Molecular diagnosis angioimmunoblastic T-cell lymphoma


Cite item

Full Text

Abstract

Aim: to determine molecular diagnostics routine for different tissue samples in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Materials and methods. Molecular studies were performed for 84 primary AITL patients. The median age was 61 year (29-81); the male to female ratio was 48/36. T-cell and B-cell clonality was assessed by GeneScan analysis of rearranged T-cell receptor (TCRG, TCRB) and immunoglobulin heavy chain genes. For the quantitative determination of cells with RHOA G17V mutation real - time polymerase chain reaction (PCR) with allele - specific LNA modified primers was used. Results. In lymph nodes rearrangements of T-cell receptor genes were determined in 76 (90.5%) of 84 patients and were absent in 8 (9.5%) cases. Identification of the same clonal products of the TCRG and TCRB genes in the lymph node and in peripheral blood and/or bone marrow indicated the prevalence of the tumor process and was observed in 64.7% of patients. Clonal products in peripheral blood and/or bone marrow different from those in the lymph node indicated reactive cytotoxic lymphocyte population and were noted in 58.8% of AITL cases. Simultaneous detection of T- and B-cell clonality in the lymph node was observed in 20 (24.7%) of 81 patients. Cells with RHOA G17V mutation were detected in lymph node in 45 (54.9%) of 82 patients. The use of allele - specific PCR with LNA modified primers revealed presence of the tumor cells in peripheral blood in 100% and in bone marrow in 93.9% of patients with G17V RHOA mutation in the lymph nodes. Conclusion. The validity of different molecular assays performed on certain tissue samples for the diagnosis of angioimmunoblastic T-cell lymphoma has been evaluated. Quantitative allele - specific PCR assay for RHOA G17V mutation based on LNA modified primers possesses sufficient sensitivity for tumor process prevalence evaluation and minimal residual disease monitoring.

