергаммаглобулинемии, IgG и IgA, повышение Hb, однако уровень СРБ (72 г/л) и IgG4 (12,5 г/л) сохранялись высокими. Учитывая возраст больного, рекомендовано начать терапию силтуксимабом или тоцилизумабом.

Клинический случай 2

Больной А. 23 лет поступил в стационар ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» в сентябре 2016 г. с жалобами на подъемы температуры до 39ºС, сопровождающиеся ознобами, ночными потами, выраженной сонливостью и повышенной утомляемостью, угреподобными пустулезными высыпаниями на коже спины, лица, нижних конечностей и периодическими послаблениями стула.

Из анамнеза: с 13 лет угреподобная сыпь на коже лица и спины. С 15 лет фебрильная лихорадка с максимальными значениями подъема температуры до 39ºС, сопровождающаяся ознобами и потливостью. Проводилась противовирусная и антибактериальная терапия без эффекта, выявлялось повышение СОЭ до 60 мм/ч, тромбоцитоз – 800 тыс./мкл, анемия – 120–100 г/л, СРБ – до 100 мг/мл, гиперпротеинемия с гипергаммаглобулинемией. Диагноз длительное время оставался неясным. Принимал Нимесил при подъемах температуры. В мае 2016 г. пациенту проведена позитронно-эмиссионная томография с КТ всего тела, очаги патологического накопления РФП в образовании размерами 6¥3¥2 см, расположенном по внутренней поверхности верхней трети левого бедра, а также очаги накопления в наружных подвздошных и забрюшинных л/у. Заподозрена саркома Юинга, проведено оперативное вмешательство с целью удаления образования, но тотальная резекция не удалась, так как опухоль близко прилежала к сосудисто-нервному пучку, в связи с чем пациенту проведена биопсии образования и удален увеличенный регионарный паховый л/у. В июне 2016 г. – повторная биопсия пахового л/у. Неоднократно проводились морфологические и иммуноморфологические исследования биопсированного образования и пахового л/у. На основании морфологических исследований фигурировало несколько диагнозов: нодулярный фасциит, гематома в процессе организации, реактивные изменения, формирование MALT-ткани, БК и IgG4-СЗ. Больной консультирован в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» и, учитывая высокие уровни IgG4 в сыворотке крови, госпитализирован для проведения дифференциальной диагностики между БК и IgG4-СЗ.

При поступлении: состояние средней тяжести, рост – 171 см, масса тела – 61 кг, температура – 38ºС. Послеоперационный рубец около 20 см на коже внутренней поверхности левого бедра. Угреподобная сыпь на коже спины, лица и конечностей (рис. 2, см. на цветной вклейке). Пальпируется край печени. По другим органам и системам без видимой патологии. Основные данные проведенного клинико-лабораторного обследования представлены в таблице. Данные позитронно-эмиссионной томографии и КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой: определяются очаги патологического накопления в объемном мягкотканом образовании с гиперденсными включениями в толще приводящих мышц верхней трети левого бедра с макс. стандартизованным уровнем захвата (SUV) 6,1¥3,2¥2,7 см протяженностью 2,8 см; наружных подвздошных л/у слева, наибольшие конгломераты – кпереди от сосудов с макс. SUV 4,21 размерами до 2,2 см в диаметре, кзади от сосудов с макс. SUV 5,50, размерами 2,9¥1,4 см; кроме того, определяются множественные л/у по ходу наружных и внутренних подвздошных сосудов слева до 1,5¥1,0 см с накоплением радиофармпрепарата (РФП) не более SUV 2,75; пахово-бедренные л/у не увеличены; определяются множественные забрюшинные л/у, преимущественно парааортально слева, по ходу левой общей подвздошной артерии до уровня бифуркации аорты, размером до 1,5¥0,7 см в поперечнике, протяженностью 3,3 см, без очагового патологического накопления РФП (макс. SUV – 2,09); определяются многие плоские брыжеечные л/у до 1,4¥0,5 см без патологического накопления РФП; в других отделах на исследованном уровне очагов патологического накопления РФП не выявлено; печень увеличена до 20,1 см, структура однородная, без очагового накопления РФП. Магнитно-резонансная томография с контрастированием тканей левого бедра: состояние после оперативного вмешательства – биопсия образования левого бедра от июня 2016 г.; в мягких тканях левого бедра, в толще длинной приводящей мышцы определяется объемное образование округлой формы с четкими неровными контурами, неоднородной внутренней структурой, резко гипоинтенсивным ободком на Т2-взвешенных изображениях (ВИ) и Т1-ВИ (отложение гемосидерина?), без признаков усиления МР-сигнала после введения контрастного вещества (рис. 3, см. на цветной вклейке), образование прилежит к магистральному сосудисто-нервному пучку; прилежащие приводящие мышцы бедра с гиперинтенсивным на Т2-ВИ МР-сигналом, умеренным усилением МР-сигнала после введения контрастного вещества; определяются многочисленные л/у: поверхностные паховые с обеих сторон, до 18¥13 мм, внутренние паховые слева до 13¥12¥9 мм, поверхностные подвздошные слева до 29¥17¥18 мм, внутренние подвздошные л/у слева размером до 15¥9 мм, 19¥10,26¥9 мм; по сравнению с описанием предыдущего исследования – размеры визуализируемого образования прежние, отмечается увеличение числа и размеров лимфатических узлов.

