Prognostic role of ST2 in patients with chronic heart failure of ischemic etiology and carbohydrate metabolism disorders


如何引用文章

全文:

详细

Aim. To study the role of soluble ST2 (sST2) in patients with coronary artery disease (CAD) and chronic heart failure (CHF) associated with carbohydrate metabolism disorders (impaired glucose tolerance (IGT) and type 2 diabetes mellitus (DM) in risk stratification of adverse cardiovascular events (ACE) for 12 months of follow-up. Materials and methods. We enrolled 118 patients with CAD and CHF I-III FC (NYHA) with the ejection fraction of left ventricular of 60 [46; 64] % aged 62.5 [57; 68] years. Serum sST2 levels were measured by enzyme immunoassay. Results. Depending on the presence of carbohydrate metabolism disorders (CMD), the patients were divided into 3 groups: group 1 (n=65) included patients without CDM, group 2 (n=30) included with IGT, and group 3 (n=23) included with type 2 DM. Serum levels of sST2 in patients with CMD were significantly (p=0.011) higher than in patients without CMD, but in subgroups of patients with IGT and type 2 DM, the concentrations of sST2 did not differ. In group 1 sST2 levels were 30.51 [26.38; 37.06] ng/ml, and in group 2 and 3 - 37.97 [33.18; 47.48] and 41.45 [35.27; 50.37] ng/ml, respectively. There were statistically significant differences in the rate of adverse ACE in relation to sST2 levels: in spite of CMD, in subgroups with biomarker overexpression adverse CCC occurred more often (p<0.01). According to the ROC analysis, the sST2 level of 33.14 ng/ml with the sensitivity of 73.3% and the specificity of 75.0% can be considered as a marker of ACE development within 12 months of follow-up (AUC=0.77, 95% CI 0.59-0.89, p=0.002). Conclusion. In patients with CHF of ischemic etiology, the prognostic significance of sST2 are established as a biomarker of ACE development. In patients with CDM, sST2 levels are significantly higher than in those without CDM that is associated with a higher rate of ACE within 12 months of follow-up.

全文:

