Ultrasound examination with contrast in the diagnosis of inflammatory bowel disease. The results of the pilot study

Full Text

БК - болезнь Крона ВЗК - воспалительные заболевания кишечника КТ - компьютерная томография МРТ - магнитно-резонансная томография СРБ - С-реактивный белок ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ЯК - язвенный колит PE - пиковая интенсивность ROI - зона интереса Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включающие болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), являются актуальной проблемой современной гастроэнтерологии. По тяжести течения, частоте осложнений и летальности они занимают одну из ведущих позиций в структуре болезней пищеварительной системы. Поздняя диагностика, неадекватное лечение этих заболеваний обусловливают нередкое развитие осложнений с инвалидизацией лиц трудоспособного возраста и летальным исходом [1, 2]. Активность заболевания у пациентов с ВЗК определяется на основании клинических и параклинических критериев, включая: индекс активности для БК (индекс Беста, CDAI) и индекс Харви-Брэдшоу, который представляет собой упрощенный вариант CDAI, для ЯК - индекс активности Мейо (DAI) и шкала Trulove-Witts; лабораторные критерии, такие как С-реактивный белок и фекальный кальпротектин. [3]. В то же время специфичность и информативность этих критериев считают ограниченными [4]. В настоящее время золотым стандартом диагностики и мониторинга активности заболевания толстой кишки и терминального отдела подвздошной кишки является колоноскопия с прицельной биопсией [5, 6]. Вместе с тем колоноскопия является инвазивным методом исследования, сопряженным с риском перфорации стенки кишки, желудочно-кишечного кровотечения; кроме того, при БК не всегда удается выявить все пораженные сегменты [6]. Данное исследование не вполне подходит для частого скрининга с целью контроля течения заболевания и ответа на терапию [3]. Капсульная эндоскопия может претендовать на роль метода выбора для выявления поражения тонкой кишки, но имеет ряд недостатков - возможны осложнения, связанные с задержкой капсулы у больных со стриктурой или с признаками кишечной непроходимости. Помимо этого, высокая стоимость данной процедуры существенно ограничивает ее широкое применение [7]. Для длительного мониторинга течения ВЗК в дополнение к колоноскопии используют неинвазивные визуализирующие методы: компьютерную томографию (КТ) с двойным контрастированием и магнитно-резонансную томографию (МРТ) [8, 9]. Ограничением применения КТ-энтерографии является лучевая нагрузка; МРТ доступна далеко не во всех клинических центрах. Оба этих метода сопряжены с введением потенциально нефротоксичных контрастных препаратов и высокой стоимостью исследования [10-12]. Ультразвуковые методы исследования достаточно давно и успешно применяются в диагностике гастроэнтерологических заболеваний, преимущественно поражающих гепатобилиарную систему, но только в последние годы они стали использоваться для диагностики заболеваний кишечника. Было показано, что в руках опытных экспертов УЗ-диагностики точность результатов сопоставима с МР-энтерографией [8, 13-16]. УЗИ с цветным допплером (CDI) используется в качестве экономически эффективной, точной и безопасной методики для оценки поражения кишечника, в том числе ВЗК [17]. По данным последних метаанализов, сравнивающих методики УЗИ, КТ и МРТ для диагностики ВЗК, не выявлено существенных различий в диагностической точности среди методов для оценки терминального отдела подвздошной кишки [15, 16, 18, 19]. Установлено, что чувствительность и специфичность для диагностики болезни Крона составляют 85 и 98% для УЗИ [15, 16] и 78 и 85% для МР-энтерографии, соответственно [20]. С помощью ультразвуковых методик можно получить изображение стенки кишки в продольном и поперечном направлении, оценить просвет и состояние стенки кишки. На всех изображениях поперечного сечения стенки кишечника воспаление характеризуется увеличением ее толщины и усилением васкуляризации [16, 18, 21]. При КТ и МРТ с применением контраста усиление кровотока отмечается как патологическое накопление контрастного препарата стенкой кишечника [20, 22], а при УЗИ в допплеровском режиме - как усиление пристеночной васкуляризации [23, 24]. Утолщение стенки считается наиболее достоверным показателем активности заболевания: предложен специальный индекс активности, основанный на результатах измерения толщины кишечной стенки [25]. Имеется высокая корреляция толщины стенки при УЗИ с активностью заболевания, оцененной по данным колоноскопии с прицельной биопсией [26-28]. УЗИ с применением энергетического допплера позволяет обнаружить сосудистые сигналы, исходящие от крупных кровеносных сосудов с относительно быстрым потоком