Endothelial dysfunction in patients with controlled and uncontrolled arterial hypertension

Full Text

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АРА II - антагонисты рецепторов ангиотензина II ДАД - диастолическое АД ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИМТ - индекс массы тела КАГ - контролируемое течение АГ НАГ - неконтролируемое течение АГ САД - систолическое АД СКФ - скорость клубочковой фильтрации СМАД - суточное мониторирование артериального давления ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССО - сердечно-сосудистые осложнения ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа УЗДГ БЦА - ультразвуковая допплерография брахиоцефальных артерий ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЭД - эндотелиальная дисфункция ЭхоКГ - эхокардиография ADMA - асимметричный диметиларгинин NO - оксид азота SDМА - симметричный диметиларгинин Результаты исследований последних десятилетий подтверждают важнейшую роль эндотелия сосудов в регуляции сосудистого гомеостаза, при этом установлен существенный вклад эндотелиальной дисфункции (ЭД) в развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности, участие в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) [1, 2]. Общепризнанно, что эндотелий поддерживает баланс между процессами вазоконстрикции и вазодилатации, вырабатывает факторы воспаления и пролиферации сосудов, участвует в ремоделировании сосудов и в тромбообразовании [2, 3]. Важнейшим критерием оценки функционального состояния эндотелия является эндотелийзависимая вазодилатация, регулируемая оксидом азота (NO). При этом снижение уровня NO, проявляющееся в виде нарушений вазодилатации, считается основным патогенетическим фактором развития ЭД и выступает в качестве одного из ранних предикторов гемодинамических нарушений, наблюдаемых при АГ [3-5]. В настоящее время наличие признаков ЭД рассматривается в качестве раннего маркера ССЗ, предшествующего выявлению ультразвуковых и ангиографических признаков заболеваний [4, 5]. Одним из маркеров ЭД при АГ ряд исследователей рассматривают такое вещество, как асимметричный диметиларгинин (ADMA) [6-8]. Полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о наличии прямой статистически значимой связи между концентрацией ADMA и частотой различных проявлений ССЗ [8]. Следует отметить, что до настоящего времени не выявлены прямые взаимосвязи между концентрацией ADMA и клиническими эффектами, наблюдавшимися при лечении АГ. Несмотря на то, что в эпидемиологических исследованиях выявлена прямая зависимость между уровнем этого вещества и риском развития сердечно-сосудистой патологии, в том числе АГ, ряд исследователей считают, что наличие такого рода зависимости не является доказательством этиологической роли ADMA в развитии этой группы заболеваний. Есть мнение, что повышение концентрации ADMA может представлять собой следствие, но не причину развития ССЗ [9, 10]. В связи с вышеизложенным необходимо дальнейшее изучение взаимосвязи между проявлениями АГ, частотой и риском развития ее осложнений и плазматической концентрацией ADMA. Цель нашего исследования заключалась в проведении сравнительного анализа уровня ADMA в двух группах пациентов с диагнозом эссенциальной АГ. Первая группа - пациенты с неконтролируемым течением АГ (НАГ), II группа - пациенты с контролируемым течением АГ (КАГ). Мы изучили взаимосвязь уровня ADMA с лабораторными и инструментальными данными в обеих группах, а также провели корреляционный анализ риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в ближайшие 10 лет по шкале SCORE с уровнем АДМА у пациентов с АГ. Материалы и методы В исследование включено 109 пациентов: I группа - 73 пациента, II группа - 36 пациентов. Анализ распределения пациентов по полу, возрасту, длительности АГ, индексу массы тела (ИМТ), распространенности курения показал отсутствие различий в двух группах. Медиана возраста пациентов в группе неконтролируемой АГ составила 61,0 [53, 0-67, 0] год, в группе контролируемой АГ - 59,0 [52, 0-64, 0] лет. При оценке когнитивных функций пациентов, выполненной с помощью Монреальской шкалы, статистически значимых межгрупповых различий также не обнаружено (табл. 1). Критериями исключения из исследования явились: симптоматическая АГ, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II-III стадии, фибрилляция предсердий, сахарный диабет любого типа и течения, хроническая болезнь почек С3б-С5 стадии по