АД - артериальное давление ДИ - доверительный интервал ИБС - ишемическая болезнь сердца КА - коронарные артерии КСО - конечный систолический объем ЛЖ - левый желудочек ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности НТГ - нарушение толерантности к глюкозе НУО(+) - нарушение углеводного обмена (присутствует) НУО(-) - нарушение углеводного обмена (отсутствует) ОХС - общий холестерин ОШ - отношение шансов СД - сахарный диабет СКФ - скорость клубочковой фильтрации ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания CCC - сердечно-сосудистые события ТГ - триглицериды ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ФК - функциональный класс ХС - холестерин ХСН - хроническая сердечная недостаточность ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии sST2 - растворимый ST2 Согласно данным Госрегистра за 2015 г., в РФ сахарным диабетом (СД) страдало 4,094 млн человек - 2,8% населения [1]. При этом известно, что СД является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), что впервые продемонстрировано в 70-х годах прошлого века во Фрамингемском исследовании [2]. С другой стороны, в серии проспективных исследований показано, что ранние нарушения углеводного обмена (НУО) или предиабет [нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушение гликемии натощак] также являются независимыми факторами риска развития ССЗ (уровень доказательности А, класс I) [3]. По данным эпидемиологических исследований, у 314 млн человек (8-14% взрослой популяции) на планете диагностируется предиабет, и ожидается, что через 20 лет число таких пациентов увеличится в 1,5 раза и составит около 500 млн. С учетом высокой распространенности ишемической болезни сердца (ИБС) с ХСН и смертности от данной патологии в России, которая в последние годы колеблется на сравнительно высоком уровне - около 28,9%, что в абсолютных цифрах составляет 385,6 человек на 100 тыс. населения в год [4], и высокой распространенности НУО, выявление маркеров для стратификации риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) в данной когорте пациентов остается актуальным и перспективным. ST2 является одним из основных биомаркеров, сигнализирующим о наличии и тяжести неблагоприятного ремоделирования сердца и фиброзирования ткани, которые возникают при инфаркте миокарда, остром коронарном синдроме или прогрессировании сердечной недостаточности [5, 6]. ST2 (Growth STimulation expressed gene 2, так же известный как IL1RL1 и Supression of tumorigenicity 2) - член семейства рецепторов интерлейкина-1, выполняет важную роль в регуляции иммунного и противовоспалительного ответов [7]. Белок ST2 имеет 2 изоформы, напрямую вовлеченные в развитие ССЗ: растворимая циркулирующая в кровотоке (sST2) и мембранно-связанная форма рецептора. В настоящее время sST2 активно изучается у пациентов с ИБС и ХСН ввиду его высокой потенциальной прогностической значимости и многообещающей перспективы использования в качестве компонента биомаркер-управляемой терапии. При этом физиологическая роль sST2 в развитии рестенозов коронарных стентов/шунтов, жизнеугрожающих аритмий и прогрессировании атеросклероза у пациентов с ХСН ишемического генеза и НУО остается пока малоизученной. Материалы и методы Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии включения в исследование: 1) больные ИБС с компенсированной после подбора адекватной терапии ХСН; 2) наличие НТГ или компенсированного СД 2-го типа, установленных в соответствии с критериями классификации ВОЗ [8]. Критерии исключения из исследования: 1) высокая артериальная гипертензия: артериальное давление (АД)>180/110 мм рт. ст.; 2) систолическая артериальная гипотония <80 мм рт. ст.; 3) АВ-блокада III степени; синдром слабости синусового узла; 4) массивная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) с высокой легочной гипертензией; 5) менее 6 мес после перенесенных острых коронарных или цереброваскулярных событий; 6) тяжелое течение бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких; 7) тяжелая печеночная или почечная недостаточность [скорость клубочковой фильтрации - СКФ (CKD-EPI) <30 мл/мин/м3]; 8) существенные поражения клапанного аппарата сердца (недостаточность