Pancreatic diseases and inflammatory bowel diseases: a random or regular combination?

全文:

Несмотря на то что по показателям распространенности и заболеваемости воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) уступают первенство другим нозологиям гастроэнтерологического профиля, они остаются лидерами по тяжести течения, частоте развития осложнений и инвалидизации пациентов. Результаты крупных эпидемиологических исследований свидетельствуют о росте заболеваемости как язвенным колитом (ЯК), так и болезнью Крона (БК) во всем мире. Этиопатогенез ВЗК окончательно неизвестен, при этом их естественное течение зачастую непредсказуемо. В качестве возможных этиологических причин рассматриваются факторы окружающей среды, генетическая предрасположенность, изменения состава кишечной микробиоты. Все это приводит к аномальному или чрезмерному иммунному ответу, нарушению барьерной функции эпителия кишечника и в конечном итоге к хроническому рецидивирующему воспалению желудочно-кишечного тракта. ВЗК - системные заболевания с крайне разнообразной кишечной и внекишечной симптоматикой, что затрудняет своевременную постановку диагноза. Сообщается, что частота внекишечных проявлений при ВЗК колеблется от 6 до 47% [1]. Патология поджелудочной железы (ПЖЖ) нередко встречается у пациентов с ВЗК, однако часто недооценивается. Поражение ПЖЖ может проявляться в виде острого, аутоиммунного или хронического панкреатита, а также в виде бессимптомного повышения панкреатических ферментов или доброкачественных структурных изменений протоков, обнаруживаемых доступными методами визуализации [2]. В связи с этим все пациенты с ВЗК, имеющие клинические признаки нарушения функции ПЖЖ, должны быть обязательно дообследованы с целью исключения сопутствующих заболеваний ПЖЖ. Схематичный алгоритм обследования пациента с ВЗК при подозрении на поражение ПЖЖ представлен на рисунке. Острый панкреатит (ОП) ОП - наиболее частое заболевание ПЖЖ, связанное с ВЗК, характеризуется острым воспалением и некрозом паренхимы. В общей популяции заболеваемость ОП составляет от 10 до 44 на 100 тыс. человек в год, тогда как в когорте больных ВЗК этот показатель значительно выше, особенно у пациентов с БК [3]. Так, в ретроспективном исследовании F. Bermejo и соавт. показано, что частота ОП среди 5073 пациентов с ВЗК составила 1,6% за период наблюдения 14 лет, в исследовании P. Weber и соавт. частота ОП составила 1,4% среди 852 пациентов с БК в течение 10-летнего периода наблюдения [4, 5]. Общенациональное исследование, проведенное H.H. Rasmussen и соавт. в Дании, продемонстрировало овышенный риск ОП как у пациентов с БК, так и у пациентов с ЯК, заболеваемость данными нозологиями за 16 лет наблюдения составила 4,3 и 2,1% соответственно [6]. По данным популяционного исследования на Тайване, общая частота ОП у пациентов с ВЗК в 3,56 раза выше по сравнению с пациентами без ВЗК [7]. Интересно, что ОП при ВЗК более распространен в детской популяции. При этом у 2,17% педиатрических пациентов ОП предшествовал диагностике ВЗК по сравнению с 0,06% среди взрослых [8]. Наиболее частыми причинами ОП при ВЗК являются желчные камни и лекарственные препараты, реже ОП развивается на фоне сопутствующей гиперкальциемии и гипертриглицеридемии, а также после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) или баллонной энтероскопии [2]. Потребление алкоголя является менее частой причиной ОП у пациентов с ВЗК, чем в общей популяции [9]. Локализация патологического процесса в двенадцатиперстной кишке или формирование дуоденопанкреатического свища при БК могут способствовать развитию ОП в результате повышения внутридуоденального давления и повторяющихся рефлюксов кишечного содержимого в протоки ПЖЖ соответственно [10]. Рецидивирующие эпизоды заброса желчи в вирсунгов проток также встречаются при первичном склерозирующем холангите - аутоиммунном заболевании, ассоциированном с ВЗК, чаще с ЯК, которое характеризуется образованием стриктур желчных протоков, в том числе дистальной части холедоха [11]. Кроме того, показано, что у 1/4 пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) обнаруживаются конкременты в желчном пузыре, что дополнительно повышает риск развития ОП [12]. Стоит отметить, что системное воспаление при ВЗК сопровождается гиперкоагуляцией, что может приводить к ишемии ПЖЖ и предрасполагать к ОП [13]. Установлено, что у пациентов с ВЗК риск развития тромбоэмболий в 3,6 раза выше, чем у населения в целом [14]. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является одной из наиболее распространенных причин развития ОП при ВЗК. При этом пациенты с крупными камнями (>2,5 см) и небольшими множественными камнями (<3 мм) подвержены более высокому риску [15]. Известно, что распространенность ЖКБ среди пациентов с БК значительно выше, чем в общей популяции, тогда как данная связь не описана для ЯК [16]. К развитию холелитиаза при БК предрасполагают локализация процесса в подвздошной кишке, длительность заболевания >15 лет, резекция подвздошной кишки >30 см, количество госпитализаций >3, продолжительный период парентерального питания и частота рецидивов >3 в течение года [15, 16]. Образование холестериновых камней в основном вызвано мальабсорбцией желчных солей в подвздошной кишке, что препятствует осуществлению энтерогепатической циркуляции желчных кислот (ЖК) [17]. В большинстве случаев течение ОП, вызванного приемом 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), является легким. Однако имеются сообщения о случаях тяжелого некротического панкреатита [18]. Согласно анализу серьезных побочных реакций, сообщенному Комитетом по безопасности лекарственных средств Великобритании, риск развития ОП при приеме месалазина в 7 раз выше, чем сульфасалазина [19]. В ретроспективном исследовании «случай-контроль» показано, что риск ОП не отличается у пациентов, использующих месалазиновую мультиматричную систему (MMX) или обычный месалазин [20]. Кроме того, ОП может возникнуть даже после ректального введения 5-АСК [21]. Как правило, ОП, вызванный месалазином, может возникать и спустя 2 дня, и в течение последующих 2 лет от начала приема, причем большинство случаев приходится на первые 6 нед, а клиническое улучшение обычно проявляется через 3-4 дня после отмены [19-21]. ОП является крайне редким побочным эффектом применения биологических агентов, в литературе описаны лишь несколько случаев. Напротив, D.J. Stobaugh и соавт. в исследовании «случай-контроль» показали, что комбинированная терапия, в составе которой имеются ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), связана с более низким риском развития ОП у пациентов с ВЗК [22]. Кроме того, известно, что применение ингибиторов ФНО-α у больных с ВЗК и ОП не усугубляет течение последнего. Так, J.K. Triantafillidis и соавт. еще в 2000 г. сообщили о развитии ОП средней степени тяжести у мужчины во время тяжелой атаки БК, клиническая и эндоскопическая ремиссия достигнуты на фоне приема инфликсимаба, при этом ОП протекал без осложнений и завершился полным выздоровлением [23]. Единичные сообщения имеются и о случаях ОП в результате применения антибактериального препарата метронидазола, который входит в стандарт лечения ВЗК, прежде всего в период обострения [24]. Механизм метронидазол-индуцированного ОП не известен. Выдвинуто предположение, что в аэробных условиях метронидазол участвует в окислительно-восстановительных реакциях с образованием перекиси водорода, супероксида кислорода и других свободных радикалов, токсичных для β-клеток ПЖЖ. В качестве других возможных механизмов рассматриваются иммуноопосредованный воспалительный ответ и метаболические эффекты самого лекарственного средства [25]. Интервал времени между воздействием метронидазола и началом ОП составляет от 12 ч до 35 дней [26]. Еще реже встречается ОП, связанный с применением глюкокортикостероидов (ГКС) и циклоспорина А. Только в популяционном исследовании, проведенном в Швеции, сообщается о повышенном риске ОП среди пациентов, которые принимают пероральные ГКС [отношение шансов (ОШ) 1,53), и этот риск максимален в первые 14 дней [27]. Также стоит упомянуть, что применение ГКС, по-видимому, безопасно у пациентов с ОП. Так, мета-анализ L.H. Dong и соавт., опубликованный в 2015 г., показал, что терапия ГКС может улучшить течение тяжелого ОП, в том числе у пациентов с обострением ВЗК [28]. Диагностика ОП требует наличия как минимум двух из следующих трех критериев: 1) боль в животе, соответствующая заболеванию; 2) повышение уровня сывороточной амилазы и/или липазы более 3 норм; и/или 3) характерные для ОП изменения, выявляемые методами визуализации [29]. Диагностика ОП, вызванного лекарственными препаратами, устанавливается при наличии следующих критериев: 1) наличие временной связи между развитием ОП и приемом лекарственного средства; 2) отмена препарата сопровождается клиническим улучшением; 3) появление симптомов вновь в случае возобновления терапии, данный критерий не применим в клинической практике, поскольку