классификации KDIGO с выраженным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле CKD-EPI, менее 45 мл/мин/1,73 м2, стеноз брахиоцефальных артерий по данным ультразвуковой допплерографии более 50%, системные заболевания соединительной ткани, а также наличие тяжелых сопутствующих инфекционных заболеваний. Проведено обследование, в ходе которого использованы клинические (анкетирование пациентов: сбор жалоб, анамнез курения, длительность АГ), лабораторные (исследование липидного профиля, общеклинические исследования, в том числе определение концентрации ADMA в плазме крови) и инструментальные методы исследования [суточное мониторирование артериального давления (СМАД), эхокардиография (ЭхоКГ), ультразвуковая допплерография брахиоцефальных артерий (УЗДГ БЦА)]. Критерии включения пациентов во II группу: постоянное использование правильно подобранной терапии АГ с достижением целевых значений уровня артериального давления (АД; в соответствии с международными стандартами), 24-часовой мониторинг АД с гипертоническим индексом систолического и диастолического АД в референсных значениях, а также отсутствие гипертонических кризов в течение последнего года. Согласно европейским рекомендациям лечения АГ 100% пациентов получали терапию в виде ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или, при их непереносимости, антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) в средних и максимальных терапевтических дозах, 68% - селективные бета-адреноблокаторы, 18% - тиазидные диуретики, 7% - блокаторы кальциевых каналов нифедипинового ряда, менее чем в 5% терапия дополнялась приемом агонистов имидазолиновых рецепторов. Для оценки риска ССО по шкале SCORE использовался калькулятор (https://medsoftpro.ru/kalkulyatory/kalkulyator-score.html). Полученные результаты интерпретировались следующим образом: низкий риск <1%, умеренный риск 1-5%, высокий риск 5-10% и очень высокий риск >10%. Статистическую обработку результатов проводили с использованием стандартных статистических методов пакета программ STATISTICA 10 (США). Оценка достоверности различий между данными, полученными в исследуемых группах, проводилась с использованием t-критерия Стьюдента. Для описания данных при распределении, отличном от нормального, использовалась медиана (М) с указанием межквартильного интервала. Для выявления различий между анализируемыми группами применен метод попарного сравнения групп с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни U-test. На заключительном этапе исследования проводили поиск взаимосвязей показателей лабораторно-инструментальных исследований больных АГ с уровнем ADMA (отдельно в группах пациентов с КАГ и НАГ), для этого использовали корреляционный анализ, в ходе которого рассчитывали коэффициенты корреляции Спирмена. Результаты Сравнение не выявило значимых межгрупповых различий уровней показателей липидного профиля, уровней глюкозы, креатинина и СКФ (табл. 2). Однако установлено, что концентрация ADMA у больных с НАГ была значимо выше, чем у больных II группы, что может свидетельствовать, что неконтролируемое течение АГ усиливает выраженность ЭД (рис. 1). Сравнение не выявило значимых межгрупповых различий уровней 10-летнего риска ССО по шкале SCORE. При анализе взаимосвязи уровня АDМА с увеличением риска фатальных осложнений по шкале SСORE также не выявлена достоверная связь (p>0,05). Вместе с тем результаты корреляционного анализа увеличения риска фатальных ССО по шкале SCORE с лабораторно-инструментальными данными пациентов обеих групп выявили достоверные взаимосвязи со следующими показателями: с уровнем креатинина в плазме крови (r=0,417, p<0,05), со СКФ (r=-0,3, p<0,05), с прогрессированием стеноза брахиоцефальных артерий (r=0,401, p<0,05), с показателем конечного диастолического размера, толщины задней стенки и индексом массы миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ (r=0,3; r=0,346 и r=0,461 соответственно, р<0,05; рис. 2, 3, см. на цветной вклейке). Стоит отметить, что при межгрупповом анализе у пациентов I группы отмечена выраженная положительная корреляционная связь концентрации ADMA с уровнем креатинина (r=0,615, p<0,05), а также закономерно выявлена достоверная отрицательная связь уровня ADMA с фильтрационной функцией почек, оцененной с помощью СКФ (r=-0,444, p<0,05; рис. 4; табл. 3). У пациентов II группы корреляционные связи уровня ADMA с функцией почек были слабыми и статистически недостоверными (p>0,05). В