митрального, трикуспидального или аортального клапанов ≥3-й степени). Диагноз сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) выставлялся на основании: 1) симптомов сердечной недостаточности, данных специальных методов исследования, подтверждающих диагноз (рентгенография грудной клетки, натрийуретические пептиды); 2) ФВ ЛЖ ≥50%; 3) эхокардиографических критериев нарушения диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) [9]. В исследование включено 118 больных (99 мужчин и 19 женщин) ИБС с ХСН I-III функционального класса (ФК; по NYHA) с ФВ ЛЖ 60 [46; 64] %, в среднем возрасте 62,5 [57, 0; 68, 0] года. В зависимости от наличия нарушения углеводного обмена (НТГ или СД 2-го типа) обследованных больных разделили на 3 группы: в 1-ю группу (n=65) вошли пациенты без НУО; во 2-ю (n=30) - больные с НТГ; в 3-ю (n=23) - пациенты с СД 2-го типа. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных ИБС с ХСН на момент включения в исследование представлена в табл. 1. Во всех группах преобладали мужчины (р=0,016), пациенты с СД 2-го типа были старше (р=0,008). Среди больных с наличием НУО преобладали пациенты с ФК III ХСН по NYHA (р=0,001), а среди пациентов без НУО - с ФК II ХСН по NYHA. По факту курения, отягощенного семейного анамнеза, нарушения ритма сердца, перенесенного инфаркта миокарда, по частоте использования лекарственных препаратов для лечения ИБС с ХСН группы не различались. Терапия, принимаемая пациентами на момент включения в исследование, соответствовала современным рекомендациям [9]. Оценку сывороточных уровней sST2 проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием коммерческих наборов фирмы Critical Diagnostics Presage® ST2 Assay (США). По данным селективной коронарографии у 54 (47,5%) больных диагностировали гемодинамически значимые (>70%) стенозы ≥3 коронарных артерий (КА). Всего первично 76 (64,4%) пациентам выполнена эндоваскулярная реваскуляризация миокарда, а в 24 (20,4%) случаях проведено коронарное шунтирование. По частоте поражения КА, количеству окклюзированных КА, устьевых поражений группы в зависимости от наличия НУО не различались. Неблагоприятными ССС, зарегистрированными в течение 12 мес наблюдения, считали: смерть от сердечно-сосудистых причин, прогрессирование ХСН на 1 и более ФК (по результатам теста 6-минутной ходьбы), прогрессирование коронарного атеросклероза, рестеноз стента/шунта, повторное эндоваскулярное или хирургическое вмешательство, развитие желудочковой экстрасистолии IV и V градаций по Lown, фибрилляции предсердий. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ STATISTICA 10.0 и MedCalc 11.5.0.0. Для проверки статистических гипотез при анализе количественных показателей использовали двусторонние статистические критерии: критерий Манна-Уитни при сравнении двух независимых групп, непараметрический аналог дисперсионного анализа (критерий Краскела-Уоллиса) при сравнении ≥3 групп, для сравнения ≥3 зависимых признаков - критерий Фридмана, для сравнения двух зависимых переменных - критерий Вилкоксона и критерий знаков. При анализе качественных признаков проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия χ2 Пирсона. Для поиска взаимосвязей между переменными применяли корреляционный анализ с расчетом коэффициентов корреляции Спирмена. Анализ частоты наступления неблагоприятных ССС в группах проводили с помощью метода Каплана-Майера. Для выявления предикторов развития неблагоприятных ССС использовали ROC-анализ с построением характеристических кривых и расчетом AUC (площади под кривой). Значимым считали значение площади под ROC-кривой, превышающее 0,70. Для выявления факторов, оказывающих значимое влияние на течение и прогноз заболевания, производился расчет отношения шансов (ОШ). Данные представляли в виде медианы (Me) и квартильного интервала (Q25-Q75 - 25-й и 75-й процентили). Критический уровень значимости p-value для всех используемых процедур статистического анализа принимали равным 0,05. При множественном сравнении (3 и более групп) применяли поправку Бонферрони. Результаты По результатам проведенного непараметрического аналога дисперсионного анализа (критерий Краскела-Уоллиса для сравнения ≥3 групп) выявлены статистически