Gray-zone lymphoma. Examples of rare clinical manifestation

Full Text

АВ-блокада - атриовентрикулярная блокада ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ДВККЛ - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома КТ - компьютерная томография КТИ - кардиоторакальный индекс ЛХ - лимфома Ходжкина МЛСЗ - медиастинальная лимфома «серой» зоны ПМВКЛ - первичная медиастинальная В-клеточная крупноклеточная лимфома ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная томография РФП - радиофармпрепарат BКЛН - В-клеточная лимфома неклассифицируемая CAR T-клетки - Т-клетки с химерным антигенным рецептором В-клеточная лимфома неклассифицируемая (ВКЛН), занимающая промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и лимфомой Ходжкина (ЛХ), впервые выделена в отдельную нозологическую форму в классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. [1]. В классификации ВОЗ 2017 г. данная нозологическая форма переименована в медиастинальную лимфому «серой» зоны (МЛСЗ) [2]. Несмотря на наличие общих патоморфологических характеристик между первичной ВКЛН и ЛХ, клинические особенности и оптимальная тактика терапии данной нозологической формы четко не определены. Нередко опухоль характеризуется вовлечением структур средостения и прилежащих тканей (легких, плевры, сердца), однако могут встречаться и другие локализации заболевания [3, 4]. Случаи, когда лимфома манифестирует с первичного поражения миокарда, редки. К настоящему моменту в литературе описано приблизительно 80 случаев лимфом с первичным вовлечением сердца [5]. Гистологический тип опухоли чаще может соответствовать ДВККЛ, реже - первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме (ПМВКЛ) [6]. ВКЛН характеризуется высокой частотой экстранодального поражения (55% случаев заболевания) [7]. Данный тип лимфомы имеет аберрантные морфологические и иммуногистохимические характеристики, перекрестные между ДВККЛ и ЛХ. Кроме того, описано метахронное развитие ДВККЛ и ЛХ [2]. В настоящей статье мы приводим описание двух клинических случаев ВКЛН, демонстрирующих гетерогенность клинических проявлений заболевания. Пациентка Ф., 28 лет. В июле 2013 г. при диспансеризации на флюорограмме выявлено утолщение талии сердца. При компьютерной томографии (КТ) в миокарде левого предсердия выявлены патологические массы, распространяющиеся вдоль атриовентрикулярной борозды, а также циркулярно по ушку левого предсердия, размером 87×21 мм; узлоподобные образования до 28×14 мм по листкам перикарда; жидкость в полости перикарда - 17 мм (рис. 1). Вскоре появилась слабость, одышка при физической нагрузке, головокружение, обусловленные преходящей атриовентрикулярной блокадой (АВ-блокадой) 2-3-й степени, трепетанием предсердий, синдромом слабости синусового узла (минимальная частота сердечных сокращений - 22 уд/мин; рис. 2). В августе 2013 г. больной установлен двухкамерный электрокардиостимулятор Adapta DD (Medtronic, США), жалобы регрессировали. В 2014 г. при контрольной КТ органов грудной клетки отмечалось умеренное увеличение образования сердца, в 2015 г. в связи с наступлением беременности контрольное КТ органов грудной клетки не выполнялось. В апреле 2016 г. на сроке беременности 34 нед пациентка направлена на консультацию в ФГБУ НМИЦ гематологии в связи с выраженным увеличением образования в средостении, персистирующей формой мерцания-трепетания предсердий (тахисистолический вариант). Получала терапию соталолом 120 мг/сут. При осмотре пальпировалось мягкоэластическое образование над яремной вырезкой, размером 2×2 см, не спаянное с кожей, которое вызывало чувство давления при наклонах головы, кашель. По данным КТ органов грудной клетки - средостение расширено; в нем выявлены многочисленные объемные образования с нечеткими краями, отмечено расширение тени сердца [кардиоторакальный индекс (КТИ) - 52,5%]. В полости перикарда содержимое толщиной 22 мм (рис. 3). Учитывая высокий риск интраоперационных осложнений у матери и плода при выполнении пункционной биопсии в условиях местного обезболивания, в марте 2016 г. пациентке проведено оперативное родоразрешение кесаревым сечением на сроке беременности 34 нед. Родился живой недоношенный мальчик. Масса тела 2440 г, рост 46 см, 7/7 баллов по шкале Апгар. В послеродовом периоде биопсию опухолевого образования решено выполнить после коррекции нарушений ритма сердца. Удлинение интервала Q-T, персистирование трепетания предсердий повышали риск жизнеугрожающих аритмий во время планируемой торакоскопии, в связи с чем уменьшена доза соталола до 40 мг 2 раза в сутки, добавлен аллапинин 25 мг 2 раза в сутки. В результате проводимой терапии отмечено восстановление ритмовождения первого порядка, синусового ритма, нормализация длительности электрической систолы, регресс АВ-блокады со 2-3-й степени до 1-й степени (рис. 4). 