Bilateral thalamic stroke in patient with patent foramen ovale and hereditary thrombophilia

Full Text

ДИ - доверительный интервал ЗМА - задние мозговые артерии КТ - компьютерная томография МРТ - магнитно-резонансная томография ООО - открытое овальное окно ОР - относительный риск ОШ - отношение шансов ТИА - транзиторная ишемическая атака УЗДГ - ультразвуковая допплерография ЭКГ - электрокардиограмма Вклад отдельных этиологических факторов в развитие ишемического инсульта значительно отличается у пациентов разных возрастных групп, что следует учитывать при диагностике и вторичной профилактике данного заболевания. Ишемический инсульт у молодых пациентов (до 45 лет) развивается редко и составляет 10-15% от всех случаев данного заболевания [1]. Заболеваемость составляет в среднем от 3 до 23 случаев на 100 000 населения в год. Ишемический инсульт в данной возрастной группе является значимой социально-экономической проблемой, так как часто приводит к инвалидизации у молодых, трудоспособных пациентов [2]. У пациентов молодого возраста частыми причинами развития ишемического инсульта являются кардиоэмболия (20-35%), диссекция экстракраниальных артерий (6-25%), прием лекарственных и наркотических препаратов (10%), а также наличие различных тромбофилий (5-10%); тем не менее, до 40% ишемических инсультов у молодых больных классифицируются как криптогенные, т.е. их причину не удается установить [1]. У молодых пациентов одним из доказанных факторов риска, ассоциированных с развитием ишемического инсульта, является наличие дефекта межпредсердной перегородки, в частности открытого овального окна (ООО), частота выявления которого достигает 50% и в 2-3 раза превышает таковую для общей популяции [3]. В нашем наблюдении представлена пациентка с инсультом в молодом возрасте, который развился на фоне сочетания наследственной тромбофилии и дефекта овального окна. Клиническое наблюдение Пациентка Ж., 45 лет, по профессии преподаватель английского языка, в сентябре 2017 г. поступила в неврологическое отделение в связи с острым угнетением сознания до степени сопора. Со слов родственников, в течение последних двух лет пациентку беспокоили периодические головные боли, купировавшиеся приемом нестероидных противовоспалительных препаратов; другие лекарственные препараты, в том числе оральные контрацептивы, не употребляла. Единственная беременность в возрасте 24 лет без осложнений, естественные роды на сроке 38 нед здоровым плодом. Травм головы не было. Из семейного анамнеза известно, что отец пациентки внезапно умер в возрасте 41 года от сердечно-сосудистого заболевания. При обследовании выявлены признаки двустороннего ишемического таламического инсульта в бассейне артерии Першерона в острой стадии. В результате начатой интенсивной терапии уровень сознания пациентки восстановлен, однако сохранялись выраженная апатия, гиперсомния, фиксационная амнезия (практически не запоминала текущие события, места, людей, отсутствовала критика к своему состоянию), нарушения чувствительности в виде левосторонней гемигипестезии; парезов нет. Спустя месяц после инсульта стали возникать истинные слуховые и зрительные галлюцинации, носящие угрожающий характер. Родственники отмечали постоянную выраженную тревожность больной, страх, нарушение ночного сна, по поводу чего в конце января 2018 г. она была госпитализирована в Университетскую клиническую больницу №3 Сеченовского университета. При осмотре на момент поступления со стороны внутренних органов и систем - без существенных отклонений. По данным неврологического статуса: пациентка в ясном сознании, правильно ориентирована на месте, во времени - частично из-за выраженных нарушений памяти. Познавательная деятельность - в нормальном темпе, внимание концентрирует. Обращенную речь понимает полностью, собственная речь беглая, плавная, грамматически правильная. Выявляются выраженные нарушения памяти по гиппокампальному типу, другие когнитивные функции в пределах нормы. В неврологическом статусе анизорефлексия (больше слева), симптом Бабинского справа. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлены признаки ранее перенесенного ишемического инсульта обоих таламусов в подострой стадии. Пациентке начата терапия нейролептиками с положительным эффектом в виде практически полного исчезновения галлюцинаций, уменьшения тревожности, улучшения сна. Во время госпитализации пациентка предъявила жалобы на резко возникшие боли в правой половине грудной клетки, сопровождавшиеся подъемом температуры тела до субфебрильных значений, умеренной одышкой. По данным общего и биохимического анализов крови - без значимых отклонений; выявлено повышение уровня Д-димера до 5,76 мкг/мл (норма 0-0,5). По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки с внутривенным контрастированием выявлены изменения в S9 правого легкого, расцененные как тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. Начата антибактериальная, антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами, с положительным эффектом в виде регресса вышеуказанных жалоб. В связи с подозрением на рецидивирующие тромбоэмболии, в том числе как причина инсультов, проведено комплексное обследование: по данным ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) признаков тромбоза вен нижних конечностей, значимой патологии внечерепных отделов брахиоцефальных артерий не обнаружено. На электрокардиограмме (ЭКГ) - синусовый ритм, очаговых и диффузных изменений миокарда не выявлено. По данным трансторакальной эхокардиографии - камеры сердца не расширены, заподозрено наличие дефекта межпредсердной перегородки. Проведена чреспищеводная эхокардиография, подтвердившая наличие ООО диаметром 4 мм со сбросом крови слева направо, гемодинамически не значимого. Признаков внутрисердечного тромбоза, патологии клапанов не обнаружено. В связи с отсутствием явного источника тромбоэмболии обсуждалось наличие прокоагулянтного состояния. Исключен антифосфолипидный синдром (серологические маркеры отрицательные). При исследовании генов системы гемостаза выявлено гетерозиготное носительство мутации ингибитора активатора плазминогена типа I (PAI-1 5G/4G) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR 1298 A/C), что подтвердило наличие наследственной тромбофилии. Через 2 нед в результате проводимой антикоагулянтной терапии отмечена нормализация уровня Д-димера, стабилизация общего состояния. По результатам повторного неврологического исследования и консультации психиатра констатирована умеренная положительная динамика в виде улучшения памяти на текущие события, ориентировки пациентки в пространстве и времени. Данных за рецидивирующий тромбоз или тромбоэмболию не получено. Терапия низкомолекулярными гепаринами заменена на прямые пероральные антикоагулянты (ривароксабан 20 мг/сут); пациентка переведена в неврологическое учреждение для проведения нейрореабилитации. Обсуждение Ишемический инсульт таламуса. Ишемический инсульт (инфаркт) таламуса составляет приблизительно 11% от всех случаев ишемического инсульта. Артерия Першерона представляет собой редкий анатомический вариант, при котором единственной перфорирующей артерией, отходящей от проксимального сегмента одной из задних мозговых артерий (ЗМА) в промежутке между базилярной артерией и задней соединительной артерией, кровоснабжаются ростральные отделы среднего мозга и парамедианные отделы таламуса [2]. Частота двустороннего поражения таламуса составляет 4,6% случаев среди всех изолированных таламических инфарктов. При окклюзии артерии Першерона, как правило, развивается двусторонний парамедианный инфаркт таламуса [4]. Наиболее частой причиной инфаркта таламуса, связанного с окклюзией артерии Першерона, является тромбоэмболия. Асимметричное двустороннее поражение таламуса отмечается в 2/3 случаев, у более чем половины пациентов одновременно также развиваются инфаркты среднего мозга [5]. N.A. Lazzaro и соавт. выделяют 4 вида ишемических инфарктов при окклюзии артерии Першерона. Примерно в 43% случаев возникают двусторонние инфаркты парамедианных отделов таламусов и среднего мозга, в 38% - только парамедианных отделов таламусов, в 14% - передних таламических ядер, парамедианных отделов таламуса и верхних отделов среднего мозга. Реже всего отмечается сочетанное поражение парамедианных и