значимые различия по уровням циркулирующего sST2 между группами пациентов с СД 2-го типа, НТГ и без НУО. Уровень sST2 в сыворотке крови у пациентов с НУО был значительно (р=0,011) выше, чем у пациентов без НУО, однако в подгруппах больных с НТГ и СД 2-го типа концентрации sST2 не различались (р=0,453). Концентрация sST2 в сыворотке крови в 1-й группе составила 30,51 [26, 38; 37, 06] нг/мл, во 2-й группе пациентов с НТГ - 37,97 [33, 18; 47, 48] нг/мл, а в 3-й группе больных с СД 2-го типа уровни sST2 достигали 41,45 [35, 27; 50, 37] нг/мл (рис. 1). Группы были сопоставимы по уровню общего холестерина (ОХС), холестерина (ХС) липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), СКФ, фибриногена (табл. 2). При этом группы статистически значимо различались по уровню глюкозы (р<0,0001): в группах с НТГ и СД 2-го типа уровень глюкозы явно превышал данный показатель в сравнении с группой пациентов без НУО (p<0,0000001). В общей выборке (n=118) корреляционный анализ позволил выявить слабую положительную взаимосвязь концентраций sST2 с ХС ЛПНП (r=0,324; p=0,032) и ОХС (r=0,253; p=0,045). После коррекции по факту наличия или отсутствия НУО установлено, что только у пациентов с НУО уровень sST2 положительно коррелировал с ОХС (r=0,481; р=0,003) и ЛПНП (r=0,574; р=0,003). Контроль гликемии в группах с НУО осуществлялся посредством соблюдения диеты в 52,8% случаев, остальные больные с НУО получали сахароснижающую терапию: чаще использовали метформин - в 30,71% случаев, гликлазид - в 18,9%, глимеперид - в 1,9%, а также 7 (13,2%) пациентов получали инсулинотерапию. Сахароснижающая терапия, принимаемая пациентами на момент включения в исследование, соответствовала клиническим рекомендациям [7]. По основным эхокардиографическим показателям группы были сопоставимы. Преобладали пациенты (74,6%) с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ >40%): в 1-й группе ФВ ЛЖ составляла 59,0 [46, 0; 64, 0] %, а во 2-й и 3-й группах - 61,0 [49, 0; 65, 0] % и 54,0 [45, 0; 64, 0] % соответственно (р=0,852). В течение 12-месячного наблюдения в 1-й группе частота наступления неблагоприятных ССС составила 29,7% (n=19) случаев, во 2-й группе - 55,2% (n=16), а в 3-й группе - 52,2% (n=12) случаев (табл. 3). С двумя пациентами не удалось связаться для контрольного обследования. Важно отметить, что смертельные исходы зарегистрированы только в группе с НУО. По результатам анализа по Каплану-Майеру установлено, что частота наступления неблагоприятных ССС в группах статистически значимо различалась (p=0,027; рис. 2 см. на цв. вклейке). Показано, что более высокие уровни sST2 в группе пациентов с НУО ассоциировались с более высокой частотой наступления неблагоприятных CCC в течение 12 мес наблюдения. По данным ROC-анализа установлено, что «точкой отсечения» - cut off, характеризующей развитие неблагоприятных ССС с чувствительностью данного критерия 73,3% при специфичности 75,0%, является концентрация sST2 33,14 нг/мл (AUС - 0,77; 95% ДИ 0,59-0,89; р=0,002; рис. 3). Согласно результатам анализа по Каплану-Майеру выявлено, что sST2 оставался значимым предиктором развития неблагоприятных ССС у больных с и без НУО: у пациентов с гиперэкспрессией биомаркера (>33,14 нг/мл) неблагоприятные ССС наступали значительно чаще (p<0,01; рис. 4). По данным логистической регрессии показано, что в группе пациентов без НУО исходно высокий уровень sST2 в 2 раза повышал вероятность развития неблагоприятных ССС в течение 12 мес наблюдения (ОШ 2,11; 95% ДИ 1,93-2,15; р<0,001), а сочетание гиперэкспресии sST2 с НУО - в 3 раза (ОШ 3,06; 95% ДИ 2,89-3,17; р<0,0001). При анализе изучаемых эхокардиографических показателей в динамике установлено, что у пациентов 2-й и 3-й групп по сравнению с больными 1-й группы через 12 мес наблюдения имело место прогрессирование ХСН, о чем свидетельствовала тенденция к увеличению объемов и размеров полости ЛЖ - в 3-й группе увеличение конечного систолического объема (КСО) - на 6% с 46,0 [39, 0; 88, 0] до 49,0 [41, 0; 124, 0] мл и снижение ФВ ЛЖ - на 3,7% с 54,0 [45, 0; 64, 0] до 52,0 [32, 0; 64, 0] %, а во 2-й группе - снижение ФВ ЛЖ на 5% с 61,0 [49, 0; 65, 0] до 58,0 [46, 0; 60, 0] %. Обсуждение Одним из факторов риска развития ССЗ и прогрессирования ХСН является нарушение углеводного обмена (НТГ и СД 2-го типа), поэтому выявление прогностических маркеров для стратификации риска развития неблагоприятных CCC и определение тактики ведения в данной когорте пациентов остается актуальным и перспективным [10]. В исследовании А.