Пациенту проведена биопсия измененной кожи: в биоптате – срезы кожи со структурой в дерме, состоящей из мелких лимфоидных, гистиоцитарных клеток/макрофагов с многочисленными гигантскими многоядерными клетками с периферическими расположениями ядер, картина не противоречит субстрату ювенильной ксантогранулемы (невоксантоэндотелиома). Пересмотр гистологических и имевшихся иммуноморфологических препаратов л/у и биопсированного образования бедра: лимфатический узел с сохранной архитектоникой с признаками ангиофолликулярной гиперплазии паренхимы, лимфоидные фолликулы с гипоплазированными герминативными центрами, имеют выраженные зоны мантии; паракортикальная зона резко расширена и представлена лимфоидными клетками разной степени зрелости с наличием скоплений и разрозненно расположенными зрелыми плазматическими клетками, отдельными эозинофильными гранулоцитами; синусы открыты, в их просвете гистиоциты с примесью мелких лимфоидных клеток, плазмоцитов; при использовании антител к IgG, IgG4 соотношение IgG4/IgG не превышает физиологической нормы 6%; материал, представленный фиброзной тканью с множественными «замурованными» лимфоидными фолликулами с небольшими герминтативными центрами, в центрах многих фолликулов отмечены кровеносные сосуды с толстыми стенками, отложения гиалина (рис. 4, 5, см. на цветной вклейке); выявлена массивная парафолликулярная плазмоклеточная инфильтрация, также ПК определяются в герминтативных центрах. ИГХИ выявило незначительное количество CD68 гистиоцитов, CD3+ реакция на мелких реактивных Т-лимфоцитах, CD20+ В-клетки лимфоидных фолликулов; ПК экспрессируют CD138, отсутствует экспрессия CD56, плазмоциты в большем количестве коэкспрессируют каппа и IgG, в меньшей степени лямбда; проведенное ИГХИ обнаружило повышенное соотношение IgG4/IgG, которое не превышало 40%. HHV-8 и вирус Эпштейна–Барр негативны. В пределах исследуемого материала морфологические признаки в большей степени соответствуют идиопатической мультифокальной (мультицентрической) БК с экстранодальным поражением. Блоки препаратов л/у и образования в мягких тканях бедра посланы на консультацию морфологу, профессору Кильского университета W. Klapper, который на основании тщательного иммуноморфологического исследования подтвердил наличие ИМБК (HIV-, HHV-8-).