передних отделов таламусов без вовлечения среднего мозга [6]. В большинстве случаев диагноз удается установить на основании клинических данных; нейровизуализация в острый период может не оказать значимой помощи в диагностике. У пациентов с двусторонним поражением парамедианных отделов таламусов отмечаются нарушения чувствительности, паралич вертикального взора, а также снижение памяти. Резко возникший, частичный или полный паралич вертикального взора, недостаточность конвергенции, двусторонняя межъядерная офтальмоплегия, а также непереносимость яркого света являются характерными признаками при данном поражении; форма зрачков часто изменена, их размер зависит от вовлечения в патологический процесс ядра Эдингера-Вестфаля, окуломоторных пучков и нисходящих симпатических волокон. Возникновение дизартрии, нарушение сознания, а также парезов часто указывает на возможную ишемию в бассейне ЗМА, включая базилярную артерию. Тяжелые когнитивные нарушения, амнезия и нарушения целенаправленной деятельности также могут иметь место. Некоторые из этих нарушений могут сохраняться в течение длительного времени. При таламических инсультах описаны также поведенческие расстройства с нарушением социокультуральной модели поведения и уплощением эмоционального восприятия. A. Arauz и соавт. [7] описали 7 основных клинических паттернов при инфаркте в бассейне артерии Першерона: 1) нарушение когнитивных функций; 2) поведенческие расстройства, связанные с нарушениями памяти (дезориентация, возбуждение, апатия или некритичность); 3) афазия или дизартрия с нарушением любого компонента речи или появлением смазанной речи; 4) глазодвигательные нарушения; 5) центральные парезы; 6) мозжечковые симптомы; 7) прочие симптомы, такие как гиперсомния, тремор, судороги и гипертермия. Большое количество вариантов кровоснабжения в бассейне ЗМА может указывать на то, что артерия Першерона является нередким анатомическим вариантом, однако ее наличие часто не выявляется. Ишемический инсульт вследствие окклюзии артерии Першерона должен подозреваться у каждого пациента с острым возникновением симптомов, связанных с нарушением кровоснабжения в бассейне ЗМА. Наличие ООО и риск ишемического инсульта. ООО относится к дефектам эмбриогенеза; оно представляет собой отверстие в межпредсердной перегородке, сохраняющееся в постэмбриональном периоде. Наличие ООО само по себе является фактором риска развития внутрисердечного тромбоза с последующей системной эмболией; оно также может служить путем для продвижения эмбола из глубоких вен нижних конечностей или таза в большой круг кровообращения [8]. Доказательства связи между наличием ООО и ишемическим инсультом получены в исследованиях групп пациентов с наличием и отсутствием альтернативных причин ишемического инсульта, а также в исследовании типа «случай-контроль». Несмотря на то, что у 25% здоровых людей в популяции имеется ООО, данный дефект выявляется приблизительно у 50% пациентов моложе 55 лет с криптогенным инсультом. В ряде исследований выявлена достоверная положительная корреляция между размером ООО и риском развития ишемического инсульта [9, 10]. Кроме того, у молодых пациентов с криптогенным инсультом чаще выявляется сочетание ООО и тромбоза глубоких вен таза, чем у молодых больных с установленной причиной ишемического инсульта [1]. Мета-анализ ряда исследований показал, что ассоциация между наличием ООО и ишемическим инсультом больше выражена у молодых, чем у пожилых пациентов. В одном из анализов отношение шансов (ОШ) составило 5,1 [95% доверительный интервал (ДИ) 3,3-7,8] для пациентов моложе 55 лет и 2,0 (95% ДИ 1,0-3,7) для пациентов 55 лет и старше. Более того, наблюдаемая связь между выявлением ООО и ишемическим инсультом может быть больше выражена в случае наличия сопутствующей аневризмы межпредсердной перегородки [11]. Пациенты с ишемическим инсультом при наличии ООО или аневризмы межпредсердной перегородки имеют повышенный риск развития повторного инсульта. В связи с этим в данной группе пациентов исследовалась эффективность вторичной медикаментозной профилактики ишемического инсульта, а также проводилось сравнение эффективности