Features of hemorrhagic fever with renal syndrome with diabetes mellitus

Full Text

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - острое инфекционное заболевание, вызываемое РНК-содержащими вирусами из рода Hantavirus, относится к группе зоонозных природно-очаговых инфекций, передается воздушно-пылевым путем; в патогенезе характеризуется системным поражением эндотелия мелких сосудов, в клинической картине - лихорадкой, гемодинамическими расстройствами, геморрагическим синдромом и поражением почек с развитием острой почечной недостаточности [1-3]. Территория Удмуртской Республики (УР) является активным природным очагом ГЛПС - заболеваемость колеблется от 18,4 до 148,5 на 100 тыс. населения, превышая средний показатель по России в 5-20 раз. В 2017 г. в УР ГЛПС переболело 2253 человека, зарегистрирована самая высокая заболеваемость ГЛПС в истории республики [4]. В республике вирус ГЛПС встречается только в разновидности Puumala [5]. В целом актуальность ГЛПС в регионе обусловлена распространенностью, тяжестью течения и возможностью неполного выздоровления с формированием остаточных явлений - артериальной гипертензии и хронической болезни почек [6-8]. Сахарный диабет (СД) - хроническое, повсеместно и широко распространенное заболевание. Общая заболеваемость (син.: распространенность, prevalence) СД в УР, по данным на 2017 г., составила 3068 случаев на 100 тыс. населения (что примерно соответствует среднероссийскому показателю - 3231 на 100 тыс. населения). Таким образом, СД, как сопутствующая хроническая патология, может наблюдаться у 10-50 больных ГЛПС в течение года на территории Удмуртии [9]. Известно, что СД является существенным фактором риска в возникновении неблагоприятных исходов и осложнений при гриппе, пневмонии, сепсисе, лекарственном поражении почек, в течение послеоперационного периода у хирургических больных, и т.д. [10-17]. Другими словами - наличие у больного с остро возникшей соматической патологией сопутствующего СД значительно ухудшает прогноз по основному заболеванию. Работ, в которых описывались особенности в течении ГЛПС при СД, не найдено. При этом имеется информация о возможности формирования нарушений углеводного обмена после перенесенной ГЛПС. Есть указания, что в разгаре ГЛПС возможно развитие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, а также нарушается микроциркуляция в эндокринной части поджелудочной железы с образованием очагов некроза [6]. Установлено, что перенесенная ГЛПС может стать причиной развития нарушенной гликемии натощак (у 3,8% реконвалесцентов), СД типа 2, который требует приема пероральных сахароснижающих препаратов (у 2,3% переболевших) или назначения инсулина (0,9% реконвалесцентов) [18]. Кроме того, существуют теоретические предпосылки, указывающие на возможное влияние одной патологии на другую: при СД имеется гиперосмолярность плазмы крови, которая связана с гипергликемией, а при ГЛПС, наоборот, - снижение осмотического давления крови, связанное с гипонатрийемией и гипоальбуминемией. Снижение осмолярности крови в сочетании с повышением проницаемости эндотелия имеет значение в возникновении характерных осложнений ГЛПС - инфекционно-токсического шока, отека легких и острой почечной недостаточности (острого повреждения почек) [19-23]. Кроме того, наблюдаемое при СД гликозилирование мембран клеток (в том числе эндотелиальных) и затем микроангиопатия могут выступать стабилизирующим артериальное давление (АД) фактором в случае развития чрезмерной интоксикации (и как следствие артериальной гипотонии) при ГЛПС. Таким образом, при возникновении ГЛПС у больного СД возможно сочетание взаимоисключающих патогенетических состояний, которые оказывают значительное влияние на течение болезни и ее исход. Цель работы: выяснить клинико-лабораторные особенности в течении ГЛПС у больных СД. Материалы и методы В основу работы положены результаты ретроспективного исследования «случай-контроль». Изучена информация, содержащаяся в 1014 медицинских картах стационарного больного (форма 003/у) лиц, перенесших ГЛПС в 2006-2018 гг. и находившихся на стационарном лечении в Республиканской клинической инфекционной больнице (РКИБ) Ижевска. Отбор карт из архива РКИБ производили случайным образом с дальнейшей поправкой на возраст и пол. Все больные проживали на территории природного очага, диагноз ГЛПС во всех случаях имел серологическое подтверждение [непрямая реакция иммунофлюоресценции, с 2016 г. иммуноферментный анализ (ИФА)]. В ходе исследования сформированы две группы: первая - 981 больной, перенесший ГЛПС и не имевший признаков СД; вторая - 33 больных, перенесшие ГЛПС на фоне имевшегося ранее (28 человек) либо впервые выявленного (5 человек) СД. СД типа 1 наблюдался у 3, СД типа 2 - у 30 больных. В итоге сравниваемые группы были сопоставимы по полу и возрасту: 68 и 58% мужчин в первой и второй группе соответственно (p=0,21); средний возраст 62 года в первой группе и 60 лет - во второй (p=0,26). Для оценки тяжести течения ГЛПС использовали балльную систему, в которой учитываются гемодинамические нарушения, проявления геморрагического синдрома, степень нарушения мочеобразования, уровень креатинина в сыворотке крови, наличие разрыва почки, отека мозга и (или) легких [1]. В качестве осложнений регистрировали инфекционно-токсический шок в декомпенсированной стадии, отек легких в альвеолярной стадии и острое повреждение почек III стадии (класс F по классификации RIFLE); диагностику осложнений производили по общепринятым критериям. Клинико-лабораторные данные сохраняли в базе данных Microsoft Office Excel. Для статистического анализа использовали лицензированную программу SPSS 22.0. Уровень значимости различия между группами определяли с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни (для количественных переменных) и точного критерия Фишера (для качественных переменных), связь между показателями рассчитывали по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена ƿ. Критический уровень значимости p для статистических критериев принимали равным 0,05. Результаты Общая клинико-лабораторная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Частота СД среди описываемых больных составила 3,25%, что соизмеримо с распространением этой патологии в популяции - 3,31% (p=0,98). В итоге почти у всех больных течение ГЛПС сопровождалось характерными сочетаниями лихорадки, проявлений эндотелиальной дисфункции; болью в поясничной области, снижением суточного количества мочи, тромбоцитопенией, протеинурией, полиморфным мочевым синдромом и увеличением количества мочевины (креатинина) в крови. Общая частота осложненного течения составила 37% [с учетом ОПП (острого повреждения почек) класса F по шкале RIFLE], почти у 2% больных требовалась процедура гемодиализа, 4 случая закончились летальным исходом. В ходе анализа полученной информации выяснилось, что наличие у больного сопутствующего СД вносит существенные особенности в клиническую картину и течение ГЛПС. Среди этой группы больных достоверно реже встречались характерные для ГЛПС проявления эндотелиальной дисфункции, геморрагического синдрома, рвота, боль в поясничной области и снижение суточного диуреза; также отмечено снижение максимальной температуры тела и продолжительности лихорадочной реакции в целом. Наблюдается тенденция к менее острому началу болезни - больные позже обращались за медицинской помощью и как следствие - почти на 10% чаще отмечалась несвоевременная госпитализация больных во второй группе. Лабораторные изменения формально описывают меньшую тяжесть повреждения почек и менее выраженное сгущение крови при сочетании ГЛПС и СД. Интересно, что в этом случае почти в 3 раза реже регистрируется такой важный и характерный для периода полиурии ГЛПС лабораторный симптом, как изогипостенурия. При этом корреляционный анализ показывает обратную средней силы связь (ƿ=-0,39; p=0,024) между содержанием глюкозы и мочевины в крови, а также обратную средней силы связь (ƿ=-0,436; p=0,011) между содержанием глюкозы и креатинина в крови (рис. 1, 2). Анализ тяжести течения, частоты выявляемых осложнений и исходов заболевания у описываемых больных приведен в табл. 2. Сочетание ГЛПС и СД сопровождалось более легким течением ГЛПС - частота легкого течения заболевания почти в 2,5 раза выше среди этой группы больных. При этом не отмечено случаев тяжелого течения ГЛПС при сочетании ее с СД. Среди больных второй группы достоверно реже (почти в 10 раз) встречались осложненные формы, не отмечено случаев возникновения инфекционно-токсического шока и отека легких; отсутствовали летальные исходы. Клиническое наблюдение Больная Д., 59 лет, поступила в РКИБ на 5-й день от начала заболевания. При поступлении (12.12.2018) жаловалась на слабость, лихорадку, сухость во рту, вздутие живота, тошноту. Заболела 08.12.18 - постепенно в течение дня температура тела поднялась до 39°С, появились боли в мышцах, выраженная общая слабость, тошнота, одышка. С 10.12.18 самостоятельно принимала римантадин, имидазолилэтанамид пентандиновой кислоты без положительного эффекта, 12.12.18 вызвала участкового терапевта на дом, выставлен предварительный диагноз: «Внебольничная пневмония? Грипп?». Больная госпитализирована в РКИБ с предварительным диагнозом: «ГЛПС?». Больная проживала в городе, работала в магазине по продаже семян, допускала наличие мышей на рабочем месте, периодически бывала в сельской местности. Хронические заболевания ранее не выявлялись. Объективно при поступлении: состояние средней степени тяжести, вялая, температура тела 38°С, гиперемия задней стенки глотки, инъекция склер, гиперемия лица и шеи. Лицо пастозное. Избыточная масса тела (ожирение) - индекс массы тела 36,4 кг/м2. В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушивались, частота дыхательных движений - 22 в минуту, дыхание шумное, слышимое на расстоянии. Сатурация кислорода в крови (SpO2) - 98%. Тоны сердца ритмичные, приглушены, частота сердечных сокращений - 90 в минуту; АД 110/70 мм рт. ст. Язык сухой, покрыт белым налетом, живот вздут, болезнен в обеих подвздошных областях. Печень не выступает из-под края правой реберной дуги. Симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Учитывая видимую одышку (возможное проявление кетоацидоза) на фоне нормальной сатурации, высказано предположение о сочетании ГЛПС с впервые выявленным субкомпенсированным СД. В дальнейшем диагноз ГЛПС подтвержден серологически (14.12.18): иммуноглобулин (Ig) M - 7,9, IgG - 8,1. В общеклиническом анализе крови от 12.12.18: лейкоцитоз (10,1×109/л), тромбоцитопения (70×109/л), тромбокрит - 0,049%, лейкоцитарный индекс интоксикации - 7,38; значения других показателей - в пределах нормы. Сывороточный уровень мочевины, креатинина и глюкозы в день поступления в РКИБ - 11,8 ммоль/л, 162 мкмоль/л и 22,45 ммоль/л соответственно. В анализе мочи (12.12.18): белок - 1561 мг/л, лейкоциты - 2-1-2 в поле зрения, эритроциты свежие - 1-3-2 в поле зрения, цилиндры гиалиновые - 2-1-2 в поле зрения, цилиндры зернистые - 3-2-5 в поле зрения, кетоновые тела ++. На рентгенограмме органов грудной клетки (14.12.18) выявлены признаки гиперволемии малого круга кровообращения. Повышение уровня сахара в крови у пациентки выявлено впервые, максимальный уровень глюкозы в крови достигал 24 ммоль/л (15.12.18), в терапии использовался инсулин. В период с 12.12 по 20.12.18 зафиксировано увеличение суточного диуреза с 1 до 5 л. В течение заболевания отмечены единичные случаи повышения АД до 160/100 мм рт. ст., появление отеков на ногах и тяжесть в поясничной области. К моменту выписки общее состояние пациентки улучшилось, нормализовалось содержание мочевины и креатинина