Таким образом, на основании проведенного клинико-лабораторного обследования, данных рентгенорадиологических, морфологических и иммуноморфологических исследований больному выставлен диагноз: идиопатический (HIV-, HHV-8-), мультицентрический, смешанноклеточный вариант БК с экстранодальным (образование в толще приводящих мышц левого бедра) и нодальным поражением [множественные паховые, подвздошные и паравазальные л/у (HIV-, HHV-8-)]. Ювенильная ксантогранулема кожи. Больному начата терапия метилпреднизолоном внутрь – 8 мг/сут, внутривенно капельно циклофосфамидом по 1000 мг один раз в 2 нед №6 и ритуксимабом 1000 мг с интервалом в 2 нед №2 внутривенно капельно. При повторной госпитализации через 3 мес в январе 2017 г. наблюдались исчезновение конституциональных симптомов, повышение уровней Hb, альбумина, снижение СОЭ, гипопротеинемии, α₁/α₂-глобулинов, γ-глобулинов, но сохранялись высокие уровни СРБ – 64,8 мг/мл, интерлейкина-6 (ИЛ-6) – 47 пг/мл и IgG4 – 3,0 г/л при отсутствии прогрессирования со стороны мягкотканого образования в мышце бедра и подвздошных/забрюшинных л/у. Учитывая сохраняющуюся воспалительную активность, рекомендовано начать терапию силтуксимабом (или тоцилизумабом).