Full Text

АИТЛ - ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома ДВККЛ - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома ПЦР - полимеразная цепная реакция IGH - тяжелые цепи иммуноглобулинов LNA - locked nucleotide acid TCRB - бета-цепь Т-клеточного рецептора TCRG - гамма-цепь Т-клеточного рецептора Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ) - вид нодальной периферической Т-клеточной лимфомы, характеризующийся генерализованной лимфаденопатией, выраженными симптомами интоксикации и протекающий с диспротеинемией [1]. Первоначальное название заболевания «ангиоиммунобластная лимфаденопатия с диспротеинемией» было обусловлено развитием у большинства больных АИТЛ различных иммунных нарушений (гипергаммаглобулинемия, гемолитическая анемия) [2]. До появления молекулярных методов диагностики, доказавших Т-клеточную природу заболевания, АИТЛ трактовалась как неопухолевый лимфопролиферативный процесс с гипериммунной реакцией В-клеток [3, 4]. В настоящее время диагностика АИТЛ основывается на гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях биоптата лимфатического узла. Характерной морфологической чертой АИТЛ является сравнительно небольшое количество опухолевых клеток на фоне выраженного реактивного микроокружения, представленного эозинофилами, плазматическими клетками, гистиоцитами, мелкими лимфоидными клетками, иммунобластами [1, 5, 6]. Обилие крупных В-клеток, инфицированных в большинстве случаев вирусом Эпштейна-Барр, может напоминать субстрат диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) [7]. Приблизительно в 1/3 случаев АИТЛ одно- и многоядерные иммунобласты напоминают клетки Ходжкина и клетки Рид-Березовского-Штернберга, что придает морфологической картине сходство со смешанно-клеточным вариантом лимфомы Ходжкина. На ранних этапах развития АИТЛ, так же как и при реактивных процессах, может наблюдаться только расширение паракортикальной зоны лимфатического узла, в связи с чем требуется проведение дополнительных методов диагностики для разграничения этих двух процессов [6, 8, 9]. Иммуногистохимическое исследование является обязательным для диагностики АИТЛ и направлено на разграничение сходных по морфологической картине, но различных по этиологии и подходам к лечению заболеваний. Использование расширенной панели антител, включающей исследование пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD4, CD5) и маркеров фолликулярных Т-хелперов (CD10, BCL6, CXCL13, PD1, ICOS, CXCR5) в большинстве случаев позволяет верифицировать правильный диагноз [1, 5, 10]. Однако в ряде случаев АИТЛ, при небольшом количестве опухолевых клеток, выраженной пролиферации иммунобластов и аберрантности иммунофенотипа фолликулярных Т-хелперов, морфологические методы исследования не позволяют однозначно решить диагностическую дилемму. Одним из дополнительных методов диагностики является полимеразная цепная реакция (ПЦР) - исследование Т- и В-клеточной клональности по реаранжировкам генов гамма и бета цепей Т-клеточного рецептора (TCRG и TCRB) и тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGH). По данным литературы, T-клеточная клональность методом ПЦР обнаруживается в 76-96% случаев АИТЛ, клональная или олигоклональная популяция B-клеток - в 17-45% [11-14]. В то же время общеизвестно, что Т-клеточная клональность по реаранжировкам генов TCRG в образцах периферической крови может выявляться при аутоиммунных, инфекционных процессах и других реактивных процессах, поэтому значение выявленной в различных биологических образцах Т-клеточной клональности при АИТЛ до конца не изучено [15-17]. Другой молекулярный маркер - выявленная несколько лет назад точечная соматическая мутация G17V гена RHOA, специфичная для ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы и периферической Т-клеточной лимфомы, неспецифицированной, частота ее определения составляет 33-71% и 13-46% соответственно [18-21]. Наряду с этим остается неизвестным прикладное значение мутации G17V гена RHOA в диагностике АИТЛ, на данный момент не сформулированы показания к ее определению. В нашей статье мы представили собственные данные исследования Т- и В-клеточной клональности методом ПЦР и точечной соматической мутации G17V гена RHOA количественной аллель-специфичной ПЦР в биоптатах лимфатических узлов, в образцах