Comparative clinical and economic evaluation of pharmacogenetic testing application for dabigatran in patients with atrial fibrillation

Full Text

ДЭ - дабигатрана этексилат МНО - международное нормализованное отношение НЛР - нежелательные лекарственные реакции нФП - неклапанная фибрилляция предсердий ОМС - обязательное медицинское страхование ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания СТ - стандартная терапия ФГТ - фармакогенетическое тестирование ФП - фибрилляция предсердий CES - карбоксилэстераза Введение Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности среди населения. Ежегодно от СЗ умирают 17,9 млн человек, что составляет 31% от общей смертности в мире [1]. По прогнозам, к 2030 г. это число увеличится до 23,6 млн [2]. Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной формой сердечной аритмии. ФП увеличивает риск и ухудшает исход эмболических инсультов, вплоть до смерти. Из-за больших масштабов заболеваемости и клинических исходов ФП признана одной из угроз для глобального общественного здравоохранения. В США расходы, связанные с ФП, ежегодно оцениваются в 6-26 млрд долларов [3], и 50-70 % из них приходится на этап госпитализации пациента при осложнениях ФП, в том числе при инсультах и тромбоэмболических осложнениях [4]. По этой причине профилактика инсульта и тромбоэмболий остается одной из критически важных целей терапии ФП. Антитромботическая фармакотерапия - общепризнанный метод первичной и вторичной профилактики при ФП. На сегодняшний день антагонисты витамина K (в большей степени варфарин) остаются наиболее распространенной группой препаратов антитромботической терапии. Несмотря на явные клинические преимущества по снижению риска инсульта и тромбоэмболий, антагонисты витамина K обладают целым рядом недостатков: медленное развитие действия, узкий терапевтический диапазон действия, необходимость подбора дозировки контроля уровня международного нормализованного отношения (МНО), взаимодействие с пищей и с другими лекарственными препаратами. Также выявлена генетически детерминированная межиндивидуальная вариабельность действия варфарина. Показано, что полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1 определяют параметры фармакодинамики и фармакокинетики препарата, что объясняет разную чувствительность к препарату между пациентами. Знание о генетических детерминантах эффективности и безопасности варфарина позволило создать несколько алгоритмов и формуляров по подбору дозы и снизить частоту кровотечений как побочного эффекта на начальной стадии фармакотерапии. Тем не менее упомянутые выше недостатки остались. На протяжении долгого времени антагонисты витамина K оставались единственной группой препаратов, снижающих риск развития инсульта при ФП. Однако в 2009 г. опубликованы результаты исследования RE-LY [5], в котором показано, что прямой ингибитор тромбина дабигатран (Прадакса, Boehringer Ingelheim, Германия) у пациентов с ФП уменьшает риск инсульта более эффективно, чем варфарин, при относительно одинаковом риске кровотечений. В отличие от варфарина, дабигатран обладает более широким терапевтическим диапазоном, не требует постоянного контроля МНО, принимается в фиксированных дозировках, что дополнительно повышает комплаентность терапии. Несмотря на эти преимущества, дабигатран, как и варфарин, сохраняет межиндивидуальную вариабельность в фармакокинетике и чувствительности к препарату, что отражается на его эффективности и безопасности у разных групп населения. Дабигатран - высоко полярное соединение, не имеет биодоступности при пероральном приеме, поэтому выпускается в виде пролекарства дабигатрана этексилата (ДЭ). После приема ДЭ в печени и кишечнике под действием ферментов карбоксилэстераз (CES) 1 и 2 метаболизируется в дабигатран и подает в кровь. Показано [6], что метаболизм ДЭ зависит в большей степени от CES1, что позволяет рассматривать CES1 как главное звено биотрансформации ДЭ. В субисследовании RE-LY [7] найдено объяснение вариабельности терапевтического эффекта дабигатрана, детерминированное наличием аллельного варианта c.1168-33A>C (rs2244613) гена CES1. Rs2244613 кодирует фермент со сниженной функциональной активностью. Это отражается на профиле фармакокинетики ДЭ: носительство rs2244613 ассоциировано с более низкими значениями остаточной равновесной концентрации активного метаболита дабигатрана. У носителей полиморфизма rs2244613 отмечается тенденция к снижению риска кровотечений. Данные по риску кровотечений согласуются со значениями сниженной остаточной концентрации дабигатрана у носителей полиморфизма [7]: снижение минимальной концентрации дабигатрана на 15% соответствовало снижению на 33% относительного риска развития любых кровотечений. В другом исследовании [8] получены схожие данные по ассоциации rs2244613 и значений концентраций дабигатрана в плазме крови, но не клинических исходов. На настоящий момент данный полиморфизм является наиболее перспективной генетической детерминантой безопасности дабигатрана, что может найти отражение в выборе тактики антикогулянтной терапии и режимов дозирования у пациентов с неклапанной ФП (нФП) с высоким риском развития кровотечений. На основе знания генетической информации о пациенте разработаны алгоритмы персонализации подбора начальных доз варфарина [9], корректировки дозы симвастатина [10], оптимизации терапии клопидогрелом [11]. Очевидно, что целью персонализации фармакотерапии в первую очередь является повышение эффективности препарата и снижение частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР). В условиях ограниченности денежных ресурсов в сфере здравоохранения руководители разных уровней оптимизируют растущие финансовые расходы на лекарственное обеспечение населения. Принципы персонализированной медицины (в частности, фармакогенетика) могут послужить эффективным инструментом в этом вопросе. Фармакоэкономический анализ терапевтических практик с использованием фармакогенетики подтверждает их возможную эффективность и полезность на примере варфарина [12, 13], клопидогрела [14] и других препаратов [15]. Однако не существует однозначной экономической оценки в пользу применения подобных фармакогенетических алгоритмов [15]. Вопрос требует дальнейшего более глубокого изучения, с учетом каждого аспекта такого анализа (свойства препарата, стоимость генетического тестирования, особенности системы здравоохранения в стране и др.). В связи с этим целью данной работы являлась оценка клинико-экономической целесообразности применения фармакогенетического тестирования (ФГТ) для персонализации выбора дозировки дабигатарана у пациентов с нФП в сравнении с тактикой без ФГТ. Материалы и методы Для проведения фармакоэкономического анализа нами предложен дизайн оценки двух подходов назначения дабигатрана: с предварительным ФГТ и без него. На первом этапе произведен информационный поиск клинических исследований для выбора критериев оценки эффективности сравниваемых подходов и выбора модели анализа. Информационный поиск проводился в базах данных Pubmed, Embase и Cochrane Library. В качестве источника данных для фармакоэкономического моделирования использовались результаты рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности дабигатрана в дозировке 110 и 150 мг по сравнению с варфарином у пациентов с нФП RE-LY [5]. В качестве критерия эффективности подходов выбрана частота развития малых и больших кровотечений. В зарубежных клинико-экономических исследованиях наиболее часто применяемыми методами моделирования являются создание модели Маркова и построение древа решений. В данном анализе выбран метод построения древа решений как более предпочтительный. Построение модели начинали с разделения гипотетической когорты пациентов в возрасте 65-80 лет с нФП на две группы по 100 человек: группа со стандартной тактикой фармакотерапии и группа ФГТ. В группе стандартного лечения назначение дабигатрана проводилось в дозировке 110 или 150 мг 2 раза в сутки. Поскольку назначение той или иной дозировки дабигатрана зависит от целого ряда факторов (возраст, значение клиренса креатинина, почечная недостаточность и т. д.), принято допущение, что дозировки 110 и 150 мг принимают равное количество пациентов - по 50. У пациентов из группы ФГТ перед назначением дозы препарата определяли носительство полиморфизма rs2244613 гена CES1. По результатам теста проводилась корректировка дозы препарата: носители минорного аллеля С (генотипы AC и CC) начинали прием дабигатрана в дозировке 150 мг 2 раза в сутки, тогда как носителям аллеля А (АА-генотип) снижали дозировку препарата до 110 мг 2 раза в сутки. Структура модели представлена на рисунке. В работе D.A. Sychev и соавт. [16] показано, что частота носительства rs2244613 варьирует между различными этническими группами. По этой причине в качестве репрезентативной популяционной группы выбрана русская этническая группа, как наиболее многочисленная в России. Распространенность минорного аллеля С по rs2244613 в русской популяции составляла 28,3% [16]. Исходя из этих данных принято допущение, что в группе ФГТ количество носителей аллеля С составляет 28 (AC+CC), тогда как не-носителей - 72 (AA). В каждой группе рассчитывалась частота больших и малых кровотечений. Частотные параметры, на основе которых рассчитывалось ожидаемое число кровотечений, взяты из исследований RE-LY [5] и I. Hernandez и соавт. [17]. Большие кровотечения включали внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения [5, 17]. Распределение частот больших кровотечений в литературе сильно варьирует, поэтому для оценки затрат системы здравоохранения при их возникновении мы приняли допущение, что соотношение между внутричерепными и желудочно-кишечными кровотечениями составит 1:1. В исследовании RE-LY [5] данные о видах и распределении малых кровотечений по локализации не приводятся, соответствующие значения частот и виды малых кровотечений взяты из работы I. Hernandez и соавт. [17]. Малые кровотечения включали гемартроз, вагинальные кровотечения, гематурию, кровохарканье [17, 18]. Носовые и десневые кровотечения не учитывались, так как система здравоохранения не несет затрат и обычно пациенты корректируют такие кровотечения путем самолечения. Распределение малых и больших кровотечений по локализации в модели не зависит от генотипа, случайно и одинаково во всех группах. Относительный риск развития кровотечений в группе, принимающей дозировку 110 мг 2 раза в сутки, оказался ниже в сравнении с группой, принимающей дозировку 150 мг 2 раза в сутки, и составлял 0,87 для больших и 0,88 для малых кровотечений [5, 19]. Основные частотные параметры для каждой из групп представлены в табл. 1. Стоимость изучаемых лекарственных препаратов определялась по данным открытых источников в сети Интернет, содержащих информацию о розничных ценах на лекарства в г. Москве [20, 21] (табл. 2). Расходы на лечение кровотечений, являющихся абсолютным показанием к госпитализации (желудочно-кишечные кровотечения и острое нарушение мозгового кровообращения), рассчитаны на основе тарифов обязательного медицинского страхования (ОМС) за 2019 г. по г. Москве за законченный случай стационарного лечения [22]. Стоимость амбулаторного посещения врача при развитии малых кровотечений рассчитывалась также исходя из установленных тарифов ОМС. Затраты на проведение генотипирования получены в ходе собственного расчета себестоимости генетического тестирования, проведенного на базе НИИ молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО «РМАНПО». Себестоимость включала затраты на коммерческие наборы для выделения ДНК из цельной крови (ЗАО «Синтол», Россия) и определения носительства rs2244613 гена CES1 («ГенТест CES1», ООО «Номотек», Россия), затраты на расходные материалы и заработную плату работников лаборатории. Амортизационные расходы оборудования и помещений не учитывались. Затраты, заложенные в модель, представлены в табл. 3. Эффективность изучаемых подходов фармакотерапии оценивалась на конец периода моделирования (через 12 мес) с помощью анализа «затраты - эффективность» с использованием коэффициента эффективности CER [23]. Данный анализ включает сравнение отношений стоимости лечения к достигнутому показателю эффективности в каждой группе по формулам (1) и (2) [15, 23]: где CER - коэффициент «эффективности затрат», ССТ - затраты при использовании стандартной терапии, CФГТ - затраты при использовании терапии с ФГТ, EfСТ -ожидаемое число кровотечений при стандартной терапии (показатель эффективности), EfФГТ - ожидаемое число кровотечений при терапии с ФГТ (показатель эффективности). Расчеты по анализу и построение модели проводились в ПО Microsoft Excel. Результаты и обсуждение Результаты моделирования показали, что применение ФГТ по аллельному варианту rs2244613 гена CES1 для корректировки дозировки назначаемого дабигатрана этексилата у пациентов с нФП может являться более экономически выгодной стратегией профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с нФП. Так, в группах по 100 пациентов за счет снижения числа НЛР в виде малых и больших кровотечений разница в затратах на лечение в группе с ФГТ по сравнению с группой со стандартной тактикой фармакотерапии составила 11 827,65 руб. (табл. 4). Видно, что ожидаемые затраты на одного пациента в год при стандартном лечении составили 36 051,35 руб., тогда как в группе ФГТ они равнялись 35 933,07 руб. Разница составила 1182,76 руб. в пользу фармакогенетического подхода. Ожидаемое число кровотечений в группе ФГТ оказалась ниже, за счет чего достигается снижение стоимости терапии и повышается безопасность (табл. 5). В качестве показателя эффективности (Ef) выбрано снижение частоты кровотечений. В группе с предварительным ФГТ, при большей безопасности терапии за счет снижения частоты кровотечений, меньших затрат на терапию, коэффициент CER выше: 215 039,34 против 209 600,88 для группы со стандартной тактикой терапии без ФГТ (табл. 6). Таким образом, показано, что при назначении дабигатрана подход с предварительным проведением ФГТ является доминирующей альтернативой (наименее затратной и чуть более эффективной). Заключение В исследовании RE-LY [5] при сравнении эффективности и безопасности двух дозировок дабигатрана с варфарином результаты зависели от дозы дабигатрана. Так, в случае приема дозы 110 мг 2 раза в сутки при эффективности, сопоставимой с варфарином, у дабигатрана имелось существенное преимущество в безопасности: более низкая частота крупных кровотечений и внутричерепных кровотечений, в том числе и геморрагических инсультов. Дозировка 150 мг 2 раза в сутки превосходила варфарин по эффективности: снижение риска геморрагического и ишемического инсульта, системных тромбоэмболий. С другой стороны, при приеме более высокой дозы дабигатрана общая частота крупных кровотечений существенно не отличалась от таковой при приеме варфарина. В нашем анализе в гипотетической когорте пациентов с нФП сравнивались две стратегии по назначению дабигатрана: с предварительным ФГТ и без него. В зависимости от носительства rs2244613 в группе с ФГТ назначалась дозировка 110 или 150 мг. Продемонстрировано, что стоимость терапии по стратегии с ФГТ ниже. Данный факт обосновывается предполагаемо меньшей частотой кровотечений, достигаемой за счет подбора дозы дабигатрана с учетом носительства rs2244613. Вместе с тем стратегия с ФГТ более безопасна, что также находит отражение в целесообразности использования данного подхода. Таким образом, у пациентов с ФП ФГТ может быть использовано для повышения безопасности терапии дабигатраном и снижения ее себестоимости. Ограничения исследования. Моделирование проводилось исключительно на основе данных литературы. При проведении анализа приняты допущения, которые могут не иметь клинического подтверждения. Для более полного выявления разницы в подходах к терапии дабигатраном с ФГТ и без него необходимо проведение собственного пилотного исследования. Конфликт интересов. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 16-15-00227).

About the authors

Sh P Abdullaev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Moscow, Russia

K B Mirzaev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: karin05doc@yandex.ru
Moscow, Russia

D A Sychev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Moscow, Russia

References

Supplementary files