крови, в связи с чем может использоваться как полуколичественный метод выявления активности воспалительного процесса [17, 23, 24]. УЗИ органов брюшной полости с контрастным усилением является принципиально новым диагностическим методом, позволяющим выявлять опухолевые, метастатические очаги, оценивать состояние органов и лимфатических узлов, по своей информативности оно сравнимо с методиками КТ и МРТ. Показано, что применение контраста при выполнении УЗИ кишечника у больных ВЗК позволяет оценить васкуляризацию кишечника на микроциркуляторном уровне, детально оценить кровоток в стенке кишечника и паракишечной клетчатке, что коррелирует с воспалительной активностью процесса, а также выявить такие осложнения заболевания, как абсцессы, стриктуры, свищи [29, 30]. Доказана высокая чувствительность данной методики. В нескольких мультицентровых исследованиях выявлено, что кривая интенсивность-время после введения контрастного агента позволяет объективно оценить скорость микроваскулярного тока крови с измерением пика интенсивности (данный параметр является количественной оценкой микроваскурялизации) [31-33]. Показано, что УЗИ с контрастированием является более точной высокочувствительной методикой, чем измерение кишечной стенки при колоноскопии со взятием биопсии [31, 34, 35]. Эхоконтрастный препарат Соновью (SonoVue, Bracco, Италия), в 2014 г. зарегистрированный для использования в медицинской деятельности в Российской Федерации, рассматривают как один из наиболее перспективных для использования при УЗИ у больных ВЗК. Препарат представляет собой суспензию микропузырьков диаметром 2,5 мм, окруженных упругой мембраной фосфолипидов. Микропузырьки наполнены высокомолекулярным инертным газом (гексафторидом серы) с низким уровнем растворимости в воде, поэтому при попадании в кровь он остается внутри сфер. Опыт применения данного контрастного препарата в нашей стране практически не представлен. В связи с этим целью данного пилотного исследования стала оценка диагностической значимости, информативности и безопасности УЗИ с контрастным усилением препаратом Соновью в диагностике БК и ЯК. Материалы и методы На базе Университетской клинической больницы №1 ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Мин-здрава России с ноября по декабрь 2016 г. проведено пилотное проспективное исследование, в котором приняли участие 15 пациентов с ВЗК. Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных. В исследование включали взрослых пациентов с установленным диагнозом ЯК и БК, с доказанной клинической активностью заболевания. Активность оценивалась на основании клинико-лабораторных данных по шкале Беста (CDAI >150) для пациентов с БК и по шкале Trulove-Witts (2-3-я стадия) и индексу Мейо (DAI) для пациентов с ЯК. Всем больным была проведена колоноскопия с биопсией. На основании данных колоноскопии определена активность воспалительного процесса с использованием индекса САI (по критериям Rachmilewitz). Оценивались изменения сосудистого рисунка слизистой оболочки, наличие кровоточивости, присутствие слизисто-гнойного экссудата и изъязвлений. Выделено 4 стадии процесса: ремиссия, минимальная, умеренная и выраженная степени активности заболевания. В качестве одного из критериев воспаления кишечника оценивалась концентрация уровня фекального кальпротектина в кале, которая определялась методом иммуноферментного анализа с использованием поликлональных антител. Концентрация кальпротектина измерялась в микрограммах на грамм, а концентрация >50 мкг/г расценивалась как положительный результат исследования. Обследование в стационаре включало также стандартные лабораторные исследования крови: общий анализ крови (Hb, цветовой показатель, ретикулоциты, лейкоциты, СОЭ), неспецифические маркеры воспаления (С-реактивный белок - СРБ, фибриноген, иммуноглобулины классов A, M, G), исследование сыворотки крови на кишечные инфекции (сальмонеллы, шигеллы, иерсинии); исследование кала на кишечную микробиоту, энтерография и ирригоскопия по показаниям, УЗИ органов брюшной полости с исследованием васкуляризации стенки кишечника (цветной допплер, энергетический допплер, контраст), определение уровня фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) в крови. УЗИ проводилось на аппарате Phillips iU22 с использованием конвексного датчика 3-5 МГц. Осмотрены участки тонкой и толстой кишки. Оценивались следующие показатели: утолщение стенки кишечника (патологическое утолщение определяется как толщина стенки >3 мм) в поперечном и продольном сечении, степень протяженности поражения, васкуляризация, повышение эхогенности жировой клетчатки, окружающей воспаленные сегменты кишки, увеличение внутрибрюшных регионарных лимфатических узлов, наличие стриктур, абсцессов и/или