Clinical and economic analysis of Reslizumab use in the treatment of patients with severe allergic eosinophilic asthma

全文:

Бронхиальная астма (БА) - гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением в дыхательных путях (ДП) и проявляющееся такими респираторными симптомами, как свистящее дыхание, одышка, стеснение в груди, а также кашель, которые изменяются в своей интенсивности с течением времени и сопровождаются изменением показателей экспираторного потока [1]. Одним из эндотипов астмы является эозинофильная БА, сопровождающаяся повышенным содержанием эозинофилов в крови и мокроте, приводящим к повышенному содержанию провоспалительных медиаторов [2]. Повышенный уровень эозинофилов в крови (≥300-400 кл/мкл) ассоциирован с отсутствием контроля над астмой и более тяжелым течением заболевания, снижением функции легких и развитием фиксированной бронхиальной обструкции, а также высокими рисками обострений и повышенными затратами со стороны системы здравоохранения [3-5]. Повышенный уровень эозинофилов в крови и ДП у пациентов с аллергической БА может быть связан не только с активностью Th2-клеток, но и с сочетанным активированием врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2). В совокупности эти клетки обеспечивают продукцию специфического профиля цитокинов и медиаторов воспаления, включающих IgE, интерлейкин-4 (IL-4), IL-5, IL-9, IL-13. Таким образом, фенотип тяжелой аллергической эозинофильной астмы, реализуемый с участием цитокинов Т2-профиля, относится к так называемому Т2-эндотипу БА [6-9]. Длительное время единственным доступным лекарственным препаратом (ЛП) моноклональных антител (МАТ) для лечения больных тяжелой аллергической астмой с эозинофилией крови и ДП оставался омализумаб, представляющий собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные IgG1k-антитела, которые связываются с Fс-регионом свободного IgE и нейтрализуют его. Образующиеся при этом комплексы омализумаб - IgE становятся неспособными связываться с клеточным мембраным рецептором на поверхности тучных клеток и базофилов и активировать его, что препятствует распознаванию аллергена этими эффекторными клетками [10]. В то же время существует группа пациентов, для которых терапия омализумабом либо не позволяет добиться оптимального клинического эффекта, либо назначение данного вида лечения не представляется возможным (например, в связи с ограничением расчета дозы омализумаба при уровне исход-ного IgE >1500 МЕ/мл) [11, 12]. Другим видом доступной сегодня таргетной биологической терапии, подтвердившей эффективность в лечении тяжелой эозинофильной астмы, в том числе и атопического генеза, является назначение анти-IL-5 МАТ, одним из которых является ЛП реслизумаб (Синкейро). Реслизумаб - высокоаффинное гуманизированное моноклональное IgG4k-антитело к IL-5, которое способно угнетать пролиферацию эозинофильных клеточных линий в очень низких концентрациях, а также подавляет приток эозинофилов в легкие и снижает их выживаемость [13-15]. Реслизумаб показан для предотвращения обострений, облегчения симптомов и улучшения функции легких у взрослых пациентов, страдающих бронхиальной астмой с повышенным числом эозинофилов в периферической крови и отсутствием адекватного контроля в результате терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) [16]. Так, по данным субанализа результатов опорных клинических исследований программы BREATH, в группе больных тяжелой аллергической астмой с уровнем эозинофилов крови ≥400 кл/мкл, подходящих также для лечения омализумабом, на фоне терапии реслизумабом в сравнении с результатом плацебо наблюдалось значимое и устойчивое снижение частоты обострений БА на 42%, увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду на 173 мл, а также значимое улучшение качества жизни и контроля над астмой [17]. В 24-недельном мультицентровом проспективном исследовании L.A. Perez de Llano и соавт. (2019) продемонстрирована эффективность использования реслизумаба в популяции пациентов женского пола (n=29), страдающих тяжелой аллергической эозинофильной астмой с уровнем эозинофилов в крови ≥400 кл/мкл, течение которой оставалось неконтролируемым несмотря на предшествующее лечение анти-IgE (омализумаб) на протяжении как минимум 16 нед. При этом последняя доза омализумаба