А. Снетковой и соавт. показано, что наличие сопутствующего СД 2-го типа оказывает негативное влияние как на параметры центральной гемодинамики, так и на лабораторные показатели у пациентов ХСН [11]. В частности, у больных ХСН с СД 2-го типа уровень галектина-3, превышающий 1 нг/мл, ассоциирован с неблагоприятным прогнозом по частоте госпитализаций у пациентов с ХСН [9]. В исследовании J. Leeuw и соавт. выявлено, что уровни NT-proBNP, остеопонтина, матриксной металлопротеиназы-3 и их комбинация улучшали прогноз в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений в когортах пациентов с СД 2-го типа за пределами традиционных факторов риска [12]. Повышенные уровни sST2, как установлено в исследовании Y.H. Lin и соавт., коррелировали не только с метаболическими характеристиками диабета, но также со значительно повышенным риском его развития [13]. При этом концентрации sST2 были умеренно, но статистически значимо повышены у пациентов с СД (26,1 нг/мл) по сравнению с обычными пациентами (19,3 нг/мл; р<0,001) и лицами с предиабетом (20,3 нг/мл; р<0,001), однако в данное исследование включались пациенты без ХСН [11]. Нами проанализирована роль sST2 у больных ХСН ишемического генеза и НУО в стратификации риска развития неблагоприятных CCC в течение 12 мес проспективного наблюдения. Установлено, что у больных ХСН ишемической этиологии и нарушением углеводного обмена (СД 2-го типа и НТГ) уровни sST2 были значительно выше (р=0,011) в сравнении с пациентами без НУО, однако значимо не различались в подгруппах больных с НТГ и СД 2-го типа (р=0,453). Концентрация sST2 в сыворотке крови в 1-й группе составляла 30,51 [26, 38; 37, 06] нг/мл, во 2-й группе пациентов с НТГ - 37,97 [33, 18; 47, 48] нг/мл, а в 3-й группе больных с СД 2-го типа уровни sST2 достигали 41,45 [35, 27; 50, 37] нг/мл. При этом более высокие уровни sST2 в группе пациентов с НУО ассоциированы с более высокой частотой наступления неблагоприятных CCC в течение 12 мес наблюдения (p=0,027). Напротив, в исследовании N. Alonso и соавт., включавшем 1069 амбулаторных пациентов с ХСН и СД 2-го типа, уровни sST2 не различались у пациентов с СД 2-го типа и без него, составив соответственно 38,0 [30, 3; 49, 9] и 38,6 [31, 3; 52, 6] нг/мл (р=0,230) [14]. Среди всех проанализированных биомаркеров только hs-TnT и sST2 были независимо связаны как со смертностью от всех причин, так и от ССЗ [12]. Однако в данном исследовании оценивались только пациенты со сниженной ФВ ЛЖ, а диагноз СД 2-го типа поставлен исходя из анамнестических данных, схем лечения, а для некоторых пациентов - только из данных анализа крови, что могло привести к отсутствию различий в отношении содержания sST2. К тому же возможным ограничением данного исследования являлся тот факт, что в выборку пациентов без СД 2-го типа включены и пациенты с предиабетом. По нашим данным установлено, что у пациентов с НУО уровень sST2 положительно коррелировал с ОХС (r=0,481; р=0,003) и ЛПНП (r=0,574; р=0,003), однако не найдено корреляционных связей между sST2 и базальной гликемией и/или HbAc1. Вероятно, это могло быть связано с тем, что пациенты получали эффективное лечение, и гликемия у них была хорошо контролируемой. При этом известно, что гликемический контроль является известным биомаркером тяжести и прогноза сердечной недостаточности [15]. Заключение Таким образом, анализ полученных результатов показал, что у больных ХСН ишемической этиологии с НУО (СД 2-го типа и НТГ) уровни sST2 значительно превышают содержание такового в сыворотке крови пациентов без НУО, однако в подгруппах больных с НТГ и СД 2-го типа уровни sST2 не различаются. Выявлено, что более высокие уровни sST2 в группе пациентов с НУО ассоциируются с более высокой частотой наступления неблагоприятных CCC в течение 12 мес наблюдения в сравнении с больными без НУО. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
×

