Difficulties evaluating hematological response in patients with multiple myeloma and dialysis - dependent renal impairment

Full Text

BJ - белок Бенс-Джонса ММ - множественная миелома ПН - почечная недостаточность СКФ - скорость клубочковой фильтрации СЛЦ - свободные легкие цепи Моноклональные свободные легкие цепи (СЛЦ) - независимый опухолевый маркер множественной миеломы (ММ) и основной фактор, вызывающий повреждение почек. Согласно существующим рекомендациям, определение СЛЦ в сыворотке в период диагностики ММ и при последующем мониторинге показано, если содержание белка Бенс-Джонса (BJ) в моче составляет менее 200 мг/сут. В остальных случаях динамику оценивают по количеству белка BJ в моче, определяемого методом электрофореза и иммунофиксации [1]. Почечная недостаточность (ПН) влияет на метаболизм СЛЦ. Конкордантные изменения концентрации СЛЦ в сыворотке и в моче прослеживаются до развития ПН. По мере снижения функции почек отмечается дискордантность, т.е. количество белка BJ в моче уменьшается при значительном накоплении его в сыворотке [2]. Соответственно, оценка гематологического ответа по содержанию белка BJ в моче у больных ММ с тяжелой ПН может привести к ошибочному заключению о достижении глубокого гематологического ответа. Цель исследования: определить содержание СЛЦ в сыворотке у больных ММ с диализзависимой ПН при достижении гематологического ответа, определяемого на основании утвержденных критериев. Материалы и методы В исследование включено 13 больных ММ с диализзависимой ПН при соответствии следующим критериям: до начала терапии ММ количество белка BJ, измеряемое методом электрофореза и иммунофиксации в сыворотке и в моче, более 200 г/сут; снижение в процессе терапии количества белка BJ в моче до неизмеряемого уровня (менее 200 мг/сут) при отсутствии белка BJ в сыворотке, измеряемого методом электрофореза и иммунофиксации. Все пациенты находились на программном гемодиализе [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <10 мл/мин по MDRD формуле]. У 9 пациентов отмечалась секреция моноклональных легких цепей κ-типа, у 4 - λ-типа. При установлении диагноза и в процессе терапии выполнялось стандартное иммунохимическое исследование, включавшее электрофорез и иммунофиксацию белков сыворотки и мочи. При достижении гематологического ответа, т.е. при количестве белка BJ в моче <200 мг/сут, выполнялось дополнительное определение содержания СЛЦ сыворотки методом нефелометрии (Freelite® The Binding Site Ltd., Birmingham, UK). Для оценки значений СЛЦ после противомиеломной терапии выполняли расчеты, позволяющие разделить повышение СЛЦ за счет ПН и за счет опухолевой секреции. При этом исходили из положения, что при ПН нарушается экскреция обоих типов легких цепей (вовлеченных и невовлеченных) и нормальный диапазон соотношения κ/λ СЛЦ для ПН составляет 0,37-3,1. Для расчета количества СЛЦ, обусловленных только опухолевой секрецией, применяли следующий алгоритм. 1. Определение количества СЛЦ, которое должно быть в норме (или при строгой полной ремиссии ММ) при данной степени ПН: количество невовлеченных СЛЦ умножить на 3,1 (коэффициент соотношения СЛЦ, максимально допустимый для ПН). 2. Определение количества СЛЦ, которое обусловлено остаточным опухолевым клоном: из количества моноклональных (т.е. вовлеченных) СЛЦ вычитают вычисленное в п.1 значение. Результаты Показатели содержания белка BJ в сыворотке и моче на основании электрофореза/иммунофиксации и метода Freelite до и после противомиеломной терапии представлены в табл. 1. У 9 пациентов до лечения в сыворотке определялся М-градиент, образованный белком BJ, от следового количества до 6,4 г/л. Содержание моноклональных СЛЦ в сыворотке у этих пациентов было намного выше (от 7,55 до 69,5 г/л) и не соответствовало значениям М-градиента. Медиана содержания белка BJ в моче до начала терапии составила 1,41 (0,26 - 4,13) г/л. После противомиеломной терапии у всех включенных в анализ пациентов содержание белка BJ в моче соответствовало критериям гематологического ответа, т.