вводилась пациентам не менее чем за 5 мес до начала исследования (до перевода на реслизумаб). В результате исследования среднее значение Asthma Control Test (АСТ) выросло с 13 баллов исходно до 21 балла на 24-й неделе (р=0,002). У 60% пациентов, включенных в исследование, течение астмы по результатам лечения оценивалось как контролируемое (АСТ ≥20 баллов без эпизодов обострений БА). Доля пациентов, получавших ежедневно системные глюкокортикостероиды, снизилась с 72,4 до 52,0% (р=0,019) [12]. Таким образом, реслизумаб предоставляет новые возможности для терапии пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой как неатопического, так и аллергического фенотипов, включая пациентов, подходящих для лечения омализумабом, и больных с предшествующим опытом неэффективной анти-IgE-терапии. Важно отметить, что использование дорогостоящей биологической терапии требует тщательного отбора наиболее чувствительных к конкретному МАТ пациентов, а также оценки фармакоэкономических преимуществ существующих альтернативных видов лечения. Цель исследования. Фармакоэкономическая оценка применения ЛП реслизумаб при лечении тяжелой аллергической астмы с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей в сравнении с использованием ЛП омализумаб. Материалы и методы Краткое описание фармакоэкономической модели. В соответствии с российскими клиническими рекомендациями [18], выделяют 4 степени тяжести обострений БА: легкое, среднетяжелое, тяжелое и жизнеугрожающее. Нетяжелые обострения БА лечат амбулаторно, тяжелые - в стационаре. Жизнеугрожающая БА требует госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Настоящая фармакоэкономическая модель включает четыре возможных состояния: тяжелая неконтролируемая БА вне обострения; среднетяжелое обострение; обострение тяжелой степени и жизнеугрожающее обострение. Длительность обострения БА принята равной 2 нед. Исходом обострения может быть выздоровление с переходом в исходное состояние либо, в случае тяжелого обострения, - смерть. Принято, что все случаи нетяжелого обострения завершаются его купированием. Выбор и оценка критериев эффективности. В качестве критериев эффективности ЛС, используемых в настоящей модели для лечения БА, выбраны: • отрицательный исход: относительный риск обострений; • положительный исход: QALYs (Quality-adjusted life years) - отношение количества лет продленной жизни к ее качеству. Для определения эффективности лечения использовали такой показатель эффективности, как действенность (efficacy), полученный в условиях рандомизированных клинических исследований (РКИ). В соответствии с поставленной целью выполнен анализ данных литературы по применению реслизумаба и омализумаба в лечении тяжелой БА. Медицинская технология сравнения. В качестве ЛП сравнения выбран омализумаб (Ксолар). Ввиду отсутствия прямых стратегий сравнения выполнено непрямое сравнение [19]. С этой целью проведен анализ результатов РКИ, оценивающих эффективность и безопасность сравниваемых стратегий. Выбор исследований, которые могут быть использованы для определения показателей эффективности, значимо ограничен показаниями, предполагающими назначение омализумаба в узкой популяции пациентов с тяжелой аллергической БА в сочетании с необходимым уровнем эозинофилии крови. В данном исследовании учитывали результаты РКИ, в которых анализировали группы пациентов с диагнозом тяжелой аллергической БА с эозинофилией крови ≥400 кл/мкл на фоне терапии омализумабом или реслизумабом в возрасте ≥18 лет. В анализе не учитывали данные РКИ с любым дизайном исследования без использования рандомизации, незавершенных исследований, а также исследований, для которых отсутствовали полнотекстовые публикации. С целью поиска данных, соответствующих критериям включения, произведен поиск литературы в базах данных Medline, Cochrane, Clinicaltrials.gov по декабрь 2018 г. включительно. В качестве стратегии поиска выбраны следующие MESH-термины: “severe asthma with eosinophilia”, “randomized controlled trials”, “omalizumab”, “reslizumab”. Далее два рецензента проводили извлечение данных независимо друг от друга, используя стандартизированную предварительно опробованную форму. Рецензенты собрали информацию о вариантах терапии, изученных популяциях пациентов, исходах, нежелательных