свищей. Эксперт по УЗ-диагностике был ознакомлен с данными колоноскопии и локализацией взятия биопсии, однако результаты гистологического исследования были неизвестны. У пациентов с БК в форме илеоколита для контрастирования был выбран терминальный отдел подвздошной кишки (так как именно из него была взята биопсия), для пациентов с ЯК для контрастирования выбран наиболее пораженный участок сигмовидной кишки. Мы вводили ультразвуковое контрастное вещество второго поколения (Соновью, Bracco, Италия) в виде болюса 2,4 мл через трехходовой катетер 20-го калибра в переднюю локтевую вену, а затем болюсно 10 мл солевого раствора (0,9% NaCl). Исследование проводили, используя линейный датчик 7,5 МГц в программе контраста, основанной на низком механическом индексе (0,09-0,14), в режиме реального времени сканирования, чтобы обеспечить сохранение контрастного агента. Контраст-усиленные ультразвуковые изображения оценивали непосредственно после инъекции контрастного агента путем записи серии видеоклипов. После первичной обработки изображений, включающей в себя полуколичественный анализ, в соответствии с рекомендациями исследовательской группы C. Serra и соавт. [36] выделено 4 степени контрастного усиления стенки кишечника в артериальной фазе, которые коррелируют с выраженностью воспалительного процесса. Первая степень представлена трансмуральным усилением, вторая - контрастым усилением сигнала от слизистой оболочки и подслизистого слоя, третья - усилением сигнала только от подслизистого слоя, в то время как при четвертой степени усиления не наблюдается вообще (рис. 1). Различные модели сопоставимы с клинической активностью заболевания, причем модели 1 и 2 соответствуют наибольшей степени активности, модель 3 - слабой активности, а модель 4 - отсутствию активного заболевания. Количественная оценка включала в себя пиковую интенсивность (PE). Этот параметр, измеренный в пределах зоны интереса (ROI), выбранной оператором, ранее был описан в качестве показателя активности заболевания [31, 32] (рис. 2). Процедура количественная, выполняется для каждого пикселя охваченной ROI на последовательности кадров. Ультразвуковое видео имело интенсивность пикселей, содержащихся в каждой ROI, измеряющуюся в оттенках серого по уровням от 0 (черные пиксели) до 255 (белые пиксели); рассчитывается как среднее ± стандартное отклонение с помощью анализа гистограммы. Кроме того, виртуальное цветное изображение кишечника может быть получено в первичной цветовой гамме, варьирует от красного (максимальная интенсивность сигнала) до синего (минимальная интенсивность) и соотносится с числовым значением интенсивности сигнала, выраженным в процентах (максимальная интенсивность - 100%). У каждого пациента с самой высокой интенсивностью эхосигнала после инъекции контрастного вещества были проанализированы результаты УЗИ (двух различных областей цветовой карты), и среднее значение использовали для статистического анализа. Статистическая обработка полученных данных проводилась параметрическими и непараметрическими методами с использованием пакетов прикладных программ Statistica 8.0 и SPSS 17.0. Проводился корреляционный анализ с использованием критерия Спирмена (rs). Результат считали статистически значимым при р<0,05. Результаты и обсуждение Группа обследованных пациентов с ВЗК включала 9 мужчин и 6 женщин (средний возраст - 40,3+3,74 года). Средняя продолжительность заболевания - 12,7+6,25 года. Восемь пациентов страдали БК, 7 - ЯК. По характеру течения у 5 пациентов отмечалось хроническое непрерывное течение болезни, у 10 - хроническое рецидивирующее. У 4 больных ЯК констатирована средняя тяжесть атаки по шкале Trulove-Witts, у 3 - тяжелая. Индекс активности Мейо составил 2 у 6 пациентов, 3 - у 1 пациента. По шкале Беста (CDAI >150) у 3 пациентов с БК отмечалась высокая степень активности заболевания, у 3 - средняя, у 2 - легкая. По данным колоноскопии была определена активность воспалительного процесса: у 1 пациента отмечалась ремиссия, у 3 - минимальная активность, у 7 - умеренная и у 4 - выраженная степень активности заболевания (табл. 1). Средний уровень фекального кальпротектина составил 642,8+119,1 мкг/г. При проведении корреляционного анализа с тяжестью атаки коэффициент Спирмена (rs) составил 0,44, не достигая, однако, степени статистической значимости (p>0,05). Также не было получено статистически значимой корреляции между тяжестью обострения заболевания, уровнями ФНО-α и СРБ (p>0,05). При проведении УЗИ утолщение стенки кишечника свыше 3 мм отмечалось у 67% пациентов, при этом отмечена высокая положительная корреляция толщины стенки кишечника со степенью активности процесса (rs=0,8; p<0,01). Увеличение лимфатических узлов отмечалось у 67% обследованных, при