Обсуждение

Приведенные случаи диагностики редкой формы ИМБК поднимают вопрос о недостаточной осведомленности клинических врачей различного профиля о клинико-лабораторных проявлениях этого заболевания, а также морфологических и иммуноморфологических изменениях в биопсированных тканях, позволяющих провести дифференциальную диагностику с IgG4-СЗ. Научные исследования по изучению БК и IgG4-CЗ в России проводятся только в течение последних 10 лет, и, несмотря на появление литературных обзоров [14, 15, 26–29] и трех диссертаций, посвященных изучению различных аспектов БК и IgG4-CЗ [30–32], остается ряд нерешенных проблем в диагностике этих заболеваний. IgG4-CЛАП может наблюдаться у 30–80% больных в комбинации с экстронадальными поражениями, но дебют заболевания с периферической лимфаденопатии встречается крайне редко [26, 31, 33, 35]. Интересно отметить, что при проведении морфологических и иммуноморфологических исследований биопсированных тканей у наших больных в 5 научных центрах до поступления в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» формулировки заключений существенно различались. Постановка диагноза БК, лимфом и IgG4-CЗ только на основании морфологических исследований периферических л/у может приводить к большим диагностическим ошибкам и, следовательно, дальнейшему прогрессированию заболеваний, так как существуют большие различия в этиопатогенезе, клинико-лабораторных проявлениях и исходах при этих заболеваниях [9, 26, 27]. Проведенные морфологические исследования по дифференциальной диагностике IgG4-СЛАП, неходжкинской лимфомы, БК и реактивной лимфаденопатии показали сходные типы морфологических изменений при этих состояниях, за исключением очень высокого содержания IgG4-плазмоцитов при специальном подсчете полей зрения и значительной пропорции IgG4/IgG>40% в биоптатах, что позволяет отличить IgG4-СЛАП от реактивных л/у и БК [33, 34]. Однако при иммуноморфологическом исследовании л/у 6 больных с МВБК Y. Sato и соавт. [37] не подтвердили эти данные, cотношение Ig4/IgG в биоптатах у больных МВБК в их серии колебалось от 43 до 76%. У наших больных пропорция IgG4/IgG в биопсированных тканях не превышала 40%, как и в ранее проведенных исследованиях [33, 34], а присутствие конституциональных симптомов и высоких показателей воспалительной активности позволяло предположить и далее доказать наличие ИМБК. Учитывая, что при IgG4-СЛАП в л/у отсутствуют или незначительно выражены другие классические морфологические признаки IgG4-СЗ (муароподобный фиброз, облитерирующий флебит и значительная эозинофилия), провести дифференциальную диагностику с БК на основании только морфологических исследований практически невозможно, поэтому большинство исследователей считают обязательным использовать клинико-лабораторные различия при этих заболеваниях и по возможности проводить морфологические исследования экстранодальных поражений при IgG4-СЗ [11, 30, 31, 35, 36, 38, 39]. Такие гистологические признаки, как фолликулярная гиперплазия, расширение межфолликулярного пространства, обнаружение плазмоцитов в межфолликулярных и интрафолликулярных областях, прогрессивная трансформация зародышевых центров, присутствие фиброза и склероза, наблюдаются при БК, IgG4-СЛАП, неходжкинской лимфоме и реактивной лимфаденопатии [33–37]. Взятое за основу морфологическое исследование биоптатов л/у у больных с IgG4-CЗ, при котором обнаруживались изменениями, сходные с таковыми при ПВБК, и явилось поводом для неоправданного выделения варианта БК с IgG4-CЛАП, протекающего без конституциональных симптомов и островоспалительной активности в отечественном исследовании [32, 40]. Следует отметить, что в описанных нами случаях ИМБК клинико-лабораторное течение заболевания характеризовалось выраженными конституциональными симптомами, высокими уровнями СРБ и ИЛ-6, тогда как эти проявления крайне редко наблюдаются при системных заболеваниях, связанных с IgG4 [30, 31, 38]. Течение заболевания у пациентов с IgG4-СЗ, которое обычно проявляется опухолевидным экстранодальным ростом/увеличением пораженного органа или органов, в сочетании IgG4-генерализованной лимфаденопатией характеризуется выраженными диспротеинемическими нарушениями (гиперпротеинемия с поликлональной гипергаммаглобулинемией за счет высоких уровней IgG, IgG4 и IgE при отсутствии или незначительном повышении СРБ и ИЛ-6) характеризуют течение заболевания у пациентов с IgG4-генерализованной лимфаденопатией [31, 37–39]. Конституциональные симптомы, анемия, тромбоцитоз либо тромбоцитопения, крайне редкое развитие экстранодальных поражений, а также высокие уровни показателей воспалительной активности (гиперпротеинемия с поликлональной гипергаммаглобулинемией за счет повышения IgG, IgG4, IgA и значительное повышение α₁-, α₂-глобулинов, СРБ и ИЛ-6) характеризуют течение ИМБК [15, 32, 37], что мы и наблюдали в описанных нами случаях ИМБК. Образование в медиастинальной области за счет конгломерата л/у, внутригрудная и периферическая лимфаденопатия являются типичными проявлениями как ГВБК, так и ПВБК [4, 5, 15], поэтому, несмотря на наличие высокого уровня IgG4 в сыворотке и высокой пропорции IgG4/IgG при иммуноморфологическом исследовании биоптата л/у, отсутствие высоких уровней IgE, развитие выраженных конституциональных симптомов и высоких показателей воспалительной активности позволило диагностировать в первом случае ИМБК. Описанный нами второй случай ИМБК является уникальным, так как в литературе мы не встретили сообщений о экстранодальных поражениях мышц бедра при этом варианте БК. Немногочисленные случаи БК с поражениями мышц конечностей, опубликованные в англоязычной литературе, связаны с уницентрическим ГВБК [19–25]. Удаление опухолевидного образования приводило к полному излечению больного. Интересно отметить, что только в одном случае появление ГВБК в медиастинальной области за 11 лет предшествовало развитию поражения мягких тканей бедра [25], что демонстрирует взаимосвязь между лимфоидной и сосудистой тканью при БК, которую наблюдали многие исследователи ранее при изучении морфологических изменений при БК [5, 41, 42]. Выделение смешанноклеточного варианта БК с морфологическими признаками ГВ/ПВ при ИМБК поддерживается многими исследователями [4, 11, 15, 16], данный вариант заболевания наблюдался нами во втором описанном случае. Дебют заболевания в 15-летнем возрасте с последующим обнаружением экстранодального поражения мышц бедра спустя 7 лет согласуется с данными, опубликованными ранее в литературе по анализу 7 больных с поражением мышц верхних и нижних конечностей, средний возраст пациентов составил 18 лет с колебаниями от 15 мес до 29 лет, и только один случай ГВБК с поражением верхних конечностей описан недавно у 76-летней женщины [24]. До окончательной верификации диагноза ИМБК в наших случаях проведено в среднем 6 хирургических диагностических процедур, поэтому можно согласиться с большинством исследователей, что пункционные биопсии л/у, псевдоопухолевых образований при БК и IgG4-СЗ не позволяют дать четкую морфологическую оценку поражений [9, 11, 15]. Однако даже полноценно выполненные медиастиноскопия с удалением л/у и частичная резекция образования в бедре не позволили морфологам однозначно ответить на вопрос о нозологическом характере поражения в наших случаях. Наличие конституциональных симптомов, лимфаденопатия, высокая воспалительная активность (анемия, тромбоцитоз, повышение СОЭ, α₁-, α₂-глобулинов, ИЛ-6) характеризовало течение ИБМК при обследовании больных. Аналогичные клинико-лабораторные особенности и крайне редкое развитие экстранодальных поражений наблюдали многие исследователи при ПВБК и ИМБК в отличие от гиалиноваскулярной формы БК [4, 5, 9, 11, 15, 16]. Гиперпротеинемия за счет гипергаммаглобулинемии с повышением уровней IgG, IgA и фракции IgG4 часто встречается при ИМБК и IgG4-CЗ, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики между этими двумя редкими патологическими состояниями [38, 40]. Отсутствие симптомов В-клеточной интоксикации, присутствие множественных экстранодальных поражений, высокие цифры СОЭ за счет диспротеинемических нарушений (гипергаммаглобулинемия за счет высоких уровней IgG, IgG4, IgE, временами обнаружение маркеров аутоиммунных заболеваний – антинуклеарный фактор, ревматоидный фактор) и отсутствие показателей воспалительной активности характеризуют клинико-лабораторные признаки IgG4-CЗ [31, 38]. Внедрение в практику стандартизированных методов, которые позволяют выявить поликлональные ПК, синтезирующие ИЛ-6, и обнаружить сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) при проведении иммуноморфологического обследования биопсированной ткани, будет также способствовать улучшению диагностики ИМБК.