костного мозга и периферической крови у 84 первичных больных АИТЛ. Материалы и методы Пациенты. Проведен анализ основных клинико-лабораторных показателей у 84 первичных больных АИТЛ, наблюдавшихся в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России с 2002 по 2018 г. Соотношение мужчины/женщины - 48/36. Медиана возраста составила 61 (29-81) год. Клинико-лабораторная характеристика пациентов представлена в таблице. Методы диагностики. Всем больным, вошедшим в исследование, проведено комплексное клинико-лабораторное обследование. Диагноз АИТЛ устанавливали согласно критериям классификации Всемирной организации здравоохранения 2017 г. Для патоморфологической верификации АИТЛ проводили морфологическое и иммуногистохимическое исследования биоптата лимфатического узла с расширенной панелью антител [CD2, CD3ε, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD20, CD21/CD23, CD30, PD1, CXCL13, BCL 6, PAX-5, Ki67, CISH (EBV)]. Распространенность опухолевого процесса определяли согласно классификации Ann Arbor (1971), при выявлении поражения костного мозга и/или экстранодальных очагов устанавливали IV стадию заболевания. Оценку T-клеточной клональности проводили по реаранжировкам генов TCRG (Vγ-Jγ) и TCRB (Vβ-Jβ, Dβ-Jβ). Оценку В-клеточной клональности проводили по реаранжировкам генов IGH (FR1, FR2, FR3). Для этого использовали метод ПЦР с мультиплексными системами праймеров BIOMED-2 [22]. Для фрагментного анализа ПЦР-продуктов использовали автоматический анализатор нуклеиновых кислот ABI PRISM 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, USA). Для количественного определения клеток с мутацией G17V гена RHOA применяли ПЦР в реальном времени с аллель-специфичными праймерами, которые на 3’ конце имели LNA (locked nucleotide acid) модифицированный нуклеотид. Благодаря данной модификации была увеличена чувствительность метода, которая составила 0,02% клеток с мутацией от общего количества клеток в образце [23]. Выделение CD4+ и CD8+ популяций лимфоцитов проводили с помощью набора для клеточной селекции производства MicroBeads (Miltenyi Biotec, Германия) согласно стандартному протоколу производителя. Селекция CD4+ и CD8+ лимфоцитов периферической крови проведена у 5 пациентов с последующим исследованием каждой из популяций [24]. Результаты Определение T-клеточной клональности методом ПЦР. Исследование реаранжировок генов TCRG в биоптате лимфатического узла проведено у 84 первичных больных АИТЛ, в 69 (82,2%) случаях выявлена моноклональная картина, из них в 6 (7,1%) биоптатах обнаружены сомнительные моноклональные пики. В 15 (17,9%) случаях отсутствия перестроек генов TCRG исследованы реаранжировки генов TCRB, моноклональная картина выявлена в 7 (8,3%) случаях, в остальных 8 (9,5%) образцах наблюдалась поликлональная картина. Таким образом, у 76 (90,5%) из 84 больных в биоптатах лимфатических узлов подтверждена Т-клеточная природа заболевания, тогда как в 8 (9,5%) случаях не выявлено перестроек генов TCRG и TCRB (рис. 1, а). Исследование Т-клеточной клональности по реаранжировкам генов TCRG и/или TCRB в образцах периферической крови и костного мозга, взятых одновременно до начала терапии, проведено у 44 первичных больных АИТЛ. Оказалось, что в 43 (97,7%) из 44 случаев результаты исследования Т-клеточной клональности в образцах периферической крови и костного мозга были идентичны (рис. 2). Лишь в одном случае в образце периферической крови выявлялся сомнительный моноклональный пик при его отсутствии в образце костного мозга. Учитывая высокую корреляцию полученных результатов в образцах периферической крови и костного мозга, проведено исследование частоты выявления Т-клеточной клональности в образцах периферической крови и/или костного мозга у 57 первичных больных АИТЛ при наличии реаранжировок TCRG и/или TCRB в лимфатическом узле. Моноклональная картина по реаранжировкам генов TCRG в образцах периферической крови и/или костного мозга выявлена у 32 (56,1%) из 57 больных, по TCRG и/или TCRB - у 34 (59,6%), поликлональная картина наблюдалась в 23 (40,4%) случаях. Сравнение клональных продуктов, выявленных в биоптатах лимфатического узла и в образцах периферической крови и/или костного мозга, проведено у 34 первичных больных АИТЛ. Оказалось, что полное совпадение клональных продуктов по