Diagnostic difficulties of primary hemochromatosis in a patient with posthemorrhagic anemia

Full Text

НГХ - наследственный гемохроматоз СД - сахарный диабет СПЖ - синдром перегрузки железом УЗИ - ультразвуковое исследование ЦП - цирроз печени ЧСС - частота сердечных сокращений Приступая к описанию клинического случая наследственного гемохроматоза (НГХ), считаем необходимым процитировать академика В.Т. Ивашкина, президента Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени: «Несмотря на зарубежный опыт, диагноз наследственного гемохроматоза в России ставят крайне редко или не ставят вовсе. Этому, безусловно, способствует значительная фенотипическая гетерогенность заболевания и отсутствие специфических симптомов, а также непонимание проблемы врачами» [1]. В национальном руководстве по гастроэнтерологии НГХ (бронзовый диабет, первичный гемохроматоз) рассматривается как тяжелое многосистемное заболевание, связанное с генетическими дефектами, определяющими повышение всасывания железа в желудочно-кишечном тракте, его накопление в тканях организма и, как правило, приводящее к нарушению функций печени, поджелудочной железы, сердца, гипофиза [1]. НГХ - достаточно распространенное заболевание гомозиготного носительства, встречается в среднем в 0,3-0,5% случаев [2]. В некоторых этнических группах, таких как ирландцы, встречаемость гораздо чаще, до 13% [3]. В России НГХ наиболее часто встречается у народов Кавказа. Около 10-13% населения являются гетерозиготными носителями рецессивных генов гемохроматоза [1, 2]. Мужчины болеют приблизительно в 10 раз чаще женщин, признаки гемохроматоза появляются у них в возрасте старше 40 лет (средний возраст начала заболевания - 51 год); у женщин - в постменопаузальном периоде (средний возраст начала заболевания - 66 лет) [2, 4]. Существует теория, согласно которой мутация гена HFE произошла у кельтов в первые 300 лет нашей эры (данную мутацию называют еще «кельтской»), затем из Северной Европы распространилась в другие страны. Высказано предположение, что этот генетический дефект способствовал естественному отбору в популяции. Принимая во внимание трудности пропитания тех времен и широкое распространение паразитарных инфекций, повышенное всасывание железа в организме у носителей гена HFE было жизнесохраняющим, у них не развивалась железодефицитная анемия. По результатам популяционных исследований НГХ показано, что не у каждого человека, гомозиготного по мутации гена HFE, происходит избыточное накопление железа и появляются клинические симптомы, что позволило выделить 4 категории гомозиготных носителей мутации гена HFE [5, 6]: 1) генетическая предрасположенность без проявлений заболевания; 2) избыточное содержание железа, но без симптомов заболевания или поражения тканей; 3) избыток железа с ранними симптомами (например, апатия, артралгии); 4) избыток железа с поражением органов, особенно с циррозом печени (ЦП). Основа патогенеза НГХ - это усиленное всасывание железа в двенадцатиперстной кишке. Общее количество железа в организме здорового человека - примерно 3-5 г, у больных НГХ - до 20-60 г. Основные механизмы токсического воздействия: усиление перекисного окисления липидов и образование коллагена в местах отложения железа, взаимодействие этого металла с ДНК, приводящее к прямому ее повреждению (что увеличивает риск развития онкологических заболеваний) [1, 5-8]. Клиническая картина НГХ обусловлена развитием «классической триады»: ЦП, сахарный диабет (СД), пигментация кожных покровов. Необходимо отметить, что данные проявления НГХ редко четко выражены и выявляются уже в терминальной стадии заболевания [1-9]. Пигментация, один из самых частых и ранних симптомов гемохроматоза, по данным разных авторов, наблюдается у 52-94 % больных. Бронзовый оттенок кожи больше заметен на открытых частях тела (лице, шее, руках), в подмышечных впадинах [2, 7, 8]. Наиболее часто НГХ диагностируется поздно, уже на стадии развития ЦП, при этом признаки печеночно-клеточной недостаточности минимальны, асцит и кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода встречаются редко. Симптомы декомпенсации ЦП характерны для терминальной стадии [2, 8]. Эндокринные нарушения обусловлены развитием в 60-80% случаев СД, как