Expert Council resolution on pulmonary arterial hypertension (PAH) "Changing the paradigm of treating patients with pulmonary arterial hypertension"

Abstract

On behalf of the team of co-authors

Full Text

ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия ЛАГ - легочная артериальная гипертензия ФК - функциональный класс IP-рецепторы - рецепторы простациклина NT-proBNP - промозговой натрийуретический пропептид 9 декабря 2018 г. в Москве состоялся Совет экспертов по проблеме легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), в состав которого вошли представители ведущих российских научно-исследовательских и образовательных медицинских учреждений, признанные экспертами в области диагностики и лечения ЛАГ: И.Е. Чазова (председатель), акад. РАН, д.м.н., проф.; С.Н. Авдеев, член-корр. РАН, д.м.н., проф.; О.Л. Барбараш, член-корр. РАН, д.м.н., проф.; А.В. Волков, к.м.н.; С.В. Горбачевский, д.м.н., проф.; Т.В. Мартынюк, д.м.н.; О.М. Моисеева, д.м.н.; Н.А. Царёва, к.м.н.; А.А. Шмальц, д.м.н. Заседание было посвящено обсуждению новой парадигмы лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), направленной на реализацию целевой стратегии и улучшение отдаленных исходов заболевания, рассмотрению наиболее распространенных подходов к лечению пациентов с ЛАГ в России, их соответствия российским и международным клиническим рекомендациям, а также определению места селексипага, первого агониста IP-рецепторов простациклина, в российской практике. За последние 10-15 лет в области лечения ЛАГ произошли уникальные перемены, связанные с разработкой и внедрением новых подходов к лекарственной терапии на основании результатов более 30 рандомизированных клинических исследований [1]. В отечественной системе здравоохранения только идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) относится к орфанным заболеваниям, и пациенты с этой патологией могут получать постоянное лечение специфическими препаратами в рамках дотационных программ. Вместе с тем поздняя диагностика и несвоевременное начало лечения могут привести к сокращению жизни пациентов. Медиана продолжительности жизни пациентов с ИЛГ в эру до появления специфической терапии составляла 2,8 года, для пациентов с IV функциональным классом (ФК) - около 6 мес с момента установления диагноза [2]. Так, по данным первого регистра США, выживаемость больных ЛАГ к 1-му и 3-му году наблюдения составляла 68 и 47% соответственно [3]. Современная ЛАГ-специфическая терапия привела к значительной позитивной динамике выживаемости пациентов (по данным французского регистра, к 1-му и 3-му году 90 и 75% соответственно) [4]. В настоящее время для когорты пациентов с ЛАГ с исходным низким риском наступления фатального исхода летальность в течение года составляет 2,8%, у пациентов с промежуточным риском - 9,9%, с высоким риском - 21,2% [5]. Наихудшим прогнозом характеризуются пациенты с ЛАГ на фоне системных заболеваний соединительной ткани, в частности с системной склеродермией. Средняя продолжительность жизни пациентов с момента первых симптомов составляет 32 мес, а 5-летняя выживаемость катастрофически снижена до 4% [6]. Препараты для лечения ЛАГ первого поколения (силденафил и бозентан) несколько улучшили прогноз пациентов, однако 5-летняя выживаемость по-прежнему хуже, чем при ИЛГ, и составляет 51% [7]. Для характеристики степени тяжести и прогноза пациентов с ЛАГ рекомендуется проводить комплексную оценку клинического и функционального статуса, темпов прогрессирования заболевания, данных инструментального обследования и гемодинамических показателей, на основании которых разработаны шкалы стратификации риска летального исхода. Применение шкалы стратификации риска в клинической практике влияет на выбор стратегии и объема специфической терапии, динамическую оценку эффективности проводимой терапии, а также на принятие решения о необходимости и сроках проведения альтернативных методов лечения. В настоящее время в России и Европе используется шкала стратификации риска, предложенная в 2015 г. в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества. Данная шкала основана на результатах трех регистров, в которые включено 3135 пациентов [8-10]. Стратегия лечения пациентов с ЛАГ ориентирована на достижение целей терапии, указывающих на низкий риск летального исхода, и включает достижение I или II ФК согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, нормализацию размеров правых отделов сердца и функции правого желудочка согласно данным эхокардиографии и/или магнитно-резонансной томографии (площадь правого предсердия <18 см2, отсутствие выпота в полости перикарда), снижение среднего давления в правом предсердии <8 мм рт. ст. и повышение сердечного индекса ≥2,5 л/мин/м2 по данным катетеризации правых отделов сердца, дистанцию в тесте 6-минутной ходьбы более 440 м, значение пикового потребления кислорода (VO2peak) >15 мл/мин/кг и вентиляционного эквивалента по углекислому газу (VE/VCO2 slope) <36 л/мин по данным спировелоэргометрии, нормальные значения N-терминального промозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP). Риск летального исхода в течение 1 года у пациентов с ЛАГ определяется при оценке всех вышеперечисленных параметров. Рекомендовано осуществлять оценку риска пациента как исходно (на момент верификации диагноза), так и в динамике каждые 3-6 мес. Модификация риска у каждого пациента происходит индивидуально с учетом скорости прогрессирования заболевания, наличием или отсутствием признаков правожелудочковой сердечной недостаточности, синкопальных состояний, характера сопутствующей патологии, возраста и пола пациента. Следует учитывать, что описанные цели терапии не всегда реалистичны и могут быть недостижимы у больных, исходно находившихся в очень тяжелом состоянии с выраженной декомпенсацией сердечной недостаточности, тяжелой сопутствующей патологией или у пожилых пациентов. Также в российских регионах имеются сложности в проведении необходимого обследования в полном объеме. Патогенетическая терапия является важным достижением в современной стратегии лечения больных ЛАГ. Она направлена на улучшение и/или стабилизацию клинического состояния, повышение переносимости физических нагрузок, улучшение гемодинамических показателей и качества жизни больных, замедление темпов прогрессирования заболевания, снижение потребности в госпитализациях, а также улучшение прогноза больных [11]. Однако, несмотря на очевидные успехи в лечении больных, страдающих ЛАГ, улучшение клинических исходов, заболевание остается жизнеугрожающим, а прогноз - неблагоприятным. Простаноиды являются перспективной группой препаратов для лечения ЛАГ, поскольку обладают не только вазодилатирующим, но также антиагрегантным и антипролиферативным действием. Поэтому вполне логичным представляется использовать простациклин и его аналоги для лечения больных с различными формами ЛАГ. Однако широкое применение синтетических аналогов простациклина ограничивается его нестабильностью. Период полувыведения составляет около 1-2 мин. Инактивация препарата происходит в печени. При внутривенном введении простациклин вызывает дилатацию не только легочных, но и периферических артерий, поэтому возможно развитие системной гипотонии. В настоящее время в мире широко используются три аналога простациклина: эпопростенол, трепростинил и илопрост [11]. В России эпопростенол и трепростинил в настоящее время не зарегистрированы. На территории нашей страны единственным препаратом из класса простаноидов, одобренным для лечения больных ЛАГ, является ингаляционный илопрост [12]. В числе побочных эффектов ингаляционного илопроста указываются кашель (39%), головная боль (30%), гиперемия лица (27%), тошнота (13%), бессонница (8%), приливы жара и боли в челюстях. По данным национального регистра, лечение единственным специфическим препаратом получают 62,1% пациентов с ЛАГ, тогда как частота назначения двойной комбинированной терапии составляет 32,7%, а трехкомпонентной - 5,2%. По-прежнему лидерами среди лекарственных препаратов являются силденафил (50,6%) и бозентан (20,9%), учитывая их стоимость и наличие доступных генерических препаратов. В России илопрост в виде монотерапии применяется всего у 2% пациентов. В составе комбинированной терапии его доля возрастает до 6%. Селексипаг - первый селективный агонист IP-рецепторов простациклина для перорального назначения. Хотя селексипаг и его метаболиты воздействуют на IP-рецепторы подобно эндогенному простациклину (агонизм по отношению к IP-рецепторам), по химическому строению и фармакологическому действию они отличаются от простациклина [11]. В 2015 г. представлены результаты международного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы в параллельных группах с рандомизацией в соотношении 1:1 (GRIPHON), основной целью которого было оценить долгосрочную эффективность и безопасность селексипага у пациентов с ЛАГ. При оценке клинических исходов у 1156 пациентов с ЛАГ в рамках исследования GRIPHON селексипаг в качестве монотерапии или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина и/или ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа снижал смертность пациентов и частоту развития осложнений, связанных с ЛАГ (композитная первичная конечная точка: смерть от всех причин, госпитализация вследствие ухудшения ЛАГ, трансплантация легких, атриосептостомия, инициация парентеральных простаноидов или постоянная О2-терапия вследствие прогрессирования заболевания), на 39% [относительный риск (ОР) 0,61; р=0,0001]. В рамках данного исследования 23% пациентов получали низкие дозы, 30% - средние, а большинство пациентов - высокие дозы селексипага, которые варьировали от 1200 до 1600 мкг два раза в сутки. В исследовании GRIPHON 56% составили больные с ИЛГ, 28,9% - пациенты с ЛАГ на фоне системных заболеваний соединительной ткани, из которых большинство пациентов имели системную склеродермию [13]. У 16,9% пациентов отмечались нежелательные явления, связанные с приемом агониста IP-рецепторов - головная боль, диарея, тошнота, тризмы, боли в мышцах, боли в конечностях и приливы. Причем вышеперечисленные эффекты описывали также 8% пациентов, получавших плацебо. В группе селексипага нежелательные явления оценивались как легкие или умеренной выраженности и в подавляющем большинстве случаев не потребовали отмены лечения. По итогам дискуссии эксперты пришли к следующим выводам: 1. Большинство российских пациентов с ЛАГ получают монотерапию (генерические формы силденафила и бозентана). 2. Несмотря на то что ЛАГ является хроническим жизнеугрожающим заболеванием, эскалация ЛАГ-специфической терапии проводится в подавляющем большинстве случаев только при клиническом ухудшении состояния пациентов. Комбинированная терапия ЛАГ-специфическими препаратами должна назначаться на более ранних стадиях заболевания. 3. Стратегия, направленная на краткосрочные результаты лечения, не эффективна. 4. В Российской Федерации отсутствуют парентеральные формы простаноидов для лечения наиболее тяжелых пациентов (не менее 10% больных в общей когорте). Илопрост в виде монотерапии получают 2% пациентов, в составе комбинированной терапии - 6% больных. 5. Необходимо менять парадигму лечения ЛАГ в России. Для обеспечения возможности быстрой оценки состояния больных ЛАГ, независимо от оснащенности медицинского учреждения, где наблюдается пациент, рекомендуется предложить упрощенную шкалу стратификации риска, тогда как для экспертных центров, обладающих всем перечнем необходимых методов исследования, сохранить развернутую, ранее используемую шкалу оценки. 6. Больных с сохраняющимся промежуточным и высоким риском необходимо направлять в экспертный центр для решения вопроса об эскалации терапии. 7. В целях дальнейшего совершенствования оказания медицинской помощи больным ЛАГ и внедрения методов стратификации риска в реальную клиническую практику рекомендовано проводить обучение врачей, разработать стандарты диагностики и лечения ЛАГ, а также способствовать созданию экспертных центров в Российской Федерации. 8. Результаты исследования GRIPHON наглядно продемонстрировали, что новый селективный агонист рецепторов простациклина селексипаг способствует снижению смертности пациентов с ЛАГ при назначении в виде монотерапии и в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина и/или ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа, что свидетельствует о необходимости раннего назначения ЛАГ-специфических препаратов, способных улучшать отдаленный прогноз пациентов. 9. Селексипаг можно рассматривать как препарат второго и третьего ряда. Возможно назначение препарата у пациентов с II и III ФК в составе стартовой комбинированной терапии. Однако появление селексипага вероятно не изменит место ингаляционного илопроста, поскольку последний применяется у наиболее тяжелых больных ЛАГ. 10. В связи с появлением нового лекарственного препарата для лечения ЛАГ требуется внести изменения в национальные клинические рекомендации. Селексипаг должен быть изучен в российской практике, предпочтительно в рамках наблюдательных программ. Таким образом, по итогам экспертного совета обсуждена новая парадигма лечения ЛАГ, направленная на улучшение отдаленных исходов заболевания, и определено потенциальное место селексипага - первого агониста IP-рецепторов простациклина в клинической практике. Появление этого инновационного препарата, обладающего уникальным механизмом действия, открывает новые перспективы патогенетической терапии пациентов, страдающих этой тяжелой и угрожающей жизни патологией. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.