связи с этим для анализа достоверной отрицательной корреляционной связи между увеличением уровня АDМА в плазме крови и снижением функции почек все пациенты были разделены на 3 группы по уровню СКФ, рассчитанной по формуле CKD-EPI: 1-я группа - СКФ> 90 мл/мин/1,73 м2, 2-я группа - СКФ=60-89 мл/мин/1,73 м2, 3-я группа - 59 мл/мин/1,73 м2>СКФ>45 мл/мин/1,73 м2. По мере нарастания уровня АDМА в крови выявлено статистически значимое снижение СКФ (р<0,05), т. е. увеличение уровня АDМА можно потенциально рассматривать в качестве предиктора или маркера поражения функции одного из органов-мишеней - почек. В подтверждение данной теории приводится факт того, что в процессе высвобождения ADMA из метилированных белков при протеолизе двумя принципиальными факторами, контролирующими его уровень, являются печеночный метаболизм и почечный клиренс. Обычно намного больше ADMA подвергается печеночному метаболизму, чем почечной экскреции [10]. Соответственно, первичное снижение почечной функции в меньшей степени может привести к повышению концентрации этого маркера. Можно полагать, что первично прогрессирование ЭД у пациентов с повышением уровня ADMA, которое приводит к снижению почечной фильтрации. У пациентов с КАГ выявлялись положительные корреляции умеренной силы с уровнем гликемии и концентрацией триглицеридов в сыворотке крови. Коэффициенты корреляции для указанных пар показателей составили r=0,416 и r=0,409 соответственно (p<0,05). Полученные в нашем исследовании результаты свидетельствуют о том, что при контролируемой АГ на скорость развития ЭД влияют нарушения углеводного и липидного обмена, что в значительной мере согласуется с сообщениями других авторов [14]. Другие параметры липидного профиля во II группе, как и в I группе, не связаны с уровнем ADMA (p>0,05; табл. 3). Анализ результатов УЗДГ БЦА не выявил значимых межгрупповых различий по показателям толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) и выраженностью стеноза БЦА (табл. 4). Однако в группе пациентов с неконтролируемым течением АГ выявлена значимая положительная корреляционная связь средней силы между концентрацией АДМА и прогрессированием стеноза БЦА (r=0,5, p<0,05; рис. 5). У больных с контролируемой АГ статистически значимых корреляций уровня ADMA и показателей УЗДГ БЦА не выявлено (p>0,05 для всех коэффициентов корреляции). При анализе взаимосвязей уровня ADMA и показателей СМАД пациентов с АГ отмечалась сильная отрицательная связь между уровнем ADMA и гипертоническим индексом диастолического АД (ДАД; r=-0,520; p<0,05; табл. 5; рис. 6). Вероятнее всего, это объясняется компенсаторной реакцией эндотелия сосудистой стенки в ответ на высокое ДАД. Клетки эндотелия в ответ на этот стимул реагируют усилением «гормонального ответа» в виде снижения образования ADMA - ингибитора синтазы NO. Общеизвестно, что NO обладает мощной вазоактивностью в виде расслабления гладкомышечных клеток эндотелия сосудистой стенки. При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамические факторы) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной дилатирующей способности эндотелия, и преимущественным ответом эндотелиальных клеток на обычные стимулы становятся вазоконстрикция и пролиферация [13]. Статистическая достоверность корреляционных связей между уровнем ADMA и оцениваемыми в настоящем исследовании эхокардиографическими показателями также не подтвердилась в обеих группах больных (p>0,05). Обсуждение В основе понимания развития сердечно-сосудистых заболеваний лежит знание механизмов образования и действия ADMA. Эндотелиальная функция зависит от тонко устроенных путей регуляции выработки NO. Первый из них - это образование NO под действием изоформ синтазы NO. Второй контролирующий процесс - скорость образования ингибитора NO ADMA. К настоящему времени в ряде исследований продемонстрировано наличие ряда значимых взаимосвязей между концентрацией ADMA и различными патогенетическими факторами развития сердечно-сосудистых заболеваний. Предполагаемая роль ADMA в процессе атерогенеза и развитии нарушений гемодинамики подтверждена как в эпидемиологических, так и в экспериментальных исследованиях [11, 12]. Уровень АDМА в плазме крови ассоциирован с активностью симпатической нервной системы, в частности у пациентов с хроническим заболеванием почек и АГ. Так, G. Grassi и соавт. (2015) продемонстрировали взаимосвязь активности симпатической нервной системы, частоты сердечных сокращений, уровней АDМА и симметричного диметиларгинина (SDМА) в плазме крови 14 больных с АГ, которые перенесли двустороннюю почечную денервацию [10]. Результаты нашего исследования показали, что у больных с неконтролируемой АГ концентрация ADMA была достоверно выше, чем у пациентов с контролируемым заболеванием. Выявлены значимые положительные корреляции этого маркера с гемодинамическими параметрами. В частности, показана отрицательная связь суточного индекса систолического АД (САД) с концентрацией этого маркера, в группе стабильного течения АГ отмечалась сильная отрицательная связь между уровнем ADMA и гипертоническим индексом ДАД, отрицательные корреляции умеренной силы между концентрацией ADMA и средними уровнями ДАД в дневные и ночные часы. Концентрация ADMA у пациентов с НАГ положительно коррелировала с уровнем креатинина, отрицательно - со значением СКФ. Показатели липидного профиля и уровень гликемии не связаны с уровнем ADMA у больных с неконтролируемой АГ. При этом у пациентов с контролируемым течением заболевания выявлялись положительные ассоциации умеренной силы с уровнем гликемии и концентрацией триглицеридов в сыворотке крови. Полученные нами результаты в значительной мере согласуются с сообщениями других авторов, в которых, в частности, показано, что у пациентов с АГ уровень ADMA возрастает с повышением периферического пульсового давления, концентрация этого маркера связана с большей величиной ТКИМ сонных артерий и СКФ [14]. В исследовании A. Gonenc и соавт. (2013) оценено содержание в сыворотке крови больных АГ концентрации ADMA, малонового диальдегида, NO, коэнзима Q10. Авторы показали, что у пациентов с неконтролируемой АГ значимо выше концентрации АDМА по сравнению с соответствующим уровнем у обследуемых с контролируемой АГ, что, по мнению авторов, свидетельствует о большей выраженности окислительного стресса у этого контингента больных по сравнению с пациентами с контролируемой АГ [14]. B. Inan и соавт. (2016) продемонстрировали наличие положительных корреляций между значениями САД и ДАД с концентрацией АDМА, а также отрицательной корреляции уровня АDМА с активностью антиоксидантной системы организма. Авторы показали, что повышение АDМА является независимым фактором риска увеличения уровней САД и ДАД, по итогам работы сделали заключение, что повышение уровня АDМА является фактором патогенеза маскированной АГ [15]. Уровень содержания ADMA можно снизить, контролируя процесс воспаления, усиливая антиоксидантную защиту и обеспечивая адекватный функциональный статус нутрициентов. К примеру, употребление жиросодержащей пищи особенно сильно повышает уровень ADMA. Физические нагрузки оказывают сильное положительное влияние на соотношение аргинин/ADMA в плазме. По-видимому, выявленные нами, как и другими авторами, закономерности свидетельствуют о возможности использования уровня ADMA у больных АГ в практических целях в качестве маркера прогноза усиления тяжести заболевания. Кроме того, необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на уточнение прогностической эффективности воздействий, направленных на снижение уровня ADMA в крови. Заключение Выявлено достоверное повышение уровня ADMA у пациентов I и II групп по сравнению с физиологической нормой (р<0,05), причем оно было значимо выше у пациентов с НАГ по сравнению с таковыми во II группе, что свидетельствует о том, что НАГ усиливает выраженность ЭД. Установление достоверной корреляционной зависимости уровня ADMA в плазме крови у больных НАГ с показателями поражения функции почек, прогрессированием стеноза брахиоцефальных артерий и гипертоническим индексом ДАД свидетельствует о потенциальной возможности использования этого вещества в качестве маркера поражения органов-мишеней и прогноза течения заболевания. В нашем исследовании продемонстрировано достоверное увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет в зависимости от прогрессирования ухудшения функции почек, атеросклероза брахиоцефальных сосудов, структурных изменений левого желудочка с формированием дилатации и гипертрофии на фоне неконтролируемой артериальной гипертензии. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V I Podzolkov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

T A Safronova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

D U Natkina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: dm05_89@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files