повторное назначение лекарственного препарата в подобных случаях не проводится [30]. Терапия ОП при ВЗК не отличается от таковой в общей популяции и включает адекватное обезболивание, раннее начало инфузионной терапии и регидратацию организма, обеспечение функционального покоя ПЖЖ. Важным моментом является обнаружение первопричины заболевания и ее устранение. При подозрении на лекарственно-индуцированный ОП требуется немедленная отмена предполагаемого препарата [29, 30]. Аутоиммунный панкреатит (АИП) АИП является редким заболеванием ПЖЖ, он характеризуется часто рецидивирующей механической желтухой, с сопутствующей «опухолью» ПЖЖ или без нее и хорошим ответом на терапию ГКС. Гистологически АИП проявляется лимфоплазмацитарной инфильтрацией и фиброзом ПЖЖ [31, 32]. Выделяют два типа АИП: тип 1 и тип 2; ВЗК, по-видимому, связан с обеими формами, но в большей степени с AИП типа 2 [32]. Так, по данным международного многоцентрового исследования, среди 64 пациентов с АИП типа 2 распространенность ЯК и БК составила 16 и 1% соответственно, тогда как в группе 153 пациентов с АИП тип 1 - 1% в целом [33]. В исследовании, проведенном T. Ueki и соавт., под наблюдением находился 1751 пациент с ВЗК, частота АИП составила 0,4%, при этом все случаи АИП приходились на АИП тип 2 [34]. AИП тип 1 представляет собой заболевание, связанное с иммуноглобулином G4 (IgG4), характеризуется повышенным уровнем сывороточного IgG4 и массивной инфильтрацией IgG4-позитивными плазматическими клетками паренхимы ПЖЖ (>10 клеток в поле зрения). При АИП тип 1 в патологический процесс нередко вовлекаются другие органы (желчный пузырь и желчевыводящие пути, печень, слюнные и слезные железы, щитовидная железа, брыжейка тонкой кишки и др.) [32]. АИП тип 2 не коррелирует с повышенным уровнем сывороточных IgG4 и IgG4-позитивных плазматических клеток в биоптатах и ограничивается поражением только ПЖЖ [32]. Согласно международным рекомендациям AИП тип 1 и тип 2 могут быть диагностированы путем оценки следующих параметров: 1) визуализация ПЖЖ и протоков ПЖЖ; 2) уровни сывороточного IgG4; 3) оценка вовлечения в фиброзирующий процесс других органов; 4) гистологическое исследование паренхимы ПЖЖ; 5) ответ на стероидную терапию [32, 35]. Многоцентровое ретроспективное исследование проанализировало влияние АИП на течение ВЗК у 91 пациента. Анализ показал, что у пациентов с ВЗК на фоне АИП чаще проводилась колэктомия. При этом более высокий риск колэктомии отмечался у пациентов с ЯК (ОШ 2,9) преимущественно в форме проктита (ОШ 7,1) [36]. В 20% случаев дебют АИП предшествовал дебюту ВЗК. Стоит отметить, что гастроэнтерологам следует не забывать о существовании у пациентов с АИП IgG4-ассоциированного колита, имитирующего ВЗК [37]. Механизм взаимосвязи ВЗК и АИП до сих пор неизвестен, скорее всего, он иммуноопосредован, поскольку и при АИП, и при ВЗК обнаружено множество аутоантител, однако ни одно из них не является специфичным [38]. Хронический панкреатит (ХП) ХП - прогрессирующее заболевание ПЖЖ воспалительной этиологии, которое проявляется необратимыми морфологическими изменениями и стойкими нарушениями экзокринной и эндокринной функции [39]. Заболеваемость ХП колеблется от 4,4 до 11,9 на 100 тыс. населения, чаще встречается у мужчин [40]. Клиническая картина ХП разнообразна и может включать рецидивирующие эпизоды боли в эпигастральной области, стеаторею и мальабсорбцию, развитие сахарного диабета. У части пациентов ХП протекает бессимптомно [41]. Отсутствие специфичных симптомов и лабораторных маркеров затрудняет постановку диагноза ХП. Решающую роль в диагностике играют инструментальные методы исследования. Кембриджская классификация ХП основана на данных, полученных в ходе проведения магнитно-резонансной томографии или компьютерной томографии органов брюшной полости и ЭРХПГ [40, 41]. Кроме того, высокочувствительным и специфичным методом диагностики ранних признаков ХП является эндоскопическая ультрасонография (ЭУС), критерии постановки диагноза ХП по данным ЭУС известны так же, как критерии Rosemont [42]. Связь между ВЗК и ХП изучена не полностью. В исследовании серии случаев с участием 28 больных ВЗК (16 - БК, 12 - ЯК) и ХП в 56% случаев ХП появился после дебюта БК, в то время как у пациентов с ЯК, напротив, проявления ХП предшествовали дебюту ВЗК. У 42% пациентов с ЯК и ХП наблюдалось тотальное поражение толстой кишка [43]. Общенациональное популяционное когортное исследование на Тайване показало, что пациенты с ХП подвержены более высокому риску развития ВЗК (ОШ 6,3), главным образом БК (ОШ 12,9), реже - ЯК (ОШ 2,8) [44]. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) ЭНПЖ характеризуется снижением активности ферментов ПЖЖ в просвете тонкой кишки, что вызывает нарушение процессов пищеварения [45]. ЭНПЖ зарегистрирована в когорте больных с ВЗК. В проспективном исследовании G. Maconi и соавт., в котором оценивалась распространенность ЭНПЖ у пациентов с ВЗК по содержанию фекальной эластазы-1, показано, что 14% пациентов с БК и 22% с ЯК имеют признаки ЭНПЖ. По сравнению с контрольной группой ОШ для ЭНПЖ составляло 8,34 для пациентов с БК и 12,95 для пациентов с ЯК. Кроме того, риск ЭНПЖ был выше у больных ВЗК с диареей и резекцией кишки в анамнезе [46]. В другом исследовании G. Angelini и соавт. с применением панкреозимин-секретинового теста наблюдали снижение липазы у 58% пациентов с БК и у 80% - с ЯК [47]. В перекрестном исследовании с включением 237 пациентов с ВЗК у 21% пациентов диагностировано снижение экскреции парааминобензойной кислоты (ПАБА) с мочой (<40% от нормальных значений). У пациентов со сниженной ПАБА или повышенным уровнем амилазы или липазы, значение которых в 2 раза превышает верхний нормальный предел (54 пациента), проведен тест на секретин, который продемонстрировал низкую экскрецию бикарбоната у 19% этих пациентов, что подтверждало наличие у них ЭНПЖ [48]. Панкреатические аутоантитела Антитела (АТ) к экзокринной части ПЖЖ обнаружены у пациентов с ВЗК. АТ к центроацинарным клеткам реагируют с цитоплазмой клеток ПЖЖ и глобулярными структурами в панкреатических протоках. Распространенность панкреатических аутоантител варьирует от 2-9% у пациентов с ЯК до 20-30% среди пациентов с БК, в то время как распространенность аутоантител у здоровых лиц не превышает 4% [49]. Основной мишенью АТ к центроацинарным клеткам является белок гликопротеин 2-го типа (GP2) - основной антиген секреторных гранул зимогенов [50]. В кишечнике GP2 выполняет антибактериальную функцию, также обладает антиапоптотическим и пролиферативным действием на энтероциты. Предполагается, что АТ к GP2 (анти-GP2) связаны с локализацией процесса и тяжестью течения БК. К примеру, в исследовании D.P. Bogdanos и соавт. под наблюдением находились 169 пациентов с БК, распространенность анти-GP2 IgG и IgA составила 30,2%. При этом анти-GP2 IgG были более распространены у пациентов с тяжелым течением БК и перинальной локализацией процесса [51]. В исследовании P. Pavlidis и соавт. продемонстрировано, что наличие анти-GP2 ассоциировано с воспалением подвздошной кишки и хирургическим вмешательством в анамнезе [52]. Необходимо отметить, что панкреатические аутоантитела обнаруживаются и при других заболеваниях, в частности, у пациентов с целиакией и холангиокарциномой [53-55]. Таким образом, наличие панкреатических аутоантител у пациентов с ВЗК затрудняет диагностику сопутствующих заболеваний. Доброкачественные нарушения структуры и функции ПЖЖ Бессимптомное повышение сывороточной амилазы и/или липазы встречается у 8-21% пациентов с ВЗК и не связано с активностью основного заболевания или другими причинами, такими как почечная недостаточность, патология слюнных желез, макроамилаземия. Возможные объяснения включают повышение секреции кишечной амилазы или повышенную абсорбцию амилазы в воспаленной кишке [56]. Кроме того, у 10,8-16,4% пациентов с ВЗК по данным магнитно-резонансной холангиопанкреатографии выявляются аномалии строения протоков ПЖЖ без истории заболевания ПЖЖ [57]. Как правило, бессимптомное повышение панкреатических ферментов или структурные аномалии не имеют клинической значимости, в большинстве случаев являются случайной находкой и не требуют дополнительного обследования пациента. Заключение Поражение ПЖЖ нередко встречается у пациентов с ВЗК и может варьировать от бессимптомного повышения сывороточных панкреатических ферментов и структурных аномалий протоков до серьезных нарушений, таких как ОП. Представляется, что ОП и ХП более тесно связаны с БК, в то время как АИП, в основном АИП тип 2, чаще ассоциирован с ЯК. Диагностика патологии ПЖЖ при ВЗК не всегда проста, поскольку симптомы и результаты лабораторных исследований не всегда однозначно свидетельствуют о поражении ПЖЖ и могут быть проявлением самого ВЗК. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

作者简介

V Akhmedov

Omsk State Medical University

Email: v_akhmedov@mail.ru
Omsk, Russia

O Gaus

Omsk State Medical University

Omsk, Russia

参考

补充文件