02.04.2016 проведена торакоскопия, биопсия опухоли миокарда, во время которой использовалась биполярная коагуляция, учитывая риск асинхронной сердечной деятельности при применении униполярной коагуляции. Интраоперационно: в переднем верхнем средостении на протяжении 8 см определялось опухоль плотноэластической консистенции, малоподвижная, белесоватого цвета, интимно прилегающая к перикарду и крупным сосудам. Новообразование располагалось от уровня верхней полой вены до нижней легочной вены. Отдельные ретрокавальные и паратрахеальные лимфатические узлы до 1,5 см, плотноэластической консистенции, сероватого цвета, умеренно подвижные. По данным гистологического исследования фрагментов новообразования: лимфоидная пролиферация клеток разного размера с наличием разрозненно расположенных крупных одноядерных форм (рис. 5, 6, см. на цветной вклейке). По данным иммуногистохимического исследования, опухолевые клетки разных размеров (в том числе средних и крупных размеров), расположенные в виде пластов и разрозненно, экспрессировали CD20 (мономорфная интенсивная мембранная реакция), часть опухолевых клеток CD30+ (dot-like), в части опухолевых клеток отмечается интенсивная ядерная экспрессия PAX5 и Bob1 (рис. 7-9, см. на цветной вклейке). Экспрессии CD23, EBV не обнаружено. Таким образом, установлен диагноз BКЛН, занимающей промежуточное положение между ЛХ и ПМВКЛ. Учитывая наличие морфологических признаков ПМВКЛ с аберрантным иммунофенотипом, выбрана тактика лечения, применяемая для ПМВКЛ, - протокол R-DA-EPOCH. С апреля по июль 2016 г. проведено 6 курсов химиотерапии R-DA-EPOCH (4 ступени увеличения доз). Уже после первого курса отмечались регрессия АВ-блока 1-й степени, повышение общей амплитуды электрокардиограммы на 10%, установление ритмовождения первого порядка, устойчивая нормализации электрической систолы. Отмечено сокращение объема и поперечных размеров опухоли переднего средостения. По данным ПЭТ-КТ всего тела, проведенного в августе 2016 г. после 6 курсов R-DA-EPOCH, констатирована полная ремиссия заболевания. Нарушения ритма и проводимости практически полностью регрессировали. Так, эктопическая активность представлена наджелудочковой экстрасистолией и одиночной желудочковой экстрасистолой с увеличенным предэктопическим интервалом. Система электрокардиостимулятора функционировала в штатном режиме. Электрическая систола QTc составляла 437 мс. Продолжена терапия сотололом 40 мг 1 раз в сутки с последующей отменой препарата. В настоящий момент период наблюдения за больной составляет 27 мес, сохраняется полная ремиссия заболевания. Приводим описание еще одного клинического наблюдения. Пациент Я., 30 лет, с января 2016 г. стал отмечать приступы затруднения дыхания и кашля, что связывал с проявлениями бронхиальной астмы. В конце июня 2016 г. отметил усиление венозного рисунка на передней стенке грудной клетки, не обследовался. В июле 2016 г. на компьютерной томограмме органов грудной клетки выявлено новообразование средостения, поперечные размеры которого достигали 98×84 мм. Также выявлена инфильтрация легочной ткани по типу «матового стекла» в смежных с образованием парамедиастинальных отделах обоих легких. В августе 2016 г. выполнена медиастиноскопия, по данным гистологического исследования опухоли установлен диагноз ПМВКЛ. В биоптате - фрагменты фиброзной ткани с деформированным лимфоидным пролифератом из небольших и среднего размера лимфоидных клеток с округло-овальными ядрами. В части фрагментов определялся лимфоидный пролиферат из крупных клеток с округло-овальными или многодольчатыми ядрами, артифициально широкой оптически пустой цитоплазмой, участками альвеолярного фиброза (рис. 10, см. на цветной вклейке). При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки экспрессировали CD45, CD20 (интенсивная мономорфная мембранная