Заключение

Используемые подходы в терапии ИМБК и IgG4-CЗ освещены как в зарубежной, так и в отечественной литературе [10, 15, 26, 29]. В наших наблюдениях применение комбинированной терапии метилпреднизолоном, циклофосфамидом и ритуксимабом, хорошо зарекомендовавшей себя при лечении IgG4-CЗ [31], оказалось недостаточно эффективным. Мы полагаем, что только тесное сотрудничество врачей различных специальностей будет способствовать как улучшению диагностики, так и разработке новых схем терапии ИМБК.

About the authors

V. I. Vasilyev

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: bodya92@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4350-1166

 д.м.н., проф., вед. науч. сотр. лаб. интенсивных методов терапии ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

S. G. Palshina

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: bodya92@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-3389-7064

к.м.н., мл. науч. сотр. лаб. интенсивных методов терапии ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

A. I. Pavlovskaya

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: bodya92@inbox.ru

к.м.н., вед. науч. сотр. отд. патологической анатомии опухолей человека

Russian Federation, Moscow

N. V. Kokosadze

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: bodya92@inbox.ru

к.м.н., ст. науч. сотр. отд. патологической анатомии опухолей человека

Russian Federation, Moscow

B. D. Chaltsev

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: bodya92@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4188-3578

мл. науч. сотр. лаб. интенсивных методов терапии ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

L. A. Shornikova

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: bodya92@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-2607-6041

студентка лечебного фак-та

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files