作者简介

E Grakova

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Science

Email: gev@tomsk-cardio.ru
Tomsk, Russia

K Kopeva

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Science

Email: Kristin-kop@inbox.ru
Tomsk, Russia

A Teplyakov

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Science

Email: vgelen1970@gmail.com
Tomsk, Russia

O Ogurkova

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Science

Email: ogurkovaon@mail.ru
Tomsk, Russia

A Garganeeva

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Science

Email: aag@cardio-tomsk.ru
Tomsk, Russia

O Garmaeva

N.A. Semashko Republican Clinical Hospital

Email: garm.ov1983@gmail.com
Ulan-Ude, Russia

参考

  1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016;19(2):104-12. doi: 10.14341/DM2004116-17
  2. Kannel W.B, Hjortland M, Castelli W.P. Role of diabetes in congestive heart failure: The Framingham study. Am J Cardiol. 1974 Jul;34(1):29-34. PMID: 4835750
  3. Unwin N, Shaw J, Zimmet P, Alberti G. Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia: the current status on definition and intervention. Diabetes Med. 2002 Sep;19(9):708-23. doi: 10.1046/j.1464-5491.2002.00835.x
  4. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Стратегия и тактика лечения. М.: Медицинское информационное агентство, 2012;с.25-8.
  5. Скворцов А.А., Протасов В.Н., Нарусов О.Ю. и др. Растворимый рецептор подавления туморогенности 2-го типа против копептина: прямое сравнение значения определения новых биомаркеров для прогноза у больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью. Кардиология. 2017;9:20-33. doi: 10.18087/cardio.2017.9.10028
  6. Печерина Т.Б., Герман А.И., Чернобай А.Г. и др. Связь биологических маркеров с эхокардиографическими показателями у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и сохранной систолической функцией левого желудочка. Кардиология. 2018;58(S3):9-18. doi: 10.18087/cardio.2409
  7. Broch K, Ueland T, Nymo S.H, et al. Soluble ST2 is associated with adverse outcome in patients with heart failure of ischemic etiology. Eur J Heart Fail. 2012 Mar;14(3):268-77. doi: 10.1093/eurjhf/hfs006
  8. Дедов И.И. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2-го типа: Методические рекомендации. М.: Медиа Сфера, 2000; 111 с.
  9. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016. Рабочая группа по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности Европейского Общества кардиологов (ESC). Российский кардиологический журнал. 2017;1(141):7-81. doi: 10.15829/1560-4071-2017-1-7-81
  10. Тепляков А.Т., Гракова Е.В., Сваровская А.В. и др. Эффективность коронарной реваскуляризации у больных ИБС со сниженной фракцией выброса левого желудочка, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа: результаты пятилетного проспективного наблюдения. Комплексные проблемы сердечно - сосудистых заболеваний. 2017;1:79-91.
  11. Снеткова А.А., Тимофеева Н.Ю., Адашева Т.В. Новые возможности диагностики хронической сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Архивъ внутренней медицины. 2015;3:33-9. doi: 10.20514/2226-6704-2015-0-3-33-39
  12. Leeuw J, Beulens J.W, Dieren S, et al. Novel biomarkers to improve the prediction of cardiovascular event risk in type 2 diabetes mellitus. J Am Heart Assoc. 2016 May 31;5(6): pii: e003048. doi: 10.1161/JAHA.115.003048
  13. Lin Y.H, Zhang R.C, Hou L.B, et al. Distribution and clinical association of plasma soluble ST2 during the development of type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2016 Aug;118:140-5. doi: 10.1016/j.diabres.2016.06.006
  14. Alonso N, Lupón J, Barallat J, et al. Impact of diabetes on the predictive value of heart failure biomarkers. Cardiovasc Diabetol. 2016 Nov 3;15(1):151.
  15. Kannel W.B, Hjortland M, Castelli W.P. Role of diabetes in congestive heart failure: The Framingham study. Am J Cardiol. 1974 Jul;34(1):29-34. PMID: 4835750.

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载

版权所有 © Consilium Medicum, 2019

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名-非商业性使用-相同方式共享 4.0国际许可协议的许可。
 

Address of the Editorial Office:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


##common.cookie##