Underwater rocks of anti - helicobacter therapy

Abstract

The publication was prepared to systematize the data of the literature and our own research on the practice of effective eradication therapy of patients with HP-associated diseases. The most significant factors influencing the effective implementation of modern anti-Helicobacter therapy regimens should be adherence of physicians to the use of clinical guidelines, patient adherence to prescriptions and recommendations of specialists, as well as adherence to eradication treatment protocols.

Full Text

БМ - быстрые метаболизаторы ВТД - висмута трикалия дицитрат ИПП - ингибиторы протонной помпы К-КБК - калий-конкурентный блокатор протонной помпы ММ - медленные метаболизаторы ПМ - промежуточные метаболизаторы НР - Helicobacter pylori Сегодня можно с уверенностью сказать, что Helicobacter pylori (НР) как один из представителей «медленных» инфекций - не новая угроза и не старый друг. История бактерии насчитывает не одно тысячелетие - тому подтверждением данные палеогенетиков, которым удалось выделить геном НР из 5300-летней обледеневшей мумии медной эпохи [1], благодаря чему в руках ученых появился инструмент для изучения миграции древних людей. Но и в современном мире бактерия распространена на всех континентах земного шара с инфицированием НР более 4,4 млрд человек [2]. Актуальность проблемы эффективной диагностики и лечения инфекции НР обусловлена не только ее высокой распространенностью, но и поистине огромным спектром ассоциированной патологии: от функциональной диспепсии, язвенной болезни, MALT-лимфомы и рака желудка [3] до внегастроинтестинальных заболеваний и состояний [4]: железодефицитной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, В12-дефицитной анемии [5], а также возможной положительной связью с атеросклерозом, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, инсультом и отрицательной - с бронхиальной астмой и ожирением [6, 7]. В процессе эволюции сформировались механизмы взаимодействия инфекта и хозяина [8], позволяющие бактерии модулировать уровень кислотной продукции, поддерживая воспаление. Именно воспаление слизистой оболочки желудка, со всеми его особенностями, и является краеугольным камнем всех возможных сценариев формирования НР-ассоциированных заболеваний (рис. 1). Хронический гастрит, ассоциированный с инфекцией НР, признан инфекционным заболеванием [9], а эрадикация бактерии рассматривается как фрагмент протокола лечения пациентов с НР-ассоциированной патологией [10]. Международные и российские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с инфекцией НР, разработанные экспертами на основе данных рандомизированных клинических исследований, а также систематических обзоров и метаанализов в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах, демонстрируют высокую эффективность современных схем эрадикационной терапии [9, 11-13]. Однако реальная клиническая практика не тождественна практике клинических исследований [14, 15]. В связи с этим наиболее показательными являются данные об эффективности эрадикационной терапии у врачей, ведь, назначая лечение, специалист должен выбирать рекомендованные схемы и соблюдать режим приема препаратов. В одном из наиболее крупных и хорошо спланированных отечественных исследований обследовано 1154 врача из 14 регионов Российской Федерации [16]. Из 619 инфицированных врачей курс антихеликобактерной терапии прошли только 117 человек (18,9%), при этом эрадикация НР достигнута лишь у 69,2%, что ниже рекомендованного порога эффективности терапии. Безусловно, у рядового врача отсутствуют возможности персонифицированного подбора препаратов, так как методики определения чувствительности HP к антибиотикам и идентификации индивидуальных генетических детерминант эффективности (полиморфизмы CYP2C19, MDR1, IL-1β) [17] пока не вошли в повседневную клиническую практику [18, 19], поэтому соблюдение международных рекомендаций (приверженность врача) - один из наиболее важных факторов, определяющих эффективность внедрения современных схем терапии [20]. В собственном исследовании проведено анонимное анкетирование 221 врача первичного звена [возраст респондентов от 22 лет до 81 года (47,5±12,8 года), стаж работы от 6 мес до 45 лет (20,3±12,4 года)] для оценки степени согласия специалистов с рекомендациями, касающимися диагностики и лечения НР-ассоциированных заболеваний. Выявлено, что врачи полностью согласны диагностировать и проводить эрадикацию НР в случае язвенной болезни в период обострения (90,5%), у родственников первой линии родства больных раком желудка (81,4%), хроническим атрофическим гастритом (77,8%). Однако специалисты согласны проводить эрадикацию при длительном приеме ингибиторов протонной помпы (ИПП) только в 38,9%, а при длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов - в 42,6% случаев. Несогласие достоверно значимо чаще среди терапевтов со стажем до 20 лет, не имеющих квалификационной категории (χ2 =10,9537, p≤0,05, χ2 =15,2542, p≤0,05). В отношении функциональной диспепсии лишь 41,2% врачей выразили согласие с необходимостью проводить эрадикационную терапию при наличии НР. Среди схем лечения врачи привержены к назначению стандартной тройной терапии с кларитромицином (90,05%), и еще более - к добавлению к этой терапии препаратов висмута (99,5%) при согласии проводить лечение в течение 14 дней лишь в 56%. Таким образом, недостаточная приверженность специалистов первичного звена к основным положениям международных и отечественных рекомендаций по лечению заболеваний, ассоциированных с НР, может стать препятствием к внедрению эффективных схем эрадикационной терапии в реальной клинической практике. В качестве возможных причин неудач эрадикационной терапии рассматривается и низкая приверженность пациентов к назначенному лечению [21]. Для оценки влияния приверженности пациентов на эффективность назначенной эрадикационной терапии нами проведено открытое когортное проспективное рандомизированное мультицентровое исследование с включением 350 пациентов в городах Омске и Новосибирске [22]. Врачи - участковые терапевты, давшие согласие на участие в исследовании, прошли обучение по диагностике и лечению НР-ассоциированных заболеваний, а также методам установления психологического контакта с пациентом и его мотивации к проведению назначенной терапии. После формирования исследовательской когорты в соответствии с критериями включения/исключения и процедуры рандомизации всем больным назначена эрадикационная терапия первой линии. Пациенты основной группы дополнительно получили подробные разъяснения о том, насколько важно достижение эрадикации НР для улучшения здоровья и профилактики рака желудка, о принципах уничтожения бактерии, важности приема всех препаратов схемы, времени и продолжительности приема лекарственных средств, о возможных побочных эффектах терапии, о профилактике повторного инфицирования, а также специально разработанный информационный лист с основными положениями беседы и графиком приема препаратов. Помимо этого, пациенты основной группы дополнительно по телефону консультировались с врачом и сообщали о переносимости терапии, имели возможность задать вопросы относительно предписанного лечения. Пациенты группы сравнения получали аналогичное лечение, однако дополнительных действий, мотивирующих к строгому соблюдению назначенного лечения, не предпринималось. В основной группе все пациенты продемонстрировали высокую «комплаентность»: согласно проведенному опросу, все они приняли не менее 90% из назначенных врачом препаратов. В группе сравнения 27 пациентов (15,8% от числа лиц, завершивших исследование) сообщили о пропуске приема средств, а число таблеток, принятых в ходе проводимого лечения, составило менее 70% от назначенных врачом. В основной группе уровень достигнутой эрадикации составил 86%, в группе сравнения - 74,9% от числа лиц, завершивших лечение по протоколу (р<0,02). В условиях антибактериальной терапии, одним из вариантов которой является эрадикационная терапия, снижение «комплаентности» может сопровождаться снижением эффективности назначенного лечения [23, 24]. Не менее важно и то, что низкая «комплаентность» антимикробной терапии может иметь следствием селекцию лекарственно-устойчивых возбудителей. Таким образом, информированность пациента о сути заболевания, повышение его мотивации к соблюдению рекомендаций врача являются одной из составляющих успешного антихеликобактерного лечения [25]. Приверженность врача к выполнению клинических рекомендаций и пациента к назначениям специалиста позволяет при отсутствии дополнительного финансового бремени повысить эффективность эрадикационной терапии и снизить число штаммов бактерии, резистентных к антибактериальным препаратам. Рассмотрим и другие «подводные камни» эрадикационной терапии, касающиеся назначения препаратов - компонентов антихеликобактерного лечения. ИПП - одна из обязательных составляющих любой схемы эрадикации НР. Метаболизм ИПП осуществляется преимущественно ферментом CYP2C19 суперсемейства цитохрома Р450. Известно 17 изоформ данного фермента, определяющих быстрый, промежуточный и медленный метаболизм препаратов. Скорость метаболизма ИПП у быстрых (БМ) и промежуточных (ПМ) метаболизаторов выше, что приводит к менее значимому клиническому эффекту (контроль секреции), чем у медленных метаболизаторов (ММ). Важно, что метаболический фенотип влияет не только на эффективность ингибирования кислотной продукции, но и на результаты эрадикационной терапии в целом [26]. При исследовании полиморфизма CYP2C19*2 выявлено [27], что среди пациентов, страдающих язвенной болезнью, ассоциированной с