реаранжировкам генов TCRG и/или TCRB в биоптатах лимфатических узлов и в образцах периферической крови и/или костного мозга отмечено у 14 (41,2%) из 34 больных, появление дополнительных в образцах периферической крови и/или костного мозга - у 8 (23,5%), несовпадение - у 12 (35,3%) пациентов (рис. 3). Принимая во внимание иммунофенотипические особенности АИТЛ (CD4+) и цитотоксических лимфоцитов (CD8+), для разграничения опухолевых и реактивных клонов у 5 больных проведена селекция лимфоцитов периферической крови. В дальнейшем проведено исследование реаранжировок генов TCRG и TCRB в CD4+ и CD8+ популяциях. В результате показано, что реаранжировки, наблюдавшиеся в лимфатическом узле, выявлялись в CD4+ популяции клеток, в то время как в CD8+ популяции наблюдались реаранжировки, отсутствующие в лимфатическом узле [24] (рис. 4, см. на цветной вклейке). Определение В-клеточной клональности методом ПЦР. Исследование В-клеточной клональности по реаранжировкам генов IGH в биоптатах лимфатических узлов и образцах периферической крови и костного мозга проведено у 81 первичного больного АИТЛ. В-клеточная клональность по реаранжировкам генов IGH в биоптатах лимфатических узлов выявлена у 20 (24,7%) из 81 больного, из них в 11 (13,6%) случаях выявлялись сомнительные пики (рис. 1, б). Несмотря на то что в 9 (11,1%) случаях наблюдались отчетливые моноклональные пики, сочетание ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы с ДВККЛ при морфологическом исследовании биоптата лимфатического узла выявлено только в одном случае. Исследование В-клеточной клональности по реаранжировкам генов IGH в образцах периферической крови и костного мозга, взятых одновременно до начала терапии, проведено у 41 первичного больного АИТЛ. Реаранжировки генов IGH в образцах периферической крови выявлены у 8 (19,5%) из 41 больного, в 3 (7,3%) случаях наблюдалась отчетливая моноклональная картина, в остальных 5 (12,2%) - выявлялись сомнительные моноклональные пики. Реаранжировки генов IGH в образцах костного мозга определялись у 10 (24,4%) из 41 больного, в 5 (12,2%) случаях обнаружена отчетливая моноклональная картина, в остальных 5 (12,2%) случаях наблюдались сомнительные моноклональные пики. У 3 больных отчетливые моноклональные пики были идентичны в биоптате лимфатического узла и в образцах периферической крови и костного мозга, у одного из них отмечено сочетание АИТЛ с ДВККЛ при первичной диагностике, у 1 больной манифестация ДВККЛ наблюдалась в процессе лечения АИТЛ, 1 больной умер от прогрессирования АИТЛ на ранних этапах лечения, у него не отмечено развития ДВККЛ. В 2 остальных случаях выявления моноклональной картины по реаранжировкам генов IGH в образцах костного мозга у больных в дебюте АИТЛ наблюдалась секреция моноклонального иммуноглобулина (Gk 4,5 г/л и Gk 7,5 г/л), которая была расценена как моноклональная гаммапатия неуточненного значения. На протяжении периода цитостатической терапии и последующего наблюдения больных, достигших клинико-гематологической ремиссии, в течение 42 и 44 мес уровень секреции моноклонального иммуноглобулина значительно не изменился. В образцах костного мозга продолжали выявляться те же клональные продукты по реаранжировкам генов цепей IGH. Сомнительные клональные пики по реаранжировкам генов цепей IGH в образцах периферической крови и/или образцах костного мозга выявлены у 8 больных, но ни в одном случае не отмечено совпадения с клональными продуктами в биоптате лимфатического узла. При сопоставлении результатов исследования В-клеточной клональности по реаранжировкам генов цепей IGH в образцах периферической крови и костного мозга результаты оказались идентичными в 34 (82,9%) случаях (см. рис. 2). Определение G17V мутации гена RHOA методом аллель-специфичной ПЦР с LNA (locked nucleotide acid) праймерами.