этом выявлена достоверная корреляция с тяжестью обострения (rs=0,71; p<0,05). Повышенная васкуляризация выявлена у 13 из 15 обследованных. При проведении ультразвукового контрастирования трансмуральное усиление наблюдалось у 4 пациентов, усиление сигнала от слизистой оболочки и подслизистого слоя - у 6, что коррелирует с тяжелой и среднетяжелой степенью тяжести заболевания, только подслизистого слоя - у 4, что соответствует средней и легкой степени тяжести. PE в среднем по группе составила 18,33+1,52 дб, при этом выявлена очень высокая прямая корреляция PЕ со степенью тяжести обострения (rs=0,903; p<0,001). Результаты УЗИ с контрастированием приведены в табл. 2. Заключение Таким образом, результаты нашего пилотного исследования свидетельствуют о том, что УЗИ с контрастированием с использованием контраста Соновью может быть использовано для оценки активности ВЗК, очевидно, в том числе в ходе мониторирования эффективности терапии. Результаты применения УЗИ с контрастом согласуются с данными, получаемыми при применении других методов обследования, которые используют для определения активности ВЗК. Показано, что накопление кишечной стенкой контраста с ростом интенсивности свечения отражает процессы гиперваскуляризации, в том числе при воспалении. На основании оценки распределения контраста в микроциркуляторном русле кишечной стенки и анализа кривой интенсивность-время УЗИ кишечника с контрастированием позволяет оценить степень воспалительной активности при ВЗК [28-32]. В качестве интегрального для ее характеристики рассматривают показатель PE, по нашим данным, прямо коррелировавший с тяжестью обострения ВЗК. Аналогичные данные получены и в других исследованиях: установлены прямые корреляции между усилением контрастирования кишечной стенки и активностью воспаления стенки кишки, оцененной с помощью колоноскопии и гистологического исследования [19-26]. Имеются сообщения о том, что результаты УЗИ с контрастом могут превосходить по информативности некоторые показатели, оцениваемые при колоноскопии, в том числе результаты измерения толщины кишечной стенки [34, 35]. В целом, значение определения толщины стенки кишки в диагностике и мониторинге течения БК неоспоримо, однако у некоторых пациентов с длительной историей заболевания ее увеличение, как и визуальные аномалии, могут сохраняться и в ремиссии [25, 33, 34]. Поэтому качественная и количественная оценка перфузии стенки кишечника с помощью ультразвукового контрастирования у этих больных может иметь существенное диагностическое значение как параметр, отражающий индекс активности воспалительного процесса. УЗИ кишечника с контрастом позволяет дифференцировать пациентов с аномальным утолщением стенки кишечника, обусловленным активностью БК, от «резидуального», не связанного непосредственно с активностью болезни, утолщения, а также от аномалий кишечника, обусловленных другими причинами [35, 36]. В связи с этим необходимо дальнейшее накопление опыта применения УЗИ с контрастом при БК и ЯК с целью уточнения валидности данного метода в сопоставлении с результатами колоноскопии, гистологического исследованя стенки кишки и лабораторными маркерами активности. Перспективы применения УЗИ с контрастом у больных ВЗК определяются прежде всего возможным сокращением продолжительности и уменьшением суммарных затрат на ведение данных пациентов, прежде всего на амбулаторном этапе, в процессе оценки эффективности лечения и определения возможных показаний к повторной госпитализации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V V Fomin

I. M. Sechenov First Moscow state medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenovskiy University)

Moscow, Russia

S K Ternovoy

I. M. Sechenov First Moscow state medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenovskiy University)

Moscow, Russia

V M Makhov

I. M. Sechenov First Moscow state medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenovskiy University)

Moscow, Russia

M A Isaykina

I. M. Sechenov First Moscow state medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenovskiy University)

Email: manon_17@mail.ru
Moscow, Russia

N A Dzhenzhera

I. M. Sechenov First Moscow state medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenovskiy University)

Moscow, Russia

T V Turko

I. M. Sechenov First Moscow state medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenovskiy University)

Moscow, Russia

L N Ugryumova

I. M. Sechenov First Moscow state medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenovskiy University)

Moscow, Russia

O V Babenko

I. M. Sechenov First Moscow state medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenovskiy University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files