НР, проживающих на территории Омской области, преобладают БМ (71,4%) и ПМ (18,4%). У пациентов БМ/ПМ ИПП, получавших в составе эрадикационной терапии омепразол в стандартных дозах, эффективность эрадикации НР ниже, чем у ММ (р=0,021). По результатам гистобактериоскопии и быстрого уреазного теста в гастробиоптатах у БМ/ПМ эрадикационная терапия НР была неэффективной чаще, чем у ММ (χ²=5,30; р=0,021). Таким образом, в нашей популяции для повышения эффективности эрадикационной терапии крайне важно применение ИПП, метаболизм которых существенно не зависит от генетических особенностей лекарственного метаболизма препаратов этого класса [26], а также назначать удвоенные дозы ИПП [28]. Необходимо отметить, что, несмотря на рекомендации Маастрихт V (2015) и Российской гастроэнтерологической ассоциации, удвоение доз ИПП в схемах эрадикационной терапии не отражено в инструкциях к применению препаратов этой группы и, соответственно, следование подобным рекомендациям трактуется как «не по показаниям» [29]. Перспективным методом повышения эффективности эрадикационной терапии является применение антисекреторных препаратов нового класса - калий-конкурентных блокаторов протонной помпы (К-КБК) [30, 31]. Вонопразан - первый зарегистрированный К-КБК; в настоящее время используется в Японии [32, 33]. В рамках эрадикационной терапии использование вонопразана позволяет повысить эффективность эрадикации на 16,7-18,2% по сравнению с использованием ИПП [34, 35]. Безусловно, еще одним «подводным камнем» эрадикационной терапии на фоне возрастающей резистентности НР к антибактериальным препаратам [36, 37] следует признать применение антимикробных средств с учетом региональных данных о чувствительности инфекта [38-40]. С учетом отсутствия принципиально новых средств эрадикационной терапии [38, 41], крайне важно использовать дополнительные ресурсы, позволяющие оптимизировать антихеликобактерное лечение: добавление солей висмута [42], ребамипида [43], пробиотических штаммов [44-48] (см. таблицу). Однако специфическое хроническое воспаление слизистой оболочки желудка не исчезает вместе с элиминацией возбудителя. Персистенция воспалительного инфильтрата в условиях элиминации инфекта - не просто биологический феномен. Сохранение воспаления означает и сохранение риска повреждения слизистой оболочки желудка, что имеет практическое значение. Так, инфильтрация слизистой оболочки нейтрофильными лейкоцитами сопровождается выработкой активных форм кислорода («оксидативный стресс»), что приводит к прямому и опосредованному через цитокины повреждению эпителия слизистой оболочки и служит фактором риска образования язв и эрозий. С другой стороны, длительное воздействие активных форм кислорода приводит к необратимым повреждениям ДНК, которые накапливаются с течением времени и создают «стартовую площадку» для развития рака желудка [49]. В норме нейтрофильная инфильтрация исчезает спустя лишь 1 мес после успешной эрадикации хеликобактерной инфекции. Несколько позднее путем активации апоптоза уменьшается количество лимфоцитов и плазматических клеток. Последними подвергаются редукции лимфоидные фолликулы собственной пластинки: железы, раздвинутые воспалительным инфильтратом, занимают прежнее место, исчезает феномен «неопределенной атрофии» [50]. Эти процессы, развиваясь асинхронно, отличаются и разной скоростью редукции воспаления [51]. В проспективном когортном исследовании с включением 181 больного НР-ассоциированным гастритом с синдромом диспепсии период наблюдения с клинико-биопсийным контролем в динамике составил 1 год [52]. Уже через 1 мес после эрадикации НР отмечалось снижение прежде всего активности гастрита при более сдержанных темпах редукции мононуклеарной воспалительной инфильтрации. Выявлено, что выраженность признаков хронического воспаления в слизистой оболочке желудка уменьшалась медленнее у больных атрофическим гастритом, что согласуется с данными и других исследователей. В дальнейшем, наряду с регрессом воспалительного инфильтрата, происходило достоверное снижение индекса пролиферации и индекса апоптоза в эпителиоцитах слизистой оболочки желудка. С клинических позиций элиминация инфекта, способствуя нормализации темпов клеточного обновления, позволяет остановить прогрессирование предраковых изменений слизистой оболочки желудка, является мерой профилактики рака желудка [53]. Характерным для годичного постэрадикационного периода было «исчезновение» феномена неопределенной атрофии, что связано с уменьшением плотности воспалительной инфильтрации и уходом пациентов в рубрику с истинной атрофией или без таковой. Вероятно, результаты ряда исследований, в которых у части пациентов обнаружено исчезновение атрофии слизистой оболочки желудка в течение 1-2 лет после эрадикации инфекта, обусловлены именно тем обстоятельством, что из