е. было <200 мг/сут. У 11 больных количество белка BJ в моче <100 мг/сут могло быть расценено как достижение очень хорошей частичной ремиссии. При этом соотношение κ/λ СЛЦ соответствовало норме только у одного пациента (пациент №12). У остальных больных при резком нарушении соотношения κ/λ медиана концентрации СЛЦ в сыворотке составила 605,5 (298-8350) мг/л. У больных с олигурией содержание СЛЦ сыворотки было существенно выше, чем при нормальной водовыделительной функции почек (1109 и 307 мг/л соответственно; р<0,05). Таким образом, при следовом количестве белка BJ в моче количество СЛЦ сыворотки различалось в 28 раз при одинаковой степени тяжести ПН (СКФ <10 мл/мин). Эти данные отчетливо свидетельствуют, что содержание белка BJ в моче не отражает его содержание в сыворотке и сомнительно в оценке гематологического ответа при диализзависимой ПН. Клиническое наблюдение У пациента в дебюте ММ развилoсь тяжелое острое почечное повреждение (креатинин сыворотки 1200 мкмоль/л), в связи с чем начат программный гемодиализ. Суточный диурез составил 400 мл. При иммунохимическом исследовании методами электрофореза и иммунофиксации в сыворотке выявлен парапротеин Gκ 9 г/л, белок BJκ 10 г/л, в моче белок BJκ 4,13 г/л (1,65 г/сут). После 6 курсов терапии, включающей бортезомиб, циклофосфамид и дексаметазон, парапротеин Gκ снизился до следовых значений, белок BJκ в сыворотке не определялся, в моче белок BJκ выявлен в следовом количестве (метод электрофореза и иммунофиксации). Почечного ответа не достигнуто (сохранялась олигурия, креатинин сыворотки 900 мкмоль/л), поэтому продолжали программный гемодиализ. Таким образом, на основании единых критериев гематологического ответа у больного констатирована очень хорошая частичная ремиссия (парапротеин Gκ в сыворотке и белок BJκ в моче в следовых количествах, определяемых только методом иммунофиксации) [3]. Однако оказалось, что количество моноклональных СЛЦ сыворотки составило 7400 мг/л, соотношение κ/λ СЛЦ - 79. Исключить влияние ПН и определить количество СЛЦ, обусловленное только опухолевой секрецией, можно с помощью несложных расчетов. При этом исходили из положения, что при ПН нарушается экскреция обоих типов легких цепей (вовлеченных и невовлеченных) и нормальный диапазон соотношения κ/λ СЛЦ для ПН составляет 0,37-3,1. Пример расчета количества СЛЦ, обусловленных только опухолевым клоном У пациента №1 после лечения методом Freelite в сыворотке определены СЛЦλ 176 мг/л, СЛЦκ 608 мг/л, т.е. СЛЦλ - это невовлеченные СЛЦ, и их повышение обусловлено только ПН. СЛЦκ - это вовлеченные СЛЦ, и их повышение обусловлено как ПН, так и ММ. 1. Рассчитываем СЛЦκ, которые соответствуют данной степени ПН и должны были бы быть у пациента при достижении строгой полной ремиссии ММ. Для этого количество невовлеченных легких цепей следует умножить на максимальный для ПН коэффициент, т.е. 3,1. Следовательно, в приведенном выше примере СЛЦκ у данного пациента при отсутствии ММ должны составлять не более 176×3,1=546 мг/л. 2. Рассчитываем количество СЛЦκ, обусловленное остаточным опухолевым клоном. Из общего количества СЛЦκ вычитают вычисленное значение, обусловленное ПН. В приведенном выше примере содержание СЛЦκ за счет опухолевого клона составляет 608-546=63 мг/л. Скорректированные с учетом ПН значения СЛЦ представлены в табл. 2. Как видно из данных табл. 2, при сходных значениях СЛЦ (у пациентов №1 и №6: 608 и 520 мг/л) количество опухолевых СЛЦ оказалось совершенно разным: 62 и 287 мг/л соответственно. Следовательно, у пациента №1 противоопухолевый ответ был глубже. Обсуждение Метод Freelite имеет технические ограничения в определении большого количества СЛЦ, которые выявляются при электрофорезе и иммунофиксации как М-градиент за счет белка BJ. В этих случаях результаты теста Freelite являются некорректными, и, соответственно, эти значения нельзя использовать в качестве исходной точки для последующей оценки гематологического ответа. Таким образом, для определения содержания белка BJ в сыворотке целесообразно сначала применять электрофорез и лишь при отсутствии М-градиента выполнять тест Freelite. При диализзависимой ПН определение содержания белка BJ в моче оказалось малоинформативным для оценки гематологического ответа. При минимальном количестве белка BJ в моче (менее 200 мг/сут) содержание СЛЦ сыворотки различалось в 28 раз, максимально составляя 8350 мг/л. Приведенный выше клинический пример наглядно демонстрирует ошибочность оценки гематологического ответа по количеству белка