правило, инсулинзависимого. Признаки гипофункции гипофиза, надпочечников, щитовидной и половых желез обнаруживают у 1/3 пациентов. Поражение сердца встречается у 20-30% больных НГХ. Кардиомиопатия сопровождается увеличением сердца, нарушениями ритма, постепенным развитием сердечной недостаточности [2, 7-9]. Примерно у 2/3 больных выявляется характерная артропатия, поражающая пястно-фаланговые, редко тазобедренные и лучезапястные суставы. К особенностям клинической картины больных НГХ можно отнести склонность к частым инфекционным заболеваниям, ускорение развития атеросклероза и повышенную склонность к развитию опухолевых процессов различной локализации [7-9]. Выделяют четыре клинические стадии развития НГХ [1]: 1. Латентная стадия - генетический дефект без синдрома перегрузки железом (СПЖ). 2. Бессимптомная стадия - нет клинических проявлений, только лабораторные признаки СПЖ. 3. СПЖ с ранними симптомами - симптомы малоспецифичны (слабость, недомогание, апатия). 4. СПЖ с поражением органов-мишеней. 5. Согласно национальному руководству по гастроэнтерологии, НГХ целесообразно включать в дифференциально-диагностический поиск при обнаружении у больного гепатомегалии неясного генеза, нелокализованных упорных болей в животе, СД 2-го типа, дегенеративной артропатии, гипогонадизма неясной этиологии, гиперпигментации кожи [1]. Диагностика НГХ основана в первую очередь на определении показателей обмена железа. Количество сывороточного железа повышается и составляет в среднем 180-300 мг/дл (норма 60-180 мг/дл). Концентрация ферритина, основного клеточного белка, накапливающего железо, у женщин повышается до 120-6000 нг/мл, у мужчин до 150-6000 нг/мл при норме 15-150 и 20-200 нг/мл соответственно. Сатурация (насыщение) трансферрина >45% (норма 20-40%), определение этого показателя является высокочувствительной методикой (90%), что позволяет использовать ее в скрининг-исследованиях. Анализируя данные лабораторных исследований, необходимо помнить, что вышеуказанные показатели могут находиться в пределах нормальных величин, что не исключает диагноз [1, 2, 7-11]. Для верификации СПЖ используют данные биопсии печени. Для этого определяют концентрацию железа в печени, рассчитывают индекс печеночного железа [1-14], выполняют окрашивание по Перлсу (Perls). При окрашивании по Перлсу визуально оценивают степень накопления железа - от 0 до 4+ (в норме 0, 1+), также этот метод позволяет выявить неравномерность распределения железа по печеночной дольке, что характерно именно для НГХ [1, 8-11]. Так как показатели обмена железа не всегда информативны, более точным методом диагностики НГХ является определение мутации гена HFE. Обычно определяют две изученные мутации: Цис282Тир и Гис63Асп. Необходимо помнить, что в 6% случаев мутация гена HFE не выявляется [1, 8, 9, 11, 12]. Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества по изучению заболеваний печени (EASL) 2010 г., критериями постановки диагноза НГХ являются [9]: • подтверждение генетической природы заболевания (HFE-генотипирование); • наличие СПЖ; • соответствующие клинические симптомы. Немедикаментозное лечение НГХ заключается в первую очередь в диете - ограничении продуктов с высоким содержанием железа. Следует помнить, что большинство мультивитаминных препаратов содержат железо, поэтому их прием должен быть исключен. Согласно всем современным рекомендациям, наиболее доступным способом лечения НГХ являются кровопускания. Хелаторы железа также доступны и показаны тем пациентам, которые не переносят кровопускание, либо если оно противопоказано [1, 5, 7-11]. Прогноз для больных НГХ зависит в первую очередь от того, сформировался ли ЦП, имеется ли СД. Прогноз улучшают регулярные кровопускания, выживаемость в течение 5 лет у леченых больных НГХ в 2-3 раза выше, чем у нелеченых. Нужно помнить о том, что первичный рак печени у больных НГХ развивается гораздо чаще, в 15-30% случаев [2, 5]. Приводим клиническое наблюдение. Больная З., 51 года, госпитализирована в УКБ №4 Первого МГМУ им И.