наблюдения не исключены пациенты с феноменом неопределенной атрофии. Анализ результатов гистологического исследования гастробиоптатов через 1 год от эрадикации инфекта позволил выявить три группы больных: восстановление структуры слизистой оболочки желудка (полная редукция воспалительных изменений слизистой оболочки желудка, содержание межэпителиальных лимфоцитов соответствует норме: 1-5 на 100 эпителиоцитов) отмечено у 24 (13,2%) пролеченных; частичный регресс воспалительных изменений при гистологическом исследовании гастробиоптатов выявлен у 106 (58,6%) больных; сохранение выраженности воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка и спустя 1 год после элиминации возбудителя зафиксировано у 51 пациента (28,2%). В отсутствие НР основным фактором, определяющим темп клеточного обновления в слизистой оболочке желудка, становится мононуклеарный воспалительный инфильтрат собственной пластинки слизистой оболочки, который осуществляет реализацию программы апоптоза через систему FasL-FasR межэпителиального CD8-лимфоцита и мукоцита [54]. При анализе иммуногистохимических показателей клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки желудка у пациентов с различными вариантами течения постэрадикационного периода (восстановление структуры слизистой оболочки, уменьшение выраженности воспаления, персистенция воспалительного инфильтрата) выяснено, что показатели пациентов первой и третьей групп имеют статистически достоверные различия, что согласуется с полученными данными о существовании прямой корреляционной связи индекса апоптоза, индекса пролиферации эпителиоцитов и выраженностью мононуклеарной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки желудка. Следует признать, что течение постэрадикационного периода хронического гастрита гетерогенно и определяется особенностями межклеточных взаимодействий воспалительного инфильтрата и эпителия слизистой оболочки желудка, сложившимися еще на этапе формирования системы «инфект-хозяин». Успешно проведенная антихеликобактерная терапия приводит к патоморфозу хронического НР-ассоциированного гастрита, что требует указания факта эрадикации возбудителя при формулировке диагноза. Такая стратегия не вступает в противоречие с общепринятой Международной классификации болезней 10-го пересмотра, но позволяет расширить представление об НР-ассоциированном хроническом гастрите. Безусловно, проведение эрадикации несет в себе потенциал нормализации клеточного обновления, что, собственно, и является мерой канцерпревенции [55, 56]. Вместе с тем сохраняющаяся определенное время воспалительная инфильтрация слизистой оболочки желудка ассоциирована с возможностью повреждения клеток [57], в том числе и за счет повышенной активности ферментов перекисного окисления липидов - циклооксигеназы-2 (COX-2) и индуцибельной синтазы окиси азота (INOS) - белков, участвующих в канцерогенезе после состоявшейся эрадикации [58]. Таким образом, для пациентов с экс-хеликобактерным гастритом необходимо в программу лечения включать курсы цитопротективной терапии, позволяющей защитить клетки слизистой оболочки желудка от повреждающего действия продуктов воспаления с целью профилактики прогрессирования гастрита [59]. В условиях уже сформировавшейся атрофии слизистой оболочки желудка элиминация инфекта не позволяет решить проблему контаминации слизистой оболочки желудка не-НР микроорганизмами [60], в том числе Helicobacter spp. [61], Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, с дополнительным стимулом к персистенции воспалительного инфильтрата, активизации процессов перекисного окисления липидов и выработкой бактериями нитрозаминов, несущих проканцерогенный потенциал [62], а значит эрадикация НР в этой популяции больных не позволяет полностью редуцировать риск формирования рака желудка [63]. Аналогичная картина может сформироваться и при естественном течении гастрита [64-66], известном клиницисту в качестве «каскада P. Correa» (рис. 2). Как быть в этой ситуации клиницисту? Выбрать лишь наблюдательную тактику? Проводить повторные курсы антибактериальной терапии? Вероятно, проведение крупных перспективных мультицентровых исследований позволит в дальнейшем найти ответ и на этот вопрос, определить целесообразность, компоненты и сроки такой терапии, но каковы наши возможности уже сейчас? Вероятно, пациенты с атрофическим гастритом особенно нуждаются в цитопротекторной терапии с повышением продукции слизи, простагландинов, улучшением микроциркуляции в слизистой оболочке желудка, что обеспечивается применением цитопротекторов [67-71]. Таким образом, эффективное внедрение клинических рекомендаций зависит от ресурсов организации здравоохранения, доступности средств терапии, знаний и приверженности врачей, а также приверженности пациентов к применению схем с доказанной эффективностью.