Use of a glycosamine sulfate for patients with osteoarthritis and a comorbidity with high risk of the side effects from NSAIDS

Full Text

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АКШ - аортокоронарное шунтирование АСК - ацетилсалициловая кислота ГГ - глюкозамина гидрохлорид ГС - глюкозамина сульфат ЖКТ - желудочно-кишечный тракт иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИИ - ишемический инсульт ЛПНП - липопротеины низкой плотности мГС - микрокристаллический ГС НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОА - остеоартрит ПГЕ2 - простагландин Е2 РКИ - рандомизированные клинические исследования СД - сахарный диабет ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССС - сердечно-сосудистая система ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство ХС - хондроитина сульфат ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЦОГ-2 - циклооксигеназа-2 IL-1β - интерлейкин-1β Болевой синдром у коморбидных больных - наиболее востребованная проблема современного здравоохранения, которая в рутинной практике и в отношении социальной значимости сводится к проблемам хронической боли в суставах и спине. А морфонозологическую структуру хронической боли составляют остеоартрит (ОА; в том числе и фасеточного сустава), дегенеративные изменения межпозвоночных дисков, спондилолистез и т.п., что доказано в ряде эпидемиологических исследований [1]. Лечение рецидивов боли при хронических соматических заболеваниях врачом общей практики - задача простая и сложная одновременно. Простота фармакотерапевтических методик, помимо целого спектра не медикаментозных методов терапии ОА, заключается в узком круге лекарственных средств для лечения боли в суставах при хронических соматических заболеваниях. Современный лекарственный формуляр включает: • Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП; местные, пероральные, ректальные и парентеральные формы) [2-6] • Парацетамол • Флупиртин • Опиоиды [2, 3] • Симптоматические медленно действующие препараты (хондроитин, глюкозамин, неомыляемые соединения авокадо и сои, диацериин) [2, 3, 6] • Локальная терапия стероидами [2, 3, 6] • Внутрисуставные и околосуставные формы препаратов гиалуроновой кислоты [2, 3, 6] • Антидепрессанты, антиконвульсанты • Миорелаксанты • Витамины (А, Е, D) [2-6] Патогенетические особенности течения ОА у коморбидных больных Особые сложности в формировании портфеля лекарств для коморбидного больного заключаются в клинических и патогенетических взаимодействиях атеросклероза, гиперхолестеринемии и инсулинорезистентности, с одной стороны, и прогрессирования деструктивных изменений в хрящевой и костной ткани, обусловливающие возникновение и рецидивирование хронической боли, с другой. Указанные взаимодействия формируют следующие клинические проблемы: 1. Синовиальная оболочка способна депонировать липопротеины низкой плотности (ЛПНП), так же как и эндотелий сосудов, а последующие патогенетические процессы схожи с таковыми при развитии атеросклероза артериальной стенки, что формирует дополнительный источник синтеза провоспалительных медиаторов и усиление интенсивности воспалительных изменений непосредственно в тканях сустава [7]. 2. Периартикулярные и паравертебральные сосуды, поврежденные атеросклерозом, становятся дополнительными источниками провоспалительных медиаторов, которые усиливают системное воспаление, которое, в свою очередь, увеличивает интенсивность воспалительных изменений в тканях сустава [8, 9]. 3. Высокий уровень холестерина у больного снижает эффективность всей проводимой терапии для лечения хронической боли [11]. 4. Высокая тканевая концентрация ангиотензина II стимулирует созревание остеокластов и ускорение резорбтивных процессов, в том числе и в субхондральной области [10, 11]. Таким образом, формирование и возникновение рецидивов хронической боли у коморбидных больных может быть обусловлено интенсивностью системного воспаления при коморбидности (зависит от степени клинической компенсации отдельных нозологий) - с одной стороны, и степенью воспаления непосредственно в тканях сустава - с другой. Этим фактом, вероятнее всего, можно и объяснить недостаточную эффективность терапии рецидива хронической боли при декомпенсации основных нозологий коморбидного больного. НПВП в терапии хронической боли у коморбидных больных НПВП являются самыми назначаемыми лекарственными препаратами для лечения хронической боли. Естественно, накопившийся фактический материал доказательств их эффективности не вызывает сомнений. Что и получило отражение во всех клинических рекомендациях по ведению больных с ОА (боли в суставах) и больных с болью в спине [2-6]. Однако вопросы их безопасности, в частности у пациентов с коморбидными [сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), метаболическими и т.д.] состояниями, занимают принципиальное место в вопросе определения сроков и доз препаратов данной группы. У следующих категорий больных есть риск повышения артериального давления (АД) на фоне лечения НПВП [12]: • пожилые, • с нарушением функции почек, • с сахарным диабетом (СД). НПВП влияют на функцию почек, замедляя почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации, что приводит к задержке калия и натрия. Связанная с этим задержка жидкости может вызвать повышение АД и гиперкалиемию [13]. Если пациент принимает лекарственные средства, эффективность которых повышается приемом диуретиков или натрийурезом, то риск также повышен. К таким препаратам относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину, α- и ß-адреноблокаторы, вазодилататоры и диуретики (зависит от потребления натрия). Основные риски, связанные с приемом НПВП, наиболее точно и полно отражены в клинических рекомендациях по рациональному применению НПВП [14]: 1. Все НПВП могут вызывать осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диспепсию, язвы, кровотечения и перфорацию верхних и нижних отделов ЖКТ, железодефицитную анемию (ЖДА) вследствие поражения тонкой кишки (НПВП-энтеропатия), обострение и осложнения воспалительных заболеваний кишечника. 2. Все НПВП способны вызывать осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС): дестабилизацию артериальной гипертонии (АГ) и сердечной недостаточности, повышать риск кардиоваскулярных катастроф [инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ)] и летальности, связанной с кардиоваскулярными осложнениями. 3. Все НПВП могут оказывать негативное влияние на функцию почек и печени (особенно при наличии заболеваний последних), а в ряде случаев вызывать серьезные нефро- и гепатотоксические реакции. 4. НПВП способны повышать риск кровотечения после хирургических вмешательств и травматичных медицинских манипуляций. 5. НПВП могут вызывать гематологические осложнения, кожные аллергические реакции и бронхоспазм. 6. Риск развития осложнений со стороны указанных органов и систем существенно различается при использовании различных НПВП. Известно, что совместное применение аспирина с традиционными НПВП повышает их гастродуоденальную токсичность, а сочетание аспирина с коксибами в значительной мере уменьшает желудочно-кишечную безопасность последних [15]. В недавно опубликованной работе [16], которая представляет масштабное популяционное исследование, определили серьезное повышение риска осложнений при применении НПВП после перенесенного ИМ, что позволило выделить категории больных, у которых назначение НПВП сопровождается наибольшим повышением кардиоваскулярного и желудочно-кишечного риска: 1. Больные, перенесшие аортокоронарное шунтирование (АКШ), стентирование или другие чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), реконструктивные операции на сонных, мозговых и позвоночных артериях - противопоказание к приему НПВП в течение всей жизни. 2. Больные с фибрилляцией предсердий. 3. Больные с дестабилизированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН). 4. Больные, получающие комбинацию ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрела, а также в сочетании с прямыми оральными антикоагулянтами. 5. Больные, получающие прямые оральные антикоагулянты. Следует обратить особое внимание на клинические рекомендации по рациональному применению НПВП, где указано, что очень высокий риск кардиоваскулярных осложнений [наличие ишемической болезни сердца (ИБС), перенесенный ИМ или инсульт, ХСН ≥2 NYHA] следует рассматривать как противопоказание для использования любых НПВП. В этой ситуации обезболивающая терапия должна основываться на применении альтернативных анальгетиков [14]. В рутинной клинической практике лишь 20% больных удовлетворены обезболивающей терапией, которая зачастую сводится только к назначению НПВП [1]. Таким образом, следуя соображениям безопасности, равно как и современным рекомендациям, мы должны назначать НПВП в минимально эффективных дозах, на минимально эффективный срок, используя дополнительные меры в терапии боли в суставах и спине при коморбидных заболеваниях. Глюкозамина сульфат - как средство, позволяющее повысить эффективность краткосрочных и долгосрочных задач терапии ОА Одним из препаратов, увеличивающих эффективность НПВП, может являться глюкозамина сульфат (ГС). Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO) рекомендует использовать симптоматические препараты медленного действия для лечения ОА, включая ГС и хондроитина сульфат (ХС) в качестве терапии первой линии при ОА коленного сустава [17]. Опубликованы многочисленные исследования по использованию ХС и ГС при ОА; однако эффективность этого класса по-прежнему ставится под вопрос во многом благодаря нормативному статусу, маркировке и доступности этих препаратов, которые существенно различаются по всему миру. Изучение доказательств запатентованного микрокристаллического ГС (мГС) в дозе 1500 мг один раз в день демонстрирует превосходство над другими препаратами ГС и глюкозамина гидрохлорида (ГГ) и режимами дозировки [18]. Таким образом, целевая группа ESCEO выступает за дифференциацию мГС с другими препаратами глюкозамина. Долгосрочные клинические испытания и исследования в реальной жизни показывают, что мГС может задерживать комплексные структурные изменения, предполагая потенциальную выгоду за пределами контроля симптомов при использовании на ранних стадиях управления ОА коленного сустава [19]. В отечественной фармакологической панели запатентованный мГС в пероральной и парентеральной форме представлен препаратом Сустагард Артро, субстанцию для которого поставляет компания Биоиберика, С.А.У. (Испания), входит в европейскую фармакопею и одобрен для лечения и профилактики ОА в странах Европейского союза. Фармакоэкономические исследования в реальной жизни демонстрируют долгосрочное сокращение потребности в дополнительной обезболивающей терапии НПВП с мГС со значительным снижением более чем на 50% расходов, связанных с лекарствами, консультациями и обследованиями за срок в 12 мес. Кроме того, лечение мГС в течение по меньшей мере 12 мес приводит к уменьшению потребности в эндопротезировании суставов в течение не менее 5 лет после прекращения лечения. Таким образом, мГС (1500 мг) является логичным выбором для максимизации клинической пользы у пациентов с ОА, с подтвержденным среднесрочным контролем боли и долгосрочным воздействием на прогрессирование заболевания. