Personalized medicine in the treatment of inflammatory bowel diseases

Full Text

6-МП - 6-меркаптопурин 6-ММП - 6-метилмеркаптопурин 6-ТГН - 6-тиогуанин АДА - адалимумаб АЗА - азатиоприн АТ - антитела БК - болезнь Крона ВЗК - воспалительные заболевания кишечника ГИБП - генно-инженерные биологические препараты ГКС - глюкокортикостероиды ИФЛ - инфликсимаб МСК - мезенхимальные стромальные клетки ПЕН - полиморфизм единичных нуклеотидов ПМ - персонализированная медицина СО - слизистая оболочка СРБ - С-реактивный белок ТПМТ - тиопуринметилтрансфераза ФНО - фактор некроза опухоли ЯК - язвенный колит ASCA - антитела к Saccharomyces cerevisiae ANCA - антинейтрофильные цитоплазматические антитела IgA - иммуноглобулин А IgG - иммуноглобулин G Конец ХХ в. ознаменовался рядом крупнейших достижений молекулярной и клеточной биологии, открывающих широкие перспективы для создания эффективных биомедицинских технологий, которые позволят решить проблему лечения ряда тяжелых заболеваний и реализовать на практике высказанный известным русским врачом-гуманистом М.Я. Мудровым принцип терапии - что важно «лечить не болезнь по одному только ее имени, а самого больного». Эти слова наиболее четко передают суть нового направления современного здравоохранения - персонализированной медицины (ПМ).Истоки ПМ можно вести со времен Гиппократа, который говорил, что нужно «давать разные лекарства разным пациентам; то, что хорошо для одного, может не быть полезным для другого». Эта мысль в различных формах проходит через все развитие медицины, подчеркивая необходимость «лечить не болезнь, а больного», давать пациенту «правильное, т. е. нужное именно ему, лекарство в правильных дозах». Для этого врачи ориентировались, помимо клинического диагноза, на единственно доступные индивидуальные характеристики пациентов: пол, возраст, масса тела, семейный анамнез, сопутствующие и перенесенные заболевания, биохимические показатели, риск наследственной заболеваемости. Специфика ПМ направлена на индивидуализацию выбора лекарственных препаратов, учитывающего не только таргетное воздействие на ключевое звено патогенеза патологии, но и индивидуальный ответ на лекарственное средство. ПМ учитывает генетическую программу отдельного человека, клинические, демографические, лабораторные, инструментальные предикторы ответа на проводимую терапию и риски возможных осложнений, включает анализ метаболизма лекарственного препарата, иммунный ответ, существенно влияющие на специфику ответа организма в целом на тот или иной препарат, а также мониторинг лечения посредством биомаркеров. Развитие ПМ может стать существенным фактором преодоления негативных эффектов использования лекарственных препаратов, позволяющим оптимизировать стратегию индивидуального лечения. Основу ПМ составляют шесть технологий и подходов: молекулярная диагностика, в особенности определение полиморфизма по единичным нуклеотидам (ПЕН), интеграция диагностики и лечения, мониторинг лечения, фармакогеномика, фармакогенетика и фармакопротеомика [1]. По своей сути это обычные терапевтические подходы, но примененные с учетом индивидуальных особенностей конкретного больного. Терапия воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) является областью, в которой наиболее наглядно можно показать важность применения персонализированных подходов. Геномика в персонализированной терапии воспалительных заболеваний кишечника Индивидуализация лечения подразумевается в геномной медицине, которую можно определить как использование генотипирования для улучшения качества медицинского обслуживания. Оно включает досимптомную идентификацию предрасположенности к той или иной болезни, профилактические меры, выбор фармакотерапии и индивидуальный подбор схем лечения, осуществляемый на основе определения генотипа. С ВЗК ассоциированы 163 локуса, включая 30 локусов, специфичных для болезни Крона (БК), и 23 локуса, специфичных для язвенного колита (ЯК) [2]. Однако эти гены представляют только 23 и 16% случаев наследственных БК и ЯК, соответственно, и поэтому очень редко используются в прогнозировании у пациентов, у которых может развиться ВЗК [3]. Генетические исследования при ВЗК и их применение в клинической практике в будущем могут доказать свою высокую эффективность в прогнозировании течения заболевания. В случае БК это можно наблюдать на примере гена NOD2, при котором встречается более 27 вариантов, три из них прогнозируют в большей степени клиническое течение [4]. Варианты NOD2 связаны с фибростенозирующим течением БК, ранней необходимостью оперативного лечения и риском послеоперационного рецидива при БК [5]. Предыдущий метаанализ показал, что у пациентов с двумя мутантными аллелями NOD2 специфичность достигает 98% и означает осложненное течение БК, из чего следует, что этим больным показана более агрессивная стратегия лечения [6]. Также проводились изучении, посвященные определению генотип-фенотипических ассоциаций с такими локусами БК, как ATG16L1, IRGM и IL23R. Эти исследования показали более разнообразные результаты, что, естественно, вызывает вопросы о пользе этих тестов. Установлено, что вклад генетического аспекта аллелей риска и ассоциаций индивидуальных полиморфизмов в возможность развития БК предопределяет такие субфенотипы, как вовлечение в патологический процесс подвздошной кишки. Однако генетическое бремя этих аллелей риска у пациентов с БК не показало существенной взаимосвязи с осложненным течением болезни, кроме поправок на локализацию в подвздошной кишке, что вызывает у практикующих врачей вопрос о пользе генетических исследований в рутинной клинической практике [7]. Хотя в предшествующих исследованиях ЯК выявлены локусы, связанные с высоким риском тяжелого течения заболевания, польза генетических исследований при ЯК остается неясной, учитывая также последние работы, в которых не доказана взаимосвязь между течением ЯК и специфичными для него локусами [8]. Риск негативных побочных эффектов при терапии ВЗК также можно определить с помощью генетических исследований. При изучении геномных ассоциаций обнаружено, что у пациентов с ВЗК, принимающих тиопурины и имеющих одиночный полиморфизм нуклеотида rs2647087 в пределах II класса комплекса гистосовместимости, в 2,5 раза выше риск развития панкреатита. Также есть данные о взаимосвязи полиморфизмов интерлейкина-23R и псориазоподобных реакций на инфликсимаб (ИФЛ) [9]. В связи с тем что генетические исследования стали более доступны, становится легче прогнозировать и, следовательно, легче предотвратить побочные эффекты терапии, подобные вышеуказанным, или другие, более редкие, реакции, а именно - лекарственно-индуцированные поражения печени при терапии препаратами, действие которых направлено против фактора некроза опухоли (анти-ФНО-препараты), для которых еще не выявлены генетические факторы риска. Определение риска у пациентов с ВЗК с помощью генетических исследований также может предоставить клинически значимую информацию с учетом дополнительных данных о пациенте. Например, модель оценки генотипа NOD2 и серологических маркеров ВЗК: ASCA-иммуноглобулин А (IgA), антитела (АТ) к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) IgG, анти-OmpC, анти-CBir1, анти-Pseudomonas fluorescens-ассоциированные антитела (АТ) и перинуклеарные антинуклеарные цитоплазматические АТ - с высокой точностью прогнозирует осложненное течение БК [6]. Анализ модели комбинации генетических и клинических факторов риска показал существенно более высокую частоту успешных исходов при прогнозировании необходимости оперативного лечения по сравнению с чисто генетической моделью. Этот подход может быть практически значим, так как генетическая информация для пациента не будет существовать «в вакууме» в клинической практике, а будет дополнять клиническую информацию о факторах риска. Важное значение генетического фактора подтверждается при его комбинации с микробиологическим окружением в популяциях ВЗК, отличающихся снижением доли групп Clostridium XIVa и IV, а также повышением - Actinobacteria и Proteobacteria у пациентов - носителей аллелей риска NOD2 [10]. При условии, что множество факторов влияет на проявления ВЗК, комбинированная информация в этих моделях помогает более точно прогнозировать исход заболевания у каждого пациента. Лекарственный мониторинг эффективности терапии Понятие о терапевтическом лекарственном мониторинге возникло на основании наблюдений о разном ответе пациентов на одно и то же лечение с целью выбора правильной индивидуальной дозировки лекарства и снижения риска развития его побочных эффектов. Фактически именно с терапевтического лекарственного мониторинга и началась практика ПМ как самостоятельного направления в медицине [11]. В настоящее время рекомендовано проведение терапевтического лекарственного мониторинга для ряда препаратов, включая цитостатики, аминогликозидные антибиотики, антицитокиновые препараты [12]. В арсенале врачей, занимающихся лечением ВЗК, множество доступных методов исследования, которые помогают правильно оптимизировать эффективность препаратов и уменьшить их токсичность. Целесообразным считают проведение терапевтического лекарственного мониторинга при лечении БК и ЯК хорошо известными антицитокиновыми препаратами (ИФЛ, адалимумаб - АДА) [13, 14] и препаратами нового поколения (ведолизумаб) [15]. Стандартная иммуносупрессивная терапия ВЗК включает, в первую очередь, тиопурины (азатиоприн - АЗА, 6-меркаптопурин - 6-МП), которые назначают пациентам с ЯК и БК с целью избавления от необходимости длительного использования глюкокортикостероидов (ГКС). Лекарственный мониторинг очень важен в терапии пациентов, принимающих тиопурины (АЗА и 6-МП), поскольку это помогает уменьшить такие побочные эффекты, как миелосупрессия и гепатотоксичность. Относительные концентрации метаболитов АЗА определяются в существенной степени активностью фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). При назначении АЗА в США рекомендуется проводить генетический тест на дефицит ТПМТ [16]. У пациентов с высокой активностью ТПМТ метаболит 6-метилмеркаптопурин (6-ММП) образуется в большем количестве, тогда как при низкой активности ТПМТ в большем количестве образуется метаболит 6-тиогуанина (6-ТГН). Более высокий уровень 6-ТГН связывается с большей эффективностью терапии, но также и с большей частотой лейкопении. Кроме того, предполагается взаимосвязь между высоким уровнем 6-ТГН и развитием гепатотоксичности [17]. До начала терапии тиопуринами необходимо провести анализ активности фермента ТПМТ, который является очень важным в пути метаболизма АЗА, так как есть данные о том, что этот анализ предопределяет возможную миелосупрессию более точно, чем анализ генотипа. На самом деле, по данным литературы, корреляция между генотипом и активностью фермента достаточно низкая и составляет 65% [18]. Исключением может быть пациент, который недавно получал трансфузию эритроцитарной массы, в данном случае генотип ТПМТ может быть более точным [19]. Средняя активность фермента ТПМТ в целом связана с увеличением эффективности и обычно требует более низких доз, так как у пациентов определяется более высокий уровень активного метаболита 6-ТГН [20]. После инициации терапии измерение метаболитов тиопуринов нуклеотида 6-ТГН и 6-ММП важно по многим причинам. Показано, что уровень 6-ТГН в эритроцитах выше, чем 230 пмоль/8∙108, может служить критерием эффективности терапии 6-ММП [21]. Однако сверхвысокий его уровень (выше 400 пмоль/8∙108 в эритроцитах) связан с высоким риском миелосупрессии. Уровень 6-ММП можно измерять для прогнозирования риска гепатотоксичности, критерием которой является рост значения 6-ММП выше 5700 пмоль/8∙108 [22]. Тем не менее следует отметить, что большинство пациентов с уровнем 6-ММП около 5700 пмоль/8∙108 не имеют гепатотоксических реакций. Следовательно, необходимо оценивать метаболиты индивидуально у каждого пациента. Другие ситуации, в которых лекарственный мониторинг метаболитов 6-МП может быть полезен, не описаны. У пациентов, не отвечающих на терапию тиопуринами, эскалация дозы приводит к гепатотоксичности в 24% случаев, при этом средний уровень 6-ММП выше, чем 12 000 пмоль/8∙108, а средний уровень 6-ТГН остается субтерапевтическим. В таких случаях предпочтительно комбинировать низкую дозу АЗА с аллопуринолом в дозе 100 мг, что поможет «переключить» метаболизм 6-МП на 6-ТГН [23]. В последних исследованиях показано, что пациенты с соотношением 6-ММП : 6-ТГН от 12:1 до 20:1 хорошо переносят терапию при добавлении аллопуринола. Эти исследования в основном проведены у больных, получающих монотерапию тиопуринами. При лечении пациентов, получающих комбинированную терапию тиопуринами и биологическими препаратами, возникает вопрос о том, необходим ли терапевтический уровень 6-ТГН для повышения минимальной терапевтической концентрации биологических препаратов. Недавно A.J. Yarur и соавт. [24] обнаружили, что у пациентов, получающих комбинированную терапию тиопуринами и ИФЛ, пороговый критерий уровня 6-ТГН, необходимый для увеличения дозы ИФЛ, должен превышать 125 пмоль/8∙108. Это устраняет необходимость повышения концентрации 6-ТГН до терапевтического уровня. В настоящее время в стратегии терапии ВЗК широкое распространение получили генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). К 2017 г. в России зарегистрировано 5 ГИБП: ИФЛ, АДА, цертолизумаба пэгол, голимумаб и ведолизумаб. На концентрацию ГИБП в крови могут влиять следующие индивидуальные факторы пациента: масса тела, прием иммуномодуляторов, уровень АТ к препарату, уровень альбумина и активность ВЗК. В идеале эти факторы необходимо учитывать при определении исходной дозы анти-ФНО-препарата, как показано на примере ТПМТ. Например, индукционный курс АДА еженедельно обеспечивает значительно более высокий уровень ремиссии, чем стандартная схема его дозирования каждые 2 нед у больных БК с исходно высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ), но не приводит к более частому достижению ремиссии у пациентов с менее высоким СРБ [25]. Таким же образом исходно высокий уровень СРБ предопределяет ответ на высокую дозу ИФЛ [26]. Длительный опыт применения ИФЛ показывает, что до 1/3 больных ВЗК не отвечают на антицитокиновую терапию, а у части больных, регулярно и длительно получающих ИФЛ в стандартной дозе 5 мг/кг массы тела, развиваются резистентные к нему формы ВЗК. У 20-30% больных не удается достичь клинического улучшения по причине или первичной, или вторичной неэффективности вследствие приобретенной лекарственной резистентности. Повышение дозы анти-ФНО-препарата требуется 23-46% больных ВЗК через 12 мес от начала терапии, а в 5-13% случаев возникает необходимость отмены препарата по причине вторичной неэффективности [27, 28]. Вторичная неэффективность анти-ФНО-терапии напрямую связана с иммуногенностью ГИБП. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано, что все ГИБП обладают иммуногенностью, не зависящей от структуры молекулы ингибиторов ФНО-α [29]. Лекарственный мониторинг, который изучался при лечении ИФЛ и АДА, включает в себя как измерение концентрации препарата в крови, так и выявление наличия АТ к нему. У пациентов с содержанием оптимального уровня ИФЛ достоверно чаще наступает клиническая ремиссия. Концентрация, при которой можно прогнозировать ответ на терапию, составляет от 1,4 до 12 мкг/мл [30]. Для АДА пороговое значение, позволяющее прогнозировать ремиссию с учетом СРБ, находится в пределах 5-5,9 мкг/мл или 4,9-7,5 мкг/мл с учетом заживления слизистой оболочки (СО) [31]. Однако гистологическая ремиссия может требовать даже более высокой концентрации АДА [31]. В I и II исследованиях CLASSIC (Клиническая оценка безопасности и эффективности АДА при индукционной терапии БК) отмечен широкий диапазон концентраций АДА у некоторых пациентов при наличии значительного перекреста между пациентами, ответившими и не ответившими на терапию [32]. Различия пороговых значений могут оказывать разное влияние на прогнозирование ответа на терапию и отражать гетерогенность в определении такого ответа. Различия можно объяснить и погрешностями в оценке критериев клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии. Время измерения концентрации препарата также может влиять на его способность прогнозировать ответ, так как остаточная (минимальная) концентрация более точно предопределяет клиническую ремиссию, чем максимальная концентрация [33]. Так, оказалось, что концентрацию ИФЛ, измеренную на 4-й неделе, можно использовать для прогнозирования минимальных пороговых его уровней [34]. Врач может определить концентрацию препарата достаточно рано для того, чтобы отрегулировать дозу, вместо того чтобы ждать остаточных (минимальных) значений. Вследствие этого высокая концентрация ИФЛ (>22,5 мкг/мл), измеренная на 2-й неделе индукции, позволяет прогнозировать краткосрочное заживление СО кишечника [35]. Таким образом, в общих чертах, для индукции заживления СО необходимы более высокие уровни ИФЛ в крови. При этом можно измерить данный показатель во время индукционного курса, а не ждать потери ответа. Информация, полученная о лекарственном мониторинге анти-ФНО-препаратов, может быть применима и к терапии другими моноклональными АТ при ВЗК. Исследования ведолизумаба показали, что более высокие минимальные (остаточные) уровни приводят к более высокой частоте клинического ответа и ремиссии у пациентов с ЯК и БК [15]. Хотя в настоящее время коммерческий анализ для измерения концентрации ведолизумаба в сыворотке не доступен, в будущем тактика лечения больных ВЗК ведолизумабом может определяться посредством мониторинга уровня препарата с целью достижения оптимального ответа на терапию. Низкий уровень анти-ФНО-препаратов в крови связан с появлением АТ к ним [36]. Антитела к ИФЛ и АДА повышают выведение препарата и тем самым снижают его концентрацию в сыворотке, повышают активность заболевания и потерю терапевтического ответа. Предотвратить образование АТ можно более активным лекарственным мониторингом. Так, измерение остаточного уровня ИФЛ на 14-й неделе терапии помогает прогнозировать долгосрочные результаты [37], поскольку позволяет оптимизировать дозу и повысить вероятность длительной ремиссии [38, 39]. Положения этой стратегии представлены на рисунке [40]. При наличии данных о концентрации препарата в сыворотке у каждого пациента и антител к ИФЛ/АДА врач может принимать соответствующие решения о терапии. При субтерапевтическом уровне препарата в сыворотке и отсутствии АТ к нему эксперты предлагают или повысить дозу препарата, или уменьшить интервалы между его введениями. Согласно этой схеме, пациентов с выявленными АТ к ИФЛ/АДА можно перевести на другой анти-ФНО-препарат, так как большинство пациентов с АТ к АДА не отвечают на эскалацию дозы [40]. Однако N. Vande Casteele и соавт. [41] показали, что АТ к ИФЛ 28% больных могут быть транзиторными. Некоторые данные, в том числе и наши, также свидетельствуют о том, что введение мезенхимальных стромальных клеток (МСК) костного мозга, назначение иммуномодуляторов и оптимизация антицитокиновой терапии могут подавлять образование АТ к ИФЛ [42, 43]. Пациентам с терапевтическими уровнями препарата и отсутствием АТ к ИФЛ/АДА, но не ответившим на лечение, также разумно назначить другой класс препаратов [38]. В этих случаях интенсификация может способствовать успеху терапии. В действительности 70% пациентов с терапевтическим уровнем препарата в крови имели клинический ответ при интенсификации дозы [44]. Это свидетельствует о вариабельности возможных ответов пациентов на концентрацию ГИБП в крови. Отсутствие ответа, несмотря на терапевтический уровень препарата в сыворотке крови, может быть связан с высокой активностью ВЗК, поэтому необходима более высокая концентрация анти-ФНО-препарата в тканях [45]. Из сказанного следует, что интенсификация терапии с учетом лекарственного мониторинга может привести к существенно более высокой частоте клинического ответа, более редким госпитализациям и уменьшению частоты обострений, по сравнению со схемой дозирования, основывающейся только на оценке клинического статуса пациента [46]. Кроме того, лекарственный мониторинг может быть полезен при оптимизации более эффективных схем лечения и позволяет индивидуально подходить к дозированию препарата. Прогнозирование эффективности консервативной терапии при сверхтяжелой атаке язвенного колита Медикаментозная терапия ЯК современными препаратами во многих случаях оказывается эффективной, но задержка в проведении оперативного лечения неблагоприятно сказывается на исходе лечения больного, в частности, увеличивая риск операционных осложнений. Большинство исследований предикторов колэктомии проведены до широкого применения биологической терапии и циклоспорина и позволяют прогнозировать неэффективность ГКС. Так, частота стула >12 раз в сутки на 2-е сутки в/в гормональной терапии повышает риск колэктомии до 55% [38]. Если на 3-й день гормональной терапии частота стула превышает 8 раз в сутки или составляет от 3 до 8 раз в сутки и при этом уровень СРБ превышает 45 мг/л, вероятность колэктомии составляет 85% (так называемый Оксфордский индекс). На 3-й день также можно определить «Шведский индекс» по формуле: частота стула × 0,14 × уровень СРБ. Его значение ≥8 повышает вероятность колэктомии до 75%. Риск колэктомии также повышается в 5-9 раз при наличии гипоальбуминемии и лихорадки при поступлении, а также при отсутствии уменьшения частоты стула более чем на 40% за 5 дней в/в гормональной терапии. Наличие глубоких изъязвлений толстой кишки, на фоне которых остаточная СО определяется только в виде «островков», повышает риск колэктомии до 86-93%. Эффективность ИФЛ при гормональной резистентности, по разным данным, колеблется от 25 до 80%, что может объясняться различиями в эффективности препарата у отдельных пациентов. Число исследований, посвященных прогнозированию эффективности биологической терапии, остается ограниченным, однако хорошо известно, что эффективность ИФЛ при гормонорезистентной тяжелой атаке ЯК уменьшается с возрастом, при наличии тотального поражения толстой кишки, а также при выраженной гипоальбуминемии, уровне гемоглобина <95 г/л и уровне СРБ >10 мг/л на момент первого введения ИФЛ. Эффективность ИФЛ существенно ниже у пациентов, у которых показания к антицитокиновой терапии возникли уже при первой атаке ЯК. Наличие обширных язвенных дефектов СО («островков СО») толстой кишки при колоноскопии до начала терапии ИФЛ с 80% точностью прогнозирует ее дальнейшую неэффективность [47], повышая риск колэктомии в 2,38-5,13 раза [48]. У пациентов с высоким риском колэктомии следует принимать индивидуальное решение о проведении терапии «второй линии» при помощи циклоспорина или ИФЛ либо о хирургическом лечении непосредственно после неэффективного курса в/в ГКС. В исследовании IBSEN в течение 10 лет проанализированы 464 пациента с ЯК, из которых 45 выполнена колэктомия. На основании проведенного методом множественной регрессии анализа создана прогностическая модель, позволяющая определить профиль пациента с ЯК с повышенным (более чем в 15 раз) риском колэктомии. Он включает: а) возраст больного с тотальным поражением толстой кишки менее 30 лет; б) СОЭ >30 мм/ч; в) потребность в ГКС при постановке диагноза [49]. Прогностическая значимость заживления слизистой оболочки В настоящее время заживление СО при ВЗК рассматривается как одна из ключевых конечных точек в клинических исследованиях, а достижение заживления СО в клинической практике - как реальная возможность изменить течение ВЗК и сохранить функции кишечника. Заживление СО как при ЯК, так и при БК достоверно связано с большей продолжительностью клинической ремиссии заболевания, более низкой частотой рецидивов, существенно меньшей частотой хирургических операций, более низким риском колоректального рака и более высоким качеством жизни. Прогнозирование эффективности терапии болезни Крона Выявление больных БК с повышенным риском последующих осложнений имеет важное значение для выбора противовоспалительной терапии. На основе исследовательского анализа разработана матричная модель риска для БК, помогающая прогнозировать осложненное течение заболевания через 5 и 10 лет после постановки диагноза. Возраст в момент постановки диагноза, наличие/отсутствие ASCA, локализация поражения и потребность в системных ГКС были включены в матрицу прогнозирования течения заболевания на 5 лет. Вероятность поздних осложнений заболевания в этот период колебалась от 8,6 до 92,0% в зависимости от комбинации изучаемых предикторов. При этом у 48 из 132 пациентов (36%) с момента постановки диагноза за 5-летний период наблюдения развилась осложненная БК. Десятилетняя матрица, также учитывающая возраст пациента в момент установления диагноза, наличие/отсутствие ASCA, локализацию поражения и потребность в ГКС, подтвердила вероятность поздних осложнений в диапазоне от 12,4 до 96,7%. На протяжении 10 лет 77 из 190 пациентов (41%) перенесли оперативное вмешательство по поводу БК [50]. К визуальным матрицам риска относят известные факторы, которые легко доступны в рутинной клинической практике. Эти результаты показывают, что при постановке диагноза БК может быть разработана индивидуальная схема лечения с целью снижения риска прогрессирования заболевания. Как только матрицы будут усовершенствованы и утверждены в других когортах пациентов, эта концепция матричной модели прогнозирования риска может получить широкое применение для ранней стратификации лечения больных БК. Противорецидивная терапия болезни Крона после хирургического лечения БК не излечивается полностью ни после медикаментозного, ни после хирургического лечения. Даже при полном удалении всех макроскопически измененных отделов кишечника хирургическое вмешательство не приводит к полному исцелению. В течение 5 лет клинически значимый рецидив отмечается у 28-45% пациентов, а в течение 10 лет - у 36-61%, что диктует необходимость продолжения противорецидивной терапии после операции. К факторам, достоверно повышающим риск послеоперационного рецидива, относятся: курение, две и более резекции кишки или протяженные (>50 см) резекции тонкой кишки в анамнезе, перианальные поражения, пенетрирующий фенотип БК [51]. В зависимости от сочетания факторов риска, а также от эффективности ранее проводившейся противорецидивной терапии пациенты после операции должны быть стратифицированы на группы с различным риском послеоперационного рецидива. В группе низкого риска рецидива БК целесообразно назначение месалазина или сульфасалазина. Пациенты из группы промежуточного риска являются кандидатами на проведение лечения АЗА (2,0-2,5 мг/кг/сут) или 6-МП (1,5 мг/кг/сут). Пациентам с высоким риском рецидива целесообразно еще до проведения контрольного эндоскопического исследования начать курс биологической терапии ИФЛ, АДА, цертолизумаба пэголом или ведолизумабом. Биомаркеры для оценки эффективности терапии Серологические исследования давно применяются с целью диагностики ВЗК и могут быть полезны для прогнозирования исходов заболевания индивидуально в каждом случае. Известно, что IgА- и IgG-ASCA, АТ к флагеллину анти-А4-Fla2 и FlaX дают возможность прогнозировать осложненное течение БК за долгие годы до установления диагноза[52]. М.С. Dubinsky и соавт. [53] показали, что в проспективной установленной когорте педиатрических пациентов частота пенетрирующей и стриктурирующей формы заболевания, а также необходимости оперативного лечения выше у больных с высоким уровнем ASCA, белком наружной мембраны протеина С (анти-OmpC) и анти-CBirl-флагеллином [53]. Серологические исследования также могут прогнозировать послеоперационный рецидив БК. Например, при выявлении антинейтрофильных цитоплазматических АТ: ANCA, ASCA, анти-OmpC, анти-CBir1, анти-A4-Fla2 и анти-FlaX, положительного анти-FlaX или негативного ANCA можно предопределить более высокую частоту послеоперационного рецидива БК [54]. В то время как серологические исследования могут быть полезны для прогнозирования фенотипа у больных БК, они, как правило, не имеют значения в прогнозировании ответа на анти-ФНО-терапию. Последний протеомный анализ сыворотки крови у пациента выявил, что уровни множества таких дополнительных мишеней, как аполипопротеин А1, аполипопротеин Е, комплемент С4В2, плазминоген, трансферрин сыворотки, бета-2-гликопротеин и кластерин, повышаются у пациентов со слабым ответом на терапию ИФЛ по сравнению с пациентами в ремиссии [55]. Хотя в настоящее время эти данные не применяются в рутинной клинической практике, информация о результатах серологических исследований может помочь врачу в выборе препарата или убедить его следовать более агрессивной стратегии в терапии ВЗК. Роль микробиоты Несмотря на то что полный обзор литературы, оценивающей микробиоту у пациентов с ВЗК, не входит в тему этой статьи, важно отметить, что успехи в ее изучении в будущем станут играть важную роль при выборе тактики лечения. Информация о микробиоте может быть особенно полезна в прогнозировании тяжести течения ВЗК. Имеются данные о том, что истощение Faecalibacterium prausnitzii - микроорганизмов, продуцирующих бутират, - часто встречается при БК и снижается у пациентов с рецидивом заболевания [56]. Также показано, что относительная малочисленность Faecalibacterium prausnitzii, а также бутират-продуцирующих видов Roseburiahominis коррелирует с тяжестью течения ЯК [57]. Секвенирование микробиоты показывает, что изменение ее в месте поражения может быть специфичным для каждого пациента. Однако способность секвенировать микробиоту у пациентов с ВЗК и мониторировать ее изменения может в конечном счете представлять более персонализированную модель прогнозирования обострений [58]. Микробиомный анализ играет определенную роль при принятии решений об изменении терапии ВЗК. Так, ответ больного ВЗК на терапию ГКС предопределяется степенью расширения микробного разнообразия [59]. Снижение количества Fprausnitzii и Bacteroides предопределяет рецидив заболевания после прекращения терапии ИФЛ [60]. Уникальная роль микробиоты при ВЗК показана на примере трансплантации фекальной микрофлоры. Хотя ее применение показало противоречивые результаты, дальнейшее изучение может найти ключ к патогенезу и возможным вариантам лечения ВЗК [60]. Первые результаты показали, что трансплантация фекальной микрофлоры не оказывает существенного влияния. Однако включение в исследование 22 пациентов, которые получили трансплантацию от одного донора привело к статистически значимым результатам, свидетельствующим о том, что свойства микробиоты донора могут значительно изменять исход заболевания [60-63]. В другом исследовании авторы показали, что микрофлора пациентов, успешно леченных трансплантацией, приобрела черты, присущие микрофлоре донора. Следовательно, пересадка отдельных бактерий или продуцируемых ими компонентов может послужить основой для достижения успешной ее трансплантации у пациентов с ВЗК. Эту концепцию подтверждают экспериментальные исследования. Введение в желудок мышей культуры Fprausnitzii cultures или их супернатантов способствует подавлению активности колита [64]. Таким образом, дальнейшее изучение специфического микробного профиля у больных ВЗК направлено на более обоснованный выбор кандидатов, доноров и микробных препаратов для этой процедуры. Заключение Стратегия терапии ВЗК совершенствуется путем оптимального применения препаратов с учетом выявления факторов риска агрессивного течения заболевания. Задачами проспективных исследований должны быть ответы на вопросы: какими препаратами и в какие периоды течения ВЗК следует ими пользоваться для достижения глубокой ремиссии с полным заживлением СО. Растущая осведомленность о генетических факторах и микробиоте в патогенезе ВЗК открывает перспективу для выявления факторов риска осложнений, повышения ответа на терапию и предотвращения ее побочных эффектов. В будущем терапия ВЗК будет включать множество персонализированных данных для того, чтобы более точно подобрать программу лечения и прогнозировать исходы заболевания у каждого пациента. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A I Parfenov

S.A. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center Moscow Healthcare Department

Email: asfold@mail.ru

O V Knyazev

S.A. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center Moscow Healthcare Department

A V Kagramanova

S.A. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center Moscow Healthcare Department

N A Fadeeva

S.A. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center Moscow Healthcare Department

References

Supplementary files