явлениях (НЯ). При несовпадении результатов поиска разногласия разрешали путем обсуждения и консенсуса. В ре-зультате поиска по запросу “severe asthma with eosinophilia AND randomized controlled trials AND omalizumab OR reslizumab” найдено 189 статей. Результаты анализа представлены на рис. 1. Как видно из представленных на рис. 1 данных, обнаружено три исследования, соответствующих критериям включения. Метаанализ T.B. Casale и соавт. [20] исключен из исследования, так как длительность назначения омализумаба составляла только 8 мес (в большинстве исследований, оценивающих эффективность омализумаба и реслизумаба, - 1 год). По результатам исследования эффективности и безопасности омализумаба EXTRA [21] проведен анализ по подгруппам, в том числе оценка эффективности омализумаба в подгруппе пациентов с эозинофилией; таким образом, в непрямое сравнение включены результаты РКИ EXTRA с анализом по подгруппам [22], а также метаанализ трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности и безопасности реслизумаба [23]. Характеристика исследований, включенных в анализ, представлена в табл. 1. Оба исследования включали сопоставимые группы пациентов: пациенты с тяжелой неконтролируемой аллергической БА с эозинофилией крови 400 кл/мкл, сопоставимый дизайн исследований, сопоставимый контроль. Несмотря на то что отмечались различия в пороговых значениях уровня эозинофилов крови в качестве критерия включения, средний уровень эозинофилов в группах выше порогового (≥400 кл/мкл) в метаанализе H.A. Farne и соавт. [23]. Так, в исследовании EXTRA с меньшим пороговым уровнем эозинофилии в группе с высоким уровнем эозинофилии (≥260 кл/мкл) средний уровень эозинофилов составил 535 кл/мкл. Основные результаты исследований представлены в табл. 2. Как видно из представленных в табл. 2 данных, непрямое сравнение омализумаба и реслизумаба в группе пациентов с аллергической тяжелой БА с эозинофилией продемонстрировало статистическую достоверность различий омализумаба и реслизумаба в отношении жесткой конечной точки - относительного риска обострений БА. Расчет полезности стратегий произведен на основании построенной модели с учетом частоты обострений, их тяжести и ассоциированных с ними QALYs. Модель анализа решений. «Модель анализа решений» основана на национальных клинических рекомендациях по диагностике и лечению БА [18]. Ввиду того что реслизумаб не зарегистрирован в популяции пациентов младше 18 лет, моделирование осуществлялось только для взрослых пациентов с тяжелой БА (пациенты 18 лет и старше). В качестве исходов при построении модели выбраны показатели снижения частоты обострения и QALYs. Структура модели пред-ставлена на рис. 2 и 3. Определение затрат. Составлен перечень прямых затрат: фармакотерапия реслизумабом, омализумабом; введение ЛП; купирование обострений (амбулаторно, стационарно); базисная терапия БА ИГКС/ДДБА, КДБА, тиотропием; амбулаторная помощь больным БА. Затраты на приобретение ИГКС/ДДБА, тиотропия, КДБА оценивали на основании данных Государственного реестра лекарственных средств с учетом НДС (10%) и средневзвешенной торговой надбавки по субъектам РФ [24]. Для реслизумаба использована стоимость ЛП, предоставленная производителем. Режим дозирования реслизумаба определяли на основании инструкции по медицинскому применению ЛП реслизумаб (Синкейро) из расчета 3 мг/кг, 1 раз в 4 нед. Для омализумаба дозу и частоту применения определяли, исходя из массы тела пациента и уровня IgE в сыворотке крови по расчетным таблицам, приведенным в инструкции по медицинскому применению [24]. Учтены данные российского регистра пациентов с тяжелой астмой (Российское респираторное общество), которые продемонстрировали, что средний уровень IgE составил 421 МЕ/мл у пациентов с тяжелой аллергической астмой, независимо от уровня эозинофилии [25]. Проведено фармакоэкономическое сравнение реслизумаба и омализумаба с использованием российских данных о среднем уровне IgE у больных с тяжелой бронхиальной астмой (421 МЕ/мл, округленно - 420 МЕ/мл). Расчеты затрат на оказание амбулаторной, стационарной помощи (в том числе госпитализации в ОРИТ), введение ЛП в условиях дневного стационара осуществлялись согласно тарифам обязательного медицинского страхования (ОМС), рассчитанных как среднее