Исследование мутации G17V гена RHOA в биоптатах лимфатических узлов и в образцах периферической крови и/или костного мозга проведено у 82 первичных больных АИТЛ. Клетки с мутацией G17V гена RHOA выявлены в 45 (54,9%) из 82 биоптатов лимфатических узлов, среднее относительное содержание клеток с мутацией составило 8,2 (0,7-47,0)%. Исследование мутации G17V гена RHOA проведено в образцах периферической крови и костного мозга у больных с наличием этой мутации в лимфатическом узле. Частота выявления мутации G17V гена RHOA составила в периферической крови 31/31 (100%), в костном мозге - у 31/33 (93%). Среднее относительное содержание клеток с мутацией G17V гена RHOA в образцах периферической крови составило 2,57 (0,02-1,5)%, в образцах костного мозга - 1,19 (0,02-8,25)%. Результаты исследования первичных образцов периферической крови и костного мозга, взятых одновременно до начала терапии, были сопоставлены в 26 G17V RHOA-позитивных случаях. У 24 (92,2%) из 26 больных результаты исследования были идентичны, в остальных 2 случаях клетки с мутацией G17V гена RHOA выявлялись только в образцах периферической крови (0,2 и 0,05%) при их отсутствии в образцах костного мозга (см. рис. 2). Сопоставление результатов определения Т- и В-клеточной клональности и G17V мутации гена RHOA. Сопоставление результатов определения Т- и В-клеточной клональности и мутации G17V гена RHOA проведено у 81 первичного больного АИТЛ. Одновременное выявление Т- и В-клеточной клональности в биоптате лимфатического узла наблюдалось у 20 (24,7%) из 81 больного, из них в половине случаев (n=10) определялась мутация G17V гена RHOA. У 8 (9,9%) из 81 больного не выявлено ни Т-, ни В-клеточной клональности, ни мутации G17V гена RHOA в биоптате лимфатического узла. Во всех случаях выявления мутации G17V гена RHOA выявлялись реаранжировки генов цепей Т-клеточного рецептора. При отсутствии этой мутации реаранжировки генов TCRG и/или TCRB определены у 29 (78,4%) из 37 больных. В нашей группе больных не было ни одного случая выявления В-клеточной клональности по реаранжировкам генов цепей IGH при отсутствии Т-клональности по реаранжировкам генов TCRG и/или TCRB в биоптате лимфатического узла. Сопоставление результатов определения Т-клеточной клональности по реаранжировкам генов TCRG и TCRB и мутации G17V гена RHOA в одних и тех же образцах периферической крови и костного мозга, взятых одновременно до начала терапии, проведено в 31 G17V RHOA-положительном случае. В результате показано, что при отсутствии наблюдавшихся в лимфатическом узле клональных продуктов по реаранжировкам генов Т-клеточного рецептора в образцах периферической крови и костного мозга, относительное содержание клеток с мутацией G17V RHOA не превышало 0,8 и 0,45% от всех ядросодержащих клеток соответственно. Обсуждение В настоящее время диагностика ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы остается для морфологов одной из самых сложных задач. Для верификации диагноза АИТЛ и разграничения ее с морфологически сходными лимфомами и реактивными процессами требуется проведение иммуногистохимического исследования с расширенной панелью антител и молекулярных исследований. Выполнение в сложных случаях диагностики только В- или только Т-клеточной клональности может затруднить верификацию диагноза. Результаты молекулярных исследований должны рассматриваться в совокупности с клинической и морфологической картиной у каждого конкретного больного. В данной статье мы представили собственный опыт интерпретации результатов исследования Т- и В-клеточной клональности, мутации G17V гена RHOA на большом клиническом материале. Клетки с мутацией G17V гена RHOA выявлены в 45 (54,9%) из 82 биоптатов лимфатических узлов, среднее относительное содержание клеток с мутацией составило 8,2% (0,7-47,0). В результате проведенной работы определены показания и последовательность исследования Т- и В-клеточной клональности, мутации G17V гена RHOA в различном биологическом материале. Первоначальным и основным субстратом как для морфологических, так и для молекулярных методов диагностики лимфом является лимфатический узел. Для подтверждения Т-клеточной природы АИТЛ и разграничения с другими морфологически сходными заболеваниями первым этапом проводится определение Т- и В-клеточной клональности по реаранжировкам генов TCRG и IGH в биоптате лимфатического узла (рис. 5). По нашим данным, в 82,1% случаев определяются клональные продукты по перестройкам генов TCRG, при отсутствии которых необходимо исследовать реаранжировки генов TCRB, что позволяет доказать Т-клеточную природу заболевания еще у 8,3% больных. Однако у 9,5% больных реаранжировки генов цепей Т-клеточного рецептора не обнаруживаются, что, вероятно, связано с небольшим процентным содержанием опухолевых клеток в образце или другими не