экспрессия), РАХ5 (мономорфная ядерная реакция), коэкспрессировали CD23, CD30 (фокально, в значительной части опухолевых клеток), CD19+. Индекс пролиферативной активности Ki-67 составлял 70% клеток опухолевого инфильтрата. В биоптате опухоли методом полимеразной цепной реакции выявлена В-клеточная клональность по реаранжировкам генов тяжелой цепи иммуноглобулина. С августа по декабрь 2016 г. больному проведено 6 курсов химиотерапии по программе R-DA-EPOCH (4 ступени увеличения доз). На ПЭТ-КТ в январе 2017 г. в области переднего верхнего средостения слева определялись лимфатические узлы с гиперфиксацией радиофармпрепарата (РФП), сливающиеся между собой, общими размерами 38×27×45 мм, SUVmax 8,4, конгломерат компримировал левую плечеголовную вену. В дальнейшем отмечено увеличение размеров опухолевого конгломерата. В качестве терапии второй линии последовательно проведены один курс по программе R-DHAP, мобилизация и сбор аутологичных стволовых клеток крови. Противоопухолевый эффект не достигнут. Далее - курс R-DexaBEAM. По данным КТ отмечалось увеличение размеров образования средостения с 76,3 до 81,8 мм, а также двух перибронховаскулярных очагов уплотнения в парамедиальных отделах сегмента SIII левого легкого. Затем проведен курс IGEV + оксалиплатин, однако размеры опухоли оставались без динамики. В июле 2017 г. больному проведена терапия анти-CD19 и анти-CD30 CAR T-клетками в рамках клинического исследования. Однако ремиссия заболевания не достигнута, отмечено лишь незначительное сокращение размеров образования в средостении. Через 3 мес после терапии анти-CD19 CAR T-клетками у больного отмечено появление активированных В-лимфоцитов в периферической крови, экспрессировавших маркеры CD23 и CD5, что совпало с признаками прогрессирования заболевания по данным КТ. В области сегмента SIII правого легкого - образование размером 9×8 мм, с «дорожкой» к корню правого легкого. Вокруг образования - зона интерстициально измененного легочного рисунка по типу «матового стекла». Аналогичное образование до 6×7 мм - в аналогичной зоне левого легкого. По плевре на уровне SIV справа - образование 6 мм (рис. 11). Учитывая первично-резистентное течение заболевания, в ноябре 2017 г. больному выполнены торакоскопия, атипичная резекция верхней доли правого легкого. При гистологическом исследовании биоптата легкого: узловое новообразование представлено реактивным микроокружением и опухолевой популяцией клеток с морфологией лакунарных клеток, клеток Ходжкина и Березовского-Штернберга-Рид, а также крупными клетками с атипичной морфологией, видны мумифицированные формы (рис. 12, 13, см. на цветной вклейке). В ткани легкого морфологическая картина характеризует лимфому, представленную компонентом классической ЛХ, нодулярный склероз NS II типа. По данным иммуногистохимического исследования, в пределах нодулеподобных структур среди мелких В-клеток (CD19+, CD20+, CD45+, CD79a) реактивного микроокружения опухолевые клетки экспрессировали CD30 dot-like, CD15, PAX5 слабая ядерная экспрессия. Реакции с антителами к CD19, CD20, CD22, CD79a, Oct-2, Bob1 и EBV в опухолевых клетках негативны (рис. 14-18, см. на цветной вклейке). При реакции с антителом к PDL1 позитивны около 50% опухолевых клеток. В-клеточная клональность в биоптате опухоли не выявлена. Таким образом, диагноз пересмотрен в пользу ВКЛН, занимающей промежуточное положение между ДВККЛ и классической ЛХ, представленной метахронным развитием двух опухолей. Учитывая резистентность лимфомы к различным режимам химиотерапии, больному проведено лечение ниволумабом и леналидомидом (три курса). Только в результате данной терапевтической комбинации у больного, спустя 27 мес непрерывного лечения, достигнута полная ремиссия, подтвержденная с помощью ПЭТ-КТ. В качестве консолидирующего лечения больному в апреле 2018 г. выполнена трансплантация аутологичных стволовых клеток крови (кондиционирование в режиме BeEAM c бендамустином). Через 7 мес наблюдения у пациента отмечался рецидив заболевания - увеличение размеров внутригрудных лимфатических узлов. Больному возобновлена терапия ниволумабом и леналидомидом, в результате применения которых ранее была достигнута ремиссия заболевания. Обсуждается вопрос о проведении трансплантации аллогенных стволовых клеток. Обсуждение Таким образом, мы продемонстрировали