BJ в моче. Однако согласно существующим рекомендациям, показаний к определению СЛЦ сыворотки у данного пациента не было, так как исходное количество белка BJ в моче (4,13 г/л) было измеряемо стандартными методами (электрофорезом и иммунофиксацией). При этом оказалось, что количество моноклональных СЛЦ cоставляет 7400 мг/л и является вероятной причиной отсутствия почечного ответа у данного пациента и показанием к интенсификации терапии. Повышенное содержание СЛЦ в сыворотке у больных ММ с диализзависимой ПН обусловлено двумя причинами: тяжелым нарушением функции почек и секрецией опухолевыми клетками. Мы представили вариант расчета, позволяющий определить количество только моноклональных СЛЦ, нивелировав влияние ПН. Оказалось, что при сходных значениях СЛЦ величина остаточного опухолевого клона может существенно различаться. Другим параметром, отражающим величину опухолевого клона, является соотношение СЛЦ. Нормальное отношение вовлеченных к невовлеченным СЛЦ было в норме лишь у одного пациента. В остальных случаях оно варьировало от 3,45 до 83,5. При этом остается неясным, какие значения опухолевых СЛЦ сыворотки или какие показатели отношения вовлеченных СЛЦ к невовлеченным следует считать гематологическим ответом. Согласно современным представлениям, количество моноклональных СЛЦ более 500-1500 мг/л у больных ММ с ПН - критерий миеломной нефропатии и фактор высокого риска формирования тубулоинтерстициальной патологии [4]. Соответственно, для улучшения функции почек следует стремиться снизить содержание СЛЦ сыворотки до значений <500 мг/л. В нашем исследовании у 5 пациентов количество опухолевых СЛЦ превышало 500 мг/л. Столь высокая концентрация опухолевых СЛЦ может поддерживать повреждение почек, что никак нельзя признать гематологическим ответом и, вероятно, необходима интенсификация терапии. В современных международных рекомендациях по мониторингу ММ нет указаний по обязательному определению СЛЦ для оценки гематологического ответа у больных с тяжелым нарушением функции почек [4, 5]. Поэтому можно ошибочно диагностировать глубокий гематологический ответ, не обнаружив при этом высокого содержания СЛЦ в сыворотке. Не разработаны также критерии оценки гематологического ответа по содержанию СЛЦ или их соотношению. Предлагаемые критерии, основанные на процентном снижении СЛЦ в процессе терапии, не могут быть использованы ввиду отсутствия исходных значений (из-за технической ограниченности метода Freelite по измерению большого количества СЛЦ). Согласно установленным критериям, можно лишь с уверенностью диагностировать строгую полную ремиссию, при которой предполагается нормальное соотношение СЛЦ в пределах установленного для ПН диапазона (0,37-3,1). Вероятно, разработанные впоследствии критерии должны быть основаны на соотношении СЛЦ или количестве опухолевых СЛЦ. Заключение Таким образом, количество белка BJ в сыворотке и в моче следует измерять с помощью электрофореза, и лишь при отсутствии М-градиента или его следовом значении применять метод Freelite для определения содержания СЛЦ в сыворотке. У больных ММ с диализзависимой ПН оценка гематологического ответа по количеству белка BJ в моче может быть ошибочна. У этих больных для оценки эффективности терапии и дальнейшего мониторинга заболевания необходимо исследование сыворотки на содержание СЛЦ методом Freelite. Критерии гематологического ответа у больных ММ с диализзависимой ПН требуют уточнения и должны включать показатели соотношения СЛЦ или абсолютное содержание опухолевых СЛЦ. Примечание. Проблема обсуждалась с экспертами-членами международной рабочей группы по ММ. Подтверждена необходимость внесения в международные рекомендации дополнения в виде определения СЛЦ сыворотки у больных с тяжелым нарушением функции почек с целью корректного мониторинга ММ. Также обсуждался вопрос о трудностях оценки степени гематологического ответа у этих пациентов и необходимости разработки специальных критериев. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

I G Rekhtina

National Research Center for Hematology

Email: rekhtina.i@blood.ru
Moscow, Russia

L P Mendeleeva

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

N P Soboleva

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

References

Supplementary files