в крови, общий анализ мочи; уровень глюкозы в крови - 14,5 ммоль/л. В описанном примере обращает внимание среднетяжелое течение ГЛПС на фоне ожирения и впервые выявленного СД, который подтвердился при дальнейшем наблюдении. Тяжесть состояния больной (одышка, слабость, сонливость) обусловлена СД, а не ГЛПС, несмотря на высокое содержание глюкозы в крови, у больной оставалось стабильным АД, практически отсутствовала олигурия, проявления почечной недостаточности были умеренными и быстропроходящими. Обсуждение Предположение о влиянии СД на проявления и течение ГЛПС основывалось на известных особенностях в патогенезе этих заболеваний - гиперосмолярность плазмы крови при СД сочетается со снижением осмотического давления крови и повышением проницаемости эндотелия при ГЛПС. Кроме того, реакция гликозилирования мембран эндотелиоцитов и последующая микроангиопатия могут выступать стабилизирующим (в условиях интоксикации) АД фактором. Теоретически эти взаимоисключающие состояния должны компенсировать друг друга, что, возможно, привело бы к нормализации осмолярности крови, снижению интерстициального отека и нормализации АД у конкретного больного. Эти предположения нашли свое подтверждение в ходе данного исследования. Показано, что наличие у больного ГЛПС СД сопровождается меньшей вероятностью развития инфекционно-токсического шока, острого повреждения почек (класса F по RIFLE), отека легких. Сочетание СД и ГЛПС проявляется менее высокой и продолжительной лихорадкой, менее высоким увеличением уровня мочевины и креатинина в крови. Другими словами, ГЛПС при сочетании с СД протекает легче, чем без него. По всей видимости, именно повышение осмотического давления крови на фоне гипергликемии при СД выступает стабилизирующим патогенетическим звеном, препятствующим нарастанию интерстициального отека и гемоконцентрации при ГЛПС. Обнаружена обратная связь между содержанием глюкозы в крови и уровнем мочевины. Формально в ходе исследования осталась не выясненной роль эндотелиальных нарушений (микроангиопатий) при СД, как возможного фактора стабилизации АД при ГЛПС. Кроме того, известно, что ГЛПС - иммуноопосредованное заболевание, именно чрезмерный иммунный ответ (а не вирусная нагрузка) определяет тяжесть течения и возможность возникновения осложнений при ГЛПС. Сочетание ГЛПС с иммунодефицитом (закономерным при СД) может стабилизировать состояние и облегчить течение болезни. Заключение Следует отметить, что во всех случаях сочетания ГЛПС и СД наблюдалась де(суб)компенсация СД уже в первые дни заболевания. По-видимому, лихорадка, нарушения микроциркуляции, в том числе в поджелудочной железе, усиление катаболизма, характерные для ГЛПС, приводили к снижению эффективности базисной терапии СД. Средний уровень глюкозы у больных в течение первых четырех дней заболевания повышался на 44% от обычного значения для них, нередко возникали острые осложнения СД (в первую очередь кетоацидоз). При этом тяжесть состояния больного могла определяться тяжестью СД, а не выявленными осложнениями ГЛПС. Авторы заявляют от отсутствии конфликта интересов

About the authors

K M Manakhov

Izhevsk State Medical Academy

Email: kmanakhov@yandex.ru
Izhevsk, Russia

T M Kamenshchikova

Izhevsk State Medical Academy

Izhevsk, Russia

O E Tsarenko

Izhevsk State Medical Academy

Izhevsk, Russia

Z I Borodina

Izhevsk State Medical Academy

Izhevsk, Russia

L I Bagautdinova

Izhevsk State Medical Academy

Izhevsk, Russia

D S Sargsyan

Izhevsk State Medical Academy

Izhevsk, Russia

O V Malinin

Izhevsk State Medical Academy

Izhevsk, Russia

M V Dudarev

Izhevsk State Medical Academy

Izhevsk, Russia

A E Shklyaev

Izhevsk State Medical Academy

Izhevsk, Russia

A E Platonov

Central Research Institute of Epidemiology

Moscow, Russia

V V Maleev

Central Research Institute of Epidemiology

Moscow, Russia

References

Supplementary files