ясными на данный момент причинами. Наличие моноклональной или олигоклональной В-клеточной клональности не исключает диагноз АИТЛ, в то же время диагноз Т-клеточной лимфомы представляется сомнительным при выявлении реаранжировок генов тяжелых цепей иммуноглобулинов при отсутствии перестроек генов Т-клеточного рецептора [25-27]. Моноклональная и олигоклональная В-клеточная клональность в биоптате лимфатического узла может быть выявлена у каждого четвертого больного АИТЛ (24,7%), однако сочетание АИТЛ с В-клеточной лимфопролиферацией встречается крайне редко и верифицируется только на основании морфологического исследования. В литературе описаны единичные случаи одновременного и последовательного развития АИТЛ и В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний [28-30]. В нашей группе только в 1 случае при морфологическом исследовании было выявлено сочетание АИТЛ с ДВККЛ, что, возможно, явилось следствием накопления онкогенных мутаций в В-клетках микроокружения у больного с латентным течением Т-клеточной лимфомы. Следующий этап молекулярных методов исследования направлен на оценку распространенности опухолевого процесса. Выявление одинаковых клональных продуктов по реаранжировкам генов TCRG и TCRB в биоптате лимфатического узла и образцах периферической крови и/или костного мозга свидетельствует о лейкемизации заболевания и наблюдается у 64,7% больных. Однако следует помнить, что при АИТЛ в 58,8% случаев в периферической крови и костном мозге определяются клональные продукты, отсутствующие в лимфатическом узле, обусловленные реактивной цитотоксической популяцией лимфоцитов. Выявление В-клеточных моноклональных продуктов в образце костного мозга, отсутствующих в биоптате лимфатического узла, может быть ассоциировано с другим лимфопролиферативным процессом, например, моноклональной гаммапатией неуточненного значения. Обнаружение сомнительных В-клеточных пиков только в образцах периферической крови и/или костного мозга может быть связано с появлением реактивной популяции В-клеток. ПЦР-диагностика клональности не позволяет отличить иммунный клональный продукт от опухолевого, а лишь обнаруживает лимфоциты с одинаковой перестройкой генов, если их количество превышает 1-10% от общего количества лимфоцитов [22]. Применение в нашей работе количественной аллель-специфичной ПЦР с модифицированными LNA праймерами для определения мутации G17V гена RHOA увеличило чувствительность метода до 0,02% [23, 31]. Количество клеток с мутацией G17V гена RHOA в биоптатах лимфатических узлов было больше, чем в образцах периферической крови и костного мозга, поэтому исследование мутации G17V гена RHOA в образцах периферической крови и костного мозга целесообразно проводить только после выявления ее в биоптате лимфатического узла. Очень важно, что применение этой методики позволило выявить лейкемизацию опухолевого процесса во всех (100%) G17V RHOA-положительных случаях, а поражение костного мозга - у подавляющего большинства (93,9%) больных. Количественная аллель-специфичная ПЦР с LNA модифицированными праймерами для определения мутации G17V гена RHOA обладает высокой чувствительностью, позволяет верифицировать лейкемизацию опухолевого процесса и проводить мониторинг минимальной резидуальной болезни во время терапии. Заключение Таким образом, проведение ПЦР-исследования для определения В- и Т-клеточной клональности по реаранжировкам генов цепей Т-клеточного рецептора и тяжелых цепей иммуноглобулинов позволяет разграничить ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому с другими морфологически сходными лимфопролиферативными процессами. В образцах периферической крови и костного мозга более чем в половине случаев наблюдаются дополнительные клональные продукты по реаранжировкам генов цепей Т-клеточного рецептора, не связанные с лейкемизацией заболевания и поражением костного мозга. Количественное определение в биоптатах лимфатических узлов и в образцах периферической крови и костного мозга клеток с мутацией G17V гена RHOA методом аллель-специфичной ПЦР с модифицированными LNA праймерами позволяет выявить лейкемизацию опухолевого процесса и поражение костного мозга у подавляющего большинства больных, а также мониторировать опухолевый клон во время лечения. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
×