хирургической коррекции дефекта межпредсердной перегородки с длительной терапией антикоагулянтами. По результатам мета-анализа обсервационных исследований ежегодная частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений составляет 2,53 (95% ДИ 1,91-3,35) случаев на 100 человеколет в группе пациентов, получающих медикаментозную терапию. В ряде клинических исследований, сравнивавших хирургическое устранение ООО с медикаментозной терапией, частота повторных ишемических инсультов среди пациентов, получавших медикаментозную терапию, варьировала от 0,6 до 1,5% в год. Предикторов высокого риска повторного инсульта в группе пациентов с ООО и криптогенным инсультом не выявлено [11]. Ни в одном из проведенных клинических исследований не доказано превосходство хирургической коррекции ООО над медикаментозной терапией. В мета-анализе 5 рандомизированных клинических исследований B. Kheiri и соавт. показано, что при криптогенном инсульте хирургическая коррекция ООО приводила к статистически значимому снижению риска развития повторного инсульта, однако при этом не отмечалось снижения уровня общей смертности, как и снижения риска развития повторной транзиторной ишемической атаки (ТИА). Следует отметить, что хирургическая коррекция ООО повышала риск возникновения фибрилляции предсердий. Риск развития серьезных побочных явлений и кровотечений не отличался между исследуемыми группами. При анализе подгрупп отмечалась тенденция к большей эффективности хирургической коррекции ООО у пациентов более молодого возраста (менее 45 лет), мужского пола и с гемодинамически значимым внутрисердечным шунтированием крови, однако данные результаты не являлись статистически значимыми. Анализ подгрупп в одном из исследований показал преимущество хирургической коррекции в группе пациентов с аневризмой межпредсердной перегородки, однако эти данные не подтвердились в двух других исследованиях [3]. По результатам одного из последних мета-анализов, включавшего 3440 пациентов, хирургическая коррекция ООО приводила к достоверному снижению частоты развития повторного инсульта [относительный риск (ОР) 0,41; 95% ДИ 0,19-0,90]. При этом не наблюдалось статистически значимого отличия между группами по частоте развития повторных ТИА, а также по уровню общей смертности. В то же время риск развития фибрилляции предсердий был значительно выше в группе хирургической коррекции ООО (ОР 4,74; 95% ДИ 2,33-9,61; р<0,0001) [12]. Согласно действующим клиническим рекомендациям по вторичной профилактике ишемического инсульта, пациентам с ишемическим инсультом или ТИА при наличии ООО и венозного источника эмболии показана терапия антикоагулянтами. В случае отсутствия данных за наличие венозного источника эмболии у пациентов с криптогенным ишемическим инсультом и ООО, однозначных рекомендаций относительно лечения в настоящий момент нет; требуется комплексный междисциплинарный подход к выбору стратегии вторичной профилактики ишемического инсульта с последующим контролем и оценкой ее эффективности в динамике [1]. Наследственные тромбофилии и риск ишемического инсульта. Наследственные тромбофилии [дефицит протеина С, протеина S, антитромбина III, лейденская мутация V фактора, мутация G20210A протромбина, мутация C677T метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена PAI-1] рассматриваются также как одна из причин развития ишемического инсульта у взрослых [13, 14]. Несмотря на то, что тромбофилии часто являются доказанной причиной развития венозных тромбозов, они сами по себе редко служат единственным фактором риска развития тромботической артериальной окклюзии [15]. Роль мутации MTHFR как фактора риска развития ишемического инсульта исследовалась в ряде мета-анализов. В 4 мета-анализах зависимость между наличием мутации MTHFR и развитием ишемического инсульта была статистически значимой. По данным мета-анализов от 2003 и 2004 гг., ОР составил 1,46 (95% ДИ 1,19-1,79) и 1,24 (95% ДИ 1,08-1,42) соответственно. В одном из мета-анализов показано, что вариант MTHFR 677 C→T ассоциирован с большим риском развития ишемического инсульта в регионах с низких потреблением фолатов (ОШ 1,68; 95% ДИ 