два клинических случая ВКЛН, которая имела не только общие морфологические характеристики между ДВККЛ и ЛХ, но и нетипичный вариант течения заболевания для классически протекающих лимфом с вовлечением средостения - ПМВКЛ, ДВККЛ, ЛХ [8]. Данные опухоли характеризуются в большинстве случаев благоприятным исходом и высокой химиочувствительностью. Однако при первично-резистентном течении заболевания, вовлечении преимущественно экстранодальных зон следует помнить о возможности выявления редкого варианта лимфомы - ВКЛН [9]. Известно, что лимфома «серой зоны» может иметь четыре морфологических варианта: ходжкино-подобный, напоминающий ПМВКЛ, случаи композитной опухоли (представленной компонентами как ПМВКЛ, так и ЛХ) и метахронное развитие ПМВКЛ и ЛХ. Иммунофенотип лимфомы «серой» зоны характеризуется аберрантной экспрессий маркеров В-клеточной дифференцировки CD20, CD79a и маркеров, характерных для классической ЛХ (CD30+, CD15), а также транскрипционных факторов PAX5, Oct, Bob1, как и в представленном нами первом клиническом случае [1, 10]. Данный случай также интересен индолентным течением до момента наступления беременности, что не типично для быстро пролиферирующих ПМВКЛ или ДВККЛ. Во втором случае мы наблюдали метахронное развитие заболеваний. Возможно, опухоль исходно была представлена композитной лимфомой, однако ввиду малых размеров очагов в паренхиме легких биопсия в дебюте заболевания оказалась невозможна. Тактика терапии медиастинальной лимфомы «серой» зоны четко не определена. Известно, что в зависимости от морфологической картины применяются как схемы лечения ЛХ (ABVD, BEACOPP), так и программы лечения ДВККЛ/ПМВККЛ (R-CHOP, R-DA-EPOCH) [7]. Тем не менее ВКЛН характеризуется высокой частотой рецидива заболевания и первичной резистентности заболевания, в частности при применении интенсивных протоколов терапии. В исследовании W.H. Wilson и соавт. (2014) из 24 пациентов с ВКЛН у 9 больных отмечался возврат болезни, а 5 из них погибли от прогрессирования заболевания, несмотря на агрессивную терапию «спасения» и/или трансплантацию аллогенных стволовых клеток (аллоТСК) [11]. K. Dunleavy и соавт. в 2009 г. показали, что беспрогрессивная и общая выживаемость у больных лимфомой «серой» зоны значимо ниже, чем у больных ПМВККЛ, при применении программ R-DA-EPOCH (p<0,0001 и p<0,05, соответственно) [12, 13]. Заключение Исторически подход к лечению лимфомы «серой» зоны во многом основан на морфологических характеристиках опухоли: в случае преобладания признаков ЛХ проводится терапия, специфичная для ЛХ, аналогичная ситуация при преобладании морфологических признаков первичной медиастинальной лимфомы [11]. В первом клиническом случае у больной достигнута длительная ремиссия заболевания в результате терапии R-DA-EPOCH, однако во втором случае отмечено первично-резистентное течение заболевания при применении той же схемы терапии и последующего лечения второй линии, что может объясняться различиями в биологических характеристиках данной гетерогенной группы заболеваний. Изучение биологических характеристик опухолевого процесса позволит с успехом применять таргетное воздействие, в частности, анти-PD1-антитела, как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения, что может дать надежду пациентам с первично-резистентной формой заболевания. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A E Misyurina

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: anna.lukina1@gmail.com
Moscow, Russia

S K Kravchenko

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

Ya K Mangasarova

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

A U Magomedova

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

A M Kovrigina

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

L T Shimanovskaya

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

E A Fastova

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

V A Misyurin

N.N. Blokhin National Medical Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

S V Model

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

D I Chebotarev

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

I E Kostina

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

V G Savchenko

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

References

Supplementary files