М. Сеченова 01.07.2015 в плановом порядке с диагнозом: асцит неясного генеза. Жалобы при поступлении на увеличение в объеме живота, отеки нижних конечностей, увеличивающиеся к вечеру; одышку и сердцебиение при умеренной физической нагрузке; общую слабость. Больную периодически беспокоили тошнота, сухость во рту, жажда. Также предъявляла жалобы на болезненность в лучезапястных, пястно-фаланговых суставах; кровянистые выделения из влагалища. Anamnesis vitae: в росте и развитии не отставала от сверстников, вредные привычки отрицает. Семейное положение: замужем, имеет сына. Профессиональные вредности отсутствуют. Семейный анамнез: мать умерла в возрасте 42 лет от рака желудка, брат умер в возрасте 3 лет (причина неизвестна). Гинекологический анамнез: до менопаузального периода без особенностей, менопауза с 46 лет. Последние 2-3 мес появились метроррагии, у гинеколога не обследовалась. Anamnesis morbi. При расспросе выяснено, что впервые ухудшение самочувствия, которое проявилось вначале снижением аппетита, похудением и общей слабостью, возникло в июне 2014 г., примерно тогда же появилась одышка при ходьбе, интенсивность которой постепенно нарастала. С декабря 2014 г. беспокоят артралгии в лучезапястных, пястно-фаланговых суставах обеих рук. С марта 2015 г. состояние больной прогрессивно ухудшалось: увеличился в объеме живот, появились отеки нижних конечностей, сухость во рту, жажда. Не обследовалась, лекарства не принимала. Поводом для обращения за медицинской помощью стали нарастающие отеки нижних конечностей, сниженная толерантность к физической нагрузке и усиливающиеся метроррагии. При физическом обследовании: общее состояние средней тяжести, сознание ясное. Телосложение правильное, конституция нормостеническая. Рост 164 см, масса тела 70 кг, индекс массы тела 26 кг/м². Кожные покровы, склеры и видимые слизистые оболочки субиктеричны, в местах инъекций выраженные геморрагии синячкового типа, отмечается пигментация кожи кистей обеих рук. В области лучезапястных, пястно-фаланговых, межфаланговых суставов умеренная припухлость без признаков воспаления, при движениях болезненны. При осмотре нижних конечностей - массивные отеки голеней и стоп. Органы дыхания без особенностей. Граница относительной сердечной тупости сердца расширена влево на 2 см. Тоны сердца ритмичные, шумов нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - 92 удара в минуту, артериальное давление 125/80 мм рт. ст. Язык влажный, обложен налетом по всей поверхности, зев чистый. Живот мягкий, безболезненный, увеличен в объеме за счет асцита. Размеры печени по Курлову 12×10×9 см, нижний край пальпировался на 2 см ниже реберной дуги, гладкий, эластичный, безболезненный. Размеры селезенки при перкуссии 6×8 см, не пальпировалась. Стул регулярный, один раз в день, без патологических примесей. Мочевыделительная система без особенностей. Неврологический статус: сознание ясное, ориентирована в пространстве, времени и собственной личности. В клиническом анализе крови - признаки нормохромной анемии [эр. 2,76·1012/л, Hb 86 г/л, MCH (mean concentration hemoglobin) 31 пк] и тромбоцитопении - 149·109/л, СОЭ 53 мм/ч. Маркеры анемии - все показатели в норме: сывороточное железо - 13,9 мкмоль/л, витамин В12 - 749 пг/мл, фолиевая кислота - 8,57 нг/мл. Общий анализ мочи в пределах нормы. В биохимическом анализе крови признаки синдрома холестаза (прямой билирубин - 13,2 мкмоль/л, гамма-глутамилтранспептидаза - 158,0 ед/л, щелочная фосфатаза - 129,9 ед/л), синдрома печеночно-клеточной недостаточности (общий белок - 60,2 г/л, альбумины - 29,6 г/л). Выявлена коагулопатия: тромбиновое время - 21,2 с, международное нормализованное отношение - 1,37, фибриноген - 1,6 г/л, протромбиновый индекс - 56,8%. Глюкоза крови 7,2 ммоль/л. RW, ВИЧ, HbsAg, анти-HCV отрицательны. Анализ кала на скрытую кровь отрицательный, имеются признаки внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Для исключения аутоиммунного генеза поражения печени определены антинуклеарные антитела - результат отрицательный. Проводилось исследование онкомаркеров: значение альфа-фетопротеина нормальное (3,57 МЕ/мл), СА 15-3 и СА 19-9 оказались повышенными и составили соответственно 34,9 и 74,2 МЕ/мл. Рентгенография органов грудной клетки - правосторонний малый гидроторакс. Электрокардиография: ритм синусовый, правильный, ЧСС 86 в минуту. УЗИ органов брюшной полости: портальная гипертензия (v. portae 1,3 см), признаки диффузного гепатоза, асцит, фиброз (?) поджелудочной