арифметическое с учетом стоимости тарифов согласно Генеральным тарифным соглаше-ниям территориальных фондов ОМС г. Санкт-Петербурга, Свердловской, Калининградской, Вологодской областей, а также Ненецкого автономного округа за 2019 г. [26-30]. Затраты на купирование НЯ не учитывали, так как не получено достоверных различий как для реслизумаба, так и для омализумаба по частоте серьезных НЯ (СНЯ) в сравнении с плацебо [31]. Принято в расчет, что пациенты с тяжелой неконтролируемой БА нетрудоспособны. Поскольку в РКИ ЛП назначали сроком 1 год, горизонт моделирования составил 1 год, ввиду чего дисконтирование затрат не проводили. Методы фармакоэкономического анализа. Проведен анализ «затраты-эффективность», «затраты-полезность». Расчет показателя «затраты-эффективность» (cost-effec-tiveness ratio, СER) осуществлен по формуле: CЕR = за-траты/эффективность. При этом доминантной оказывалась стратегия, которая при наименьших затратах имела наи-большую эффективность. Проведен расчет показателя «за-траты-полезность» (cost-utility ratio, CUR) по формуле: CUR = затраты/полезность [32, 33]. При этом доминантной оказывалась стратегия, которая при наименьших затратах имела наибольшую полезность. Данные, принятые в расчет при моделировании, представлены в табл. 3-5. Ставка дисконтирования составила 5%. Анализ влияния на бюджет [35]. При проведении ана-лиза влияния на бюджет временной горизонт моделирования составил 3 года. Исходили из того факта, что общее число больных БА в России в 2017 г. среди взрослых составляло 1 190 917 человек [36], из них ориентировочно 5% страдают тяжелой формой астмы [18]. Таким образом, общее число больных тяжелой БА можно ориентировочно оценить в 60 тыс. человек. В настоящее время Российским респираторным обществом разработан электронный регистр пациентов с тяжелой БА, в который с середины 2018 г. по январь 2019 г. рандомно включены сведения о 1586 пациентах из более чем 20 регионов РФ. Согласно данным указанного регистра [25], у 10% больных тяжелой БА наблюдаются одновременно эозинофилия в периферической крови ≥400 кл/мкл (показание для назначения реслизумаба) и повышенный уровень IgE (показание для назначения омализумаба), что позволяет оценить общее число таких пациентов в РФ в 6000 человек (10% от 60 тыс.). Для расчета влияния на бюджет решено использовать более консервативную оценку числа таких больных - 4250 человек. Анализ влияния на бюджет оценен как разница в прямых медицинских затратах (от-дельно для затрат на лекарственную терапию) между текущей и моделируемой практикой с учетом доли пациентов, получающих терапию реслизумабом. При этом учитывали, что будет происходить постепенное снижение доли назначения омализумаба (100-70-30-0%) с замещением ее назначением более эффективного в терапии пациентов с тяжелой эозинофильной БА реслизумаба (0-30-70-100%). Ввиду отсутствия сведений о приросте численности пациентов с тяжелой эозинофильной БА при проведении анализа влияния на бюджет принято в расчет, что численность таких пациентов весь период наблюдения оставалась неизменной (табл. 6). Анализ чувствительности. Анализ чувствительности выполняли путем одновременного изменения таких показателей, как эффективность лечения тяжелой неконтролируемой аллергической БА с эозинофилией (для анализа влияния на бюджет - изменения количества пациентов), а также затрат на лечение тяжелой неконтролируемой аллергической бронхиальной астмы с эозинофилией. В модель подставляли полученные путем псевдослучайного генерирования переменные параметры. Данную процедуру повторяли 1000 раз, результаты представляли графически. Результаты Эффективность сравниваемых стратегий. Исходя из данных непрямого сравнения, относительный риск обострений при применении стратегии базисная терапия + реслизумаб был ниже и составлял 0,43 против 0,7 в группе сравнения (см. табл. 2). Расчет QALYs показал, что комбинация базисная терапия + реслизумаб имела более высокие показатели - 0,437 против 0,401 для варианта базисной те-рапии в комбинации с омализумабом. Как видно из данных, представленных в табл. 5 и 6, при горизонте моделирования 1 год наибольшие затраты отмечались при применении базисной стратегии в комбинации с омализумабом - 1 547 042 руб. в расчете на одного пациента. Применение базисной терапии