1,44-1,97), чем в регионах с высоким уровнем потребления фолатов (ОШ 1,03; 95% ДИ 0,84-1,25). По данным одного из последних мета-анализов, включавшего 72 исследования с 12 390 пациентами с ишемическим инсультом и 16 274 пациентами в группе контроля, наличие генетического полиморфизма C667T повышало риск развития ишемического инсульта на 30% [16]. Влияние полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена первого типа (PAI-1) на риск развития ишемического инсульта также изучалось в ряде крупных исследований. В одном из последних мета-анализов, проведенном X. Hu и соавт., включавшем 39 исследований - 8 336 пациентов с ишемическим инсультом в группе исследования и 14 403 здоровых добровольцев в группе контроля, - выявлена достоверная ассоциация полиморфизма 4G/5G в гене PAI-1 с развитием ишемического инсульта у взрослых (ОШ 1,21; 95% ДИ 1,04-1,42) [17]. В настоящее время не существует клинических рекомендаций относительно проведения вторичной профилактики ишемического инсульта у пациентов с наследственной тромбофилией [1]. Результаты, полученные в проспективных обсервационных исследованиях не выявили преимущества антикоагулянтной терапии над плацебо в данной группе пациентов. Тем не менее при решении вопроса о назначении антикоагулянтной терапии пациенту с наследственной тромбофилией следует учитывать все факторы риска развития ишемического инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений с динамической оценкой эффективности и безопасности выбранной стратегии лечения. Заключение Представленное наблюдение демонстрирует междисциплинарный клинический случай, когда поводом для повторного обращения за медицинской помощью послужила психотическая симптоматика, представленная острым делириозным синдромом, нарушениями памяти и интеллекта, выраженным тревожно-депрессивным аффектом. Неврологические и острые психические нарушения развились вторично на фоне имеющейся наследственной тромбофилии в сочетании с дефектом межпредсерной перегородки. В нашем наблюдении у пациентки ведущая симптоматика обусловлена наличием редкого варианта кровоснабжения обеих таламических областей из единственной артерии Першерона, что послужило причиной двустороннего ишемического таламического инсульта при ее тромбоэмболической окклюзии. У больной имеется два достоверных фактора риска развития ишемического инсульта - наличие ООО и наследственной тромбофилии. С целью вторичной профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений назначена терапия прямыми пероральными антикоагулянтами. Вместе с тем, принимая во внимание риск развития повторного ишемического инсульта даже на фоне постоянной антикоагулянтной терапии, по результату динамического наблюдения за пациенткой, в частности, могут быть определены показания к хирургической коррекции ООО. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

M Yu Brovko

E.M. Tareev Clinic of Internal Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

L A Akulkina

E.M. Tareev Clinic of Internal Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

V I Sholomova

E.M. Tareev Clinic of Internal Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: vsholomova@mail.ru
Moscow, Russia

A Sh Yanakayeva

E.M. Tareev Clinic of Internal Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

L A Strizhakov

E.M. Tareev Clinic of Internal Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

M V Lebedeva

E.M. Tareev Clinic of Internal Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

V V Zakharov

A.Ya. Kozhevnikov Clinic of Nervous Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

A V Volkov

S.S. Korsakov Clinic of Mental Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

A V Lazareva

S.S. Korsakov Clinic of Mental Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

M A Kinkul’kina

S.S. Korsakov Clinic of Mental Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

N N Ivanets

S.S. Korsakov Clinic of Mental Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

V V Fomin

Faculty of Medicine, Chair of Internal Medicine №1, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

References

Supplementary files