железы. Эзофагогастродуоденоскопия: поверхностный гастродуоденит, препилорические эрозии. Колоноскопия: дивертикулез сигмовидной кишки, хронический смешанный внутренний геморрой. Мультиспиральная компьютерная томография органов брюшной полости: картина асцита, диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Выполнена биопсия печени: монолобулярный ЦП, в цитоплазме многих гепатоцитов и купферовских клеток грубые буро-коричневые гранулы, возможно гемосидерина. Необходима реакция Перлса для уточнения характера включений в гепатоцитах. Реакции Перлса 3+. По поводу упорных метроррагий проведена консультация гинеколога: данных, свидетельствующих об острой гинекологической патологии, не выявлено. УЗИ женских половых органов: асцит, миома матки, соответствующая 10 нед беременности. УЗИ молочных желез - очаговых изменений нет. Полученные нами данные анализов и инструментальных исследований, на первый взгляд, весьма противоречивы. Действительно, невозможно заподозрить СПЖ у больной с анемией и нормальным уровнем сывороточного железа. Результат реакции Перлса получен нами уже после выписки больной из стационара, именно поэтому нами не определены такие показатели НГХ, как сатурация трансферрина и ферритин сыворотки крови. Развитию анемии способствовали длительные маточные кровотечения, интенсивность которых усугубилась геморрагическим синдромом на фоне ЦП. Именно метроррагии стали причиной нормализации уровня сывороточного железа у нашей пациентки. Отрицательные показатели маркеров вирусных гепатитов и отсутствие антинуклеарных антител позволили исключить вирусную и аутоиммунную природу поражения печени. Больная алкоголь практически не принимала, воздействия других гепатотоксических факторов также не было. Диагноз СПЖ верифицирован по данным биопсии печени. Вторичный гемохроматоз исключен, так как у больной постгеморрагическая, а не гемолитическая анемия. Поставлен клинический диагноз. Основное заболевание: первичный гемохроматоз 4-й стадии. Цирроз печени низкой степени активности, класс В по Чайлд-Пью, субкомпенсация. Синдром портальной гипертензии, отечно-асцитический синдром, малый правосторонний гидроторакс, синдром печеночно-клеточной недостаточности, холестатический синдром, геморрагический синдром. Фиброз поджелудочной железы. Панкреатогенный сахарный диабет, субкомпенсация. Сочетанное заболевание: миома матки с метроррагиями. Осложнения: постгеморрагическая анемия средней степени тяжести. Обсуждение Особенностью этого клинического случая является то, что диагноз НГХ заподозрен и поставлен женщине с анемией и нормальными показателями сывороточного железа, что значительно осложнило диагностику заболевания. В целом же описанный клинический случай весьма типичен: заболевание манифестировало у женщины в 50 лет, в постменопаузальном периоде (длительность менопаузы на тот момент составила 4,5 года). Заболевание протекало типично: наблюдались симптомы, характерные для поражения печени, поджелудочной железы, кожи, т. е. проявились все признаки классической триады «бронзового диабета». Кроме этого имелись симптомы, указывающие на развитие кардиомиопатии и артропатии, что также специфично для НГХ. К сожалению, диагноз НГХ в большинстве случаев верифицируется поздно, когда имеются необратимые изменения органов, и нашей пациентке диагноз поставлен уже на стадии ЦП. Единственный высокоэффективный способ лечения НГХ - кровопускание - оказался противопоказан нашей пациентке, так как на момент постановки диагноза выявлены анемия и гипопротеинемия. Поэтому лечение, назначенное в стационаре, направлено на коррекцию синдрома портальной гипертензии, холестатического синдрома, синдрома печеночно-клеточной недостаточности, отечно-асцитического синдрома, эндо- и экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Больная выписана с рекомендациями обратиться в специализированное гепатологическое отделение для подбора терапии хелаторами железа. Авторы статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V I Podzolkov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

A E Pokrovskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

T S Vargina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

K A Oganesyan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files