в комбинации с реслизумабом было на 37,2% дешевле - 971 005 руб. При этом наибольшая разница возникала вследствие различной стоимости лечения основного заболевания. Так, в группе применения базисной терапии в комбинации с реслизумабом составляющая затрат на ЛП для лечения основного заболевания на конец периода моделирования равнялась 886 766 руб., в то время как в случае использования комбинации базисная терапия + омализумаб аналогичные затраты составили 1 452 086 руб. (+63%) (см. табл. 4). При рассмотрении стратегий в целом процентные соотношения составляющих затрат на терапию в рассматриваемых группах различались незначительно. Основной составляющей затрат были затраты на ЛП (соответствующая доля составила 91 и 94% для стратегий реслизумаба и омализумаба, соответственно). Доля затрат, приходящихся на базисную терапию, составила от 6% (в группе омализумаба) до 4% (в группе реслизумаба). Стоимость купирования обострений и амбулаторная помощь больным БА не вносили существенного вклада в общую структуру затрат в обеих стратегиях сравнения. При оценке эффективности как относительного риска возникновения обострений на конец горизонта моделирования показатели CER, характеризующие эффективность за-трат на терапию одного пациента для стратегий базисной терапии в комбинации с омализумабом и комбинации базисная терапия + реслизумаб, составили 2 210 060 руб. и 2 258 153 руб., соответственно (табл. 7). При оценке QALYs показатель CUR, характеризующий полезность, для комбинации базисная терапия + реслизумаб и стратегии базисной терапии в комбинации с омализумабом составил 2 222 947 руб. и 3 858 923 руб., соответственно (табл. 8). Анализ чувствительности. Вероятностный анализ чувствительности выполняли путем многократного одновременного изменения входных параметров. Результаты представлены на рис. 4. Как видно из данных, представленных на рис. 4, при многократном изменении стоимости терапии стратегия комбинации базисная терапия + реслизумаб оставалась более эффективной, но при этом и менее затратной при сравнении со стратегией базисной терапии в комбинации с омализумабом. Результаты анализа чувствительности подтверждают выводы, полученные в основном сценарии. Анализ влияния на бюджет (АВБ). Временной гори-зонт анализа динамики экономических последствий для использования реслизумаба при лечении пациентов с тяжелой бронхиальной астмой с эозинофилией при применении стратегий сравнения составил 3 года. Целевая популяция, для которой предусмотрено применение включенных в исследование ЛП, составляла 4250 пациентов. В расчет входили прямые медицинские затраты, связанные с применением стратегий сравнения. Средневзвешенные затраты на одного пациента при применении стратегии реслизумаба составили 971 005 руб. в расчете на 1 пациента в год. В случае использования стратегии омализумаба расходы достигали 1 547 042 руб. Рассмотрены варианты постепенного увеличения доли использования реслизумаба с 30% в первый год АВБ до 100% на третий год. Результаты расчета разницы в прямых медицинских затратах на лечение целевой популяции пациентов в текущей прак-тике и при изменении соотношения рассматриваемых стратегий терапии в 1-й, 2-й и 3-й годы представлены в табл. 9. Таким образом, расширение использования реслизумаба при лечении пациентов с тяжелой БА с эозинофилией в сравнении со стратегией использования омализумаба в целевой популяции приводит к снижению затрат у данной группы пациентов: при увеличении доли применения реслизумаба до 30% затраты снизятся на 11,2% относительно текущего варианта терапии, а при расширении применения ЛП до 100% - до 4 126 775 045,25 руб. (или на 37,2%). Суммарная выгода за 3 года составит 4 896 310 139 руб. При этом при рассмотрении тенденции изменения отдельно затрат на терапию наблюдалось понижение затрат от 11,7% в первый год до 38,9% на третий год. Суммарная выгода за 3 года составит 4 805 222 040 руб. Анализ чувствительности выполняли путем многократного изменения таких ключевых показателей, как частота назначений ЛП, а также стоимость ЛП, отклоняя параметры на ±5% и ±25% их значения соответственно от исходного результата. Согласно представленным результатам, при изменении частоты назначений и стоимости сравниваемых стратегий итоговая разница затрат была в основном отрицательная для каждого года (70% испытаний при имитационном моделировании методом Монте-Карло), т. е. наблюдалась экономия затрат в случае применения стратегии базисная терапия + реслизумаб. Таким образом, модель устойчива к изменению частоты или стоимости сравниваемых ЛП. Обсуждение Ранее проведены несколько клинико-экономических оценок целесообразности применения ряда ЛП (в том числе МАТ) в качестве дополнительной опции (к поддерживаю-щей терапии) у пациентов с тяжелой неконтролируемой атопической БА в Российской Федерации [37-42]. Настоящий клинико-экономический анализ выполнен на основе моделирования в соответствии с современными рос-сийскими рекомендациями [18, 32, 33, 35]. Включали только прямые (медицинские) затраты. Критериями эффективности модели являлись частота обострений, требующих системного назначения ГКС, а также количество QALY. Исследование проведено с учетом перспективы системы здравоохранения и общества в целом. Дизайн исследования представляет собой анализ «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» с использованием марковского моделирования, а также анализ влияния на бюджет. При сравнении со стратегией использования базисной терапии в комбинации с омализумабом стратегия применения комбинации базисная терапия + реслизумаб в качестве терапии при лечении пациентов с тяжелой БА с эозинофилией не только оказалась менее дорогостоящей, но и при этом повышалась эффективность терапии. По показателю «ОР обост-рений» разница в эффективности равна 0,27 в пользу применения комбинации базисная терапия + реслизумаб. При использовании базисной терапии в комбинации с реслизумабом прирост полезности составил 0,036 QALY. Таким образом, стратегия использования комбинации «базисная терапия + реслизумаб» доминировала над стратегией «базисная терапия + омализумаб». Ориентируясь на данные показатели эффективности и полезности, переход на комбинацию базисная терапия + реслизумаб в лечении пациентов с тяжелой аллергической БА с эозинофилией представляется экономически целесообразным. При сравнении со стратегией базисной терапии в комбинации с омализумабом использование базисной терапии в ком-бинации с реслизумабом является более предпочтительной альтернативой с точки зрения влияния на бюджет: при расчете на объем популяции 4250 пациентов использование стратегии с применением реслизумаба позволяет сохранить средства бюджета в размере до 4 896 310 139 руб., при этом сэкономленные средства позволяют пролечить с применением данной стратегии дополнительно значительное количество пациентов. В ранее проведенном исследовании А.Ю. Куликова и соавт. (2018) в результате проведения анализа «затраты-эффективность» установлено, что «терапия тяжелой БА с использованием реслизумаба является доминантной по сравнению с омализумабом с учетом снижения частоты обострений, при которых требуется назначение системных ГКС, а результаты анализа влияния на бюджет показали, что при переводе 100 пациентов с терапии омализумабом на терапию с использованием ЛП реслизумаб экономия бюджетных средств составит 51,99 млн руб. в год (снижение общих прямых затрат на лечение тяжелой БА - 36,6%)» [37]. Заключение Продемонстрирована экономическая эффективность терапии реслизумабом у пациентов с тяжелой неконтролируемой эозинофильной БА по показателю «относительный риск обострений», а также показателю полезности. Внедрение реслизумаба в клиническую практику позволит сохранить значительные средства бюджета системы здравоохранения при лечении больных тяжелой БА.

作者简介

A Kolbin

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; St. Petersburg State University

Saint Petersburg, Russia

S Avdeev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

M Zhuravleva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Scientific Center for Expert Evaluation of Medicinal Products

Moscow, Russia

Yu Gomon

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Saint Petersburg, Russia

Yu Balykina

St. Petersburg State University

Saint Petersburg, Russia

N Matveyev

Teva Limited Liability Company

Moscow, Russia

M Proskurin

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Saint Petersburg, Russia

S Fedosenko

Teva Limited Liability Company; Siberian State Medical University

Tomsk, Russia

参考

补充文件