About the authors

N G Chernova

National Research Center for Hematology

Email: ngchernova@mail.ru
Moscow, Russia

Y V Sidorova

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

S Y Smirnova

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

N V Ryzhikova

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

E E Nikulina

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

A M Kovrigina

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

M N Sinitsyna

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

A B Sudarikov

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

References

  1. Swerdlow S.H, Campo E, Harris N.L, Jaffe E.S, Pileri S.A, Stein H, Thiele J, Arber D.A, Hasserjian R.P, Le Beau M.M, Orazi A, Siebert R. WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC, 2017:407-10.
  2. Frizzera G, Moran E.M, Rappaport H. Angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinaemia. Lancet. 1974;1:1070-3.
  3. Lukes R.J, Tindle B.H. Immunoblastic lymphadenopathy. A hyperimmune entity resembling Hodgkin's disease. N Engl J Med. 1975;292(1):1-8.
  4. Frizzera G, Moran E.M, Rappaport H. Angio - immunoblastic lymphadenopathy: diagnosis and clinical course. Am J Med.1975;59:803-18.
  5. Willenbrock K, Renné C, Gaulard P, Hansmann M.L. In angioimmunoblastic T-cell lymphoma, neoplastic T cells may be a minor cell population. A molecular single - cell and immunohistochemical study. Virchows Arch. 2005;446(1):15-20. doi: 10.1007/s00428-004-1114-1
  6. de Leval L, Gisselbrecht C, Gaulard P. Advances in the understanding and management of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Br J Haematol. 2010;148(5):673-89. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08003.x
  7. Weiss L.M, Jaffe E.S, Liu X.F, Chen Y.Y, Shibata D, Medeiros L.J. Detection and localization of Epstein-Barr viral genomes in angioimmunoblastic lymphadenopathy and angioimmunoblastic lymphadenopathy - like lymphoma. Blood. 1992;79:1789-95.
  8. Dogan A, Attygalle A.D, Kyriakou C. Angioimunoblastic T-cell lymphoma. Br J Haematol. 2003;121:681-91.
  9. Стефанов Д.Н., Ковригина А.М., Поддубная И.В. Новая концепция происхождения ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы: от молекулярной биологии к терапии. Бюллетень СО РАМН. 2011;31(2):14-9.
  10. Dupuis J, Boye K, Martin N, Copie-Bergman C, Plonquet A, Fabiani B, Baglin A.C, Haioun C, Delfau-Larue M.H, Gaulard P. Expression of CXCL13 by neoplastic cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL). A new diagnostic marker providing evidence that AITL derives from follicular helper T-cells. Am J Surg Pathol. 2006;30:490-4.
  11. Lachenal F, Berger F, Ghesquières H, Biron P, Hot A, Callet-Bauchu E, Chassagne C, Coiffier B, Durieu I, Rousset H, Salles G. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: clinical and laboratory features at diagnosis in 77 patients. Medicine (Baltimore). 2007;86(5):282-92. doi: 10.1097/MD.0b013e3181573059
  12. Чернова Н.Г., Виноградова Ю.Е., Сидорова Ю.В., Капланская И.Б., Гилязитдинова Е.А., Горенкова Л.Г., Марьин Д.С., Кременецкая А.М., Воробьев А.И., Кравченко С.К. Длительные режимы цитостатической терапии ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014;7(1):57-62.
  13. Tan B.T, Warnke R.A, Arber D.A. The frequency of B- and T-cell gene rearrangements and Epstein-Barr virus in T-cell lymphomas: a comparison between angioimmunoblastic T-cell lymphoma and peripheral T-cell lymphoma, unspecified with and without associated B-cell proliferations. J Mol Diagn. 2006;8(4):466-75. doi: 10.2353/jmoldx.2006.060016
  14. Сидорова Ю.В., Никулина Е.Е., Чернова Н.Г., Горенкова Л.Г., Гилязитдинова Е.А., Кравченко С.К., Ковригина А.М., Судариков А.Б. Определение клональности методом ПЦР при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014;7(2):192-6.
  15. Чернова Н.Г., Сидорова Ю.В., Захарько Е.И., Наумова Е.В., Рыжикова Н.В., Гальцева И.В., Двирнык В.Н., Смирнова С.Ю., Судариков А.Б., Кохно А.В., Моисеева Т.Н., Луговская С.А., Звонков Е.Е., Савченко В.Г. Проточная цитометрия и ПЦР-исследование Т-клеточной клональности в разграничении опухолевой и реактивной пролиферации больших гранулярных лимфоцитов. Гематология и трансфузиология. 2018;2:124-33. doi: 10.25837/HAT.2018.48.2.003
  16. Сидорова Ю.В., Никитин Е.А., Меликян А.Л., Пивник А.В., Судариков А.Б. Определение T-клеточной клональности при инфекционном мононуклеозе методом ПЦР-SSCP-TCRγ. Гематология и трансфузиология. 2004;49(6):1-7.
  17. Smirnova S.J, Sidorova J.V, Tsvetaeva N.V, Nikulina O.F, Biderman B.V, Nikulina E.E, Kulikov S.M, Sudarikov A.B. Expansion of CD8+ cells in autoimmune hemolytic anemia. Autoimmunity. 2016;49(3):147-54. doi: 10.3109/08916934.2016.1138219
  18. Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yoshida K, Shiraishi Y, Ishii R, Miyake Y, Muto H, Tsuyama N, Sato-Otsubo A, Okuno Y, Sakata S, Kamada Y, Nakamoto-Matsubara R, Tran N.B, Izutsu K, Sato Y, Ohta Y, Furuta J, Shimizu S, Komeno T, Sato Y, Ito T, Noguchi M, Noguchi E, Sanada M, Chiba K, Tanaka H, Suzukawa K, Nanmoku T, Hasegawa Y, Nureki O, Miyano S, Nakamura N, Takeuchi K, Ogawa S, Chiba S. Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Nat Genet. 2014;46(2):171-5. doi: 10.1038/ng.2872
  19. Nakamoto-Matsubara R, Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yoshida K, Yanagimoto S, Shiozawa Y, Nanmoku T, Satomi K, Muto H, Obara N, Kato T, Kurita N, Yokoyama Y, Izutsu K, Ota Y, Sanada M, Shimizu S, Komeno T, Sato Y, Ito T, Kitabayashi I, Takeuchi K, Nakamura N, Ogawa S, Chiba S. Detection of the G17V RHOA mutation in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and related lymphomas using quantitative allele - specific PCR. PLoS One. 2014;9(10):e109714. doi: 10.1371/journal.pone.010 9714
  20. Kataoka K, Ogawa S. Variegated RHOA mutations in human cancers. Exp Hematol. 2016;44(12):1123-9. doi: 10.1016/j.exphem.2016.09.002
  21. Manso R, González-Rincón J, Rodríguez-Justo M, Roncador G, Gоmez S, Sánchez-Beato M, Piris M.A, Rodriguez-Pinilla S.M. Overlap at the molecular and immunohistochemical levels between angioimmunoblastic T-cell lymphoma and a subgroup of peripheral T-cell lymphomas without specific morphological features. Oncotarget. 2018;9(22):16124-33. doi: 10.18632/oncotarget.24592
  22. Dongen J.J, Langerak A.W, Bruggemann M, Evans P.A, Hummel M, Lavender F.L, Delabesse E, Davi F, Schuuring E, Garcia-Sanz R, Krieken J.H, Droese J, Gonzalez D, Bastard C, White H.E, Spaargaren M, Gonzalez M, Parreira A, Smith J.L, Morgan G.J, Kneba M, Macintyre E.A. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936. Leukemia. 2003;17(12):2257-317. doi: 10.1038/sj.leu.2403202
  23. Sidorova Yu.V, Chernova N.G, Sinitsyna M.N, Aleksenko M.Y, Glinshchikova O.A, Smirnova S.Yu, Ryzhikova N.V, Nikulina E.E, Zakharko E.I, Rybkina E.B, Dvirnyk V.N, Kovrigina A.M, Zvonkov E.E, Sudarikov A.B. Monitoring of RHOA G17V mutation during the course of therapy in patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma by quantitative allele - specific PCR with LNA-modified primers. Hemasphere. Abstract book. 23rd Congress of the European Hematology Association. 2018;2(S):89-90.
  24. Smirnova S, Sidorova Y, Chernova N, Zvonkov E, Sinitsyna M, Sychevskaya K, Glinshchikova O, Ryzhikova N, Kovrigina A, Sudarikov A. CD8+ T-cell clones persistent in bone marrow and peripheral blood during course of CD4+ angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Haematologica. 2017;102(suppl 1):578, E1403.
  25. Zaki M.A, Wada N, Kohara M, Ikeda J, Hori Y, Fujita S, Ogawa H, Sugiyama H, Hino M, Kanakura Y, Morii E, Aozasa K. Presence of B-cell clones in T-cell lymphoma. Eur J Haematol. 2011;86(5):412-9. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01597.x
  26. Higgins J.P, van de Rijn M, Jones C.D, Zehnder J.L, Warnke R.A. Peripheral T-cell lymphoma complicated by a proliferation of large B-cells. Am J Clin Pathol. 2000;114:236-47.
  27. Lome-Maldonado C, Canioni D, Hermine O, Delabesse E, Damotte D, Raffoux E, Gaulard P, Macintyre E, Brousse N. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AILD-TL) rich in large B-cells and associated with Epstein-Barr virus infection. A different subtype of AILD-TL? Leukemia. 2002;16:2134-41. doi: 10.1038/sj.leu.2402642
  28. Xu Y, Mc Kenna R.W, Hoang M.P, Collins R.H, Kroft S.H. Composite angioimmunoblastic T-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma: a case report and review of the literature. Am J Clin Pathol. 2002;118:848-54. doi: 10.1309/VD2D-98ME-MB3F-WH34
  29. Huang J, Zhang P.H, Gao Y.H, Qiu L.G. Sequential development of diffuse large B-cell lymphoma in a patient with angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Diagn Cytopathol. 2012;40:346-51. doi: 10.1002/dc.21641
  30. Chernova N.G, Sidorova J.V, Margolin O.V, Maryin D.S, Al-Radi L.S, Moiseeva T.N, Kovrigina A.M, Kremenetskaya A.M, Vorobiev A.I, Kravchenko S.K. Hodgkin lymphoma in patient with angioimmunoblastic T-cell lymphoma. J Haematologica. 2013;98(suppl 2):27, P081.
  31. Latorra D, Campbell K, Wolter A, Hurley J.M. Enhanced allele - specific PCR discrimination in SNP genotyping using 3' locked nucleic acid (LNA) primers. Hum Mutat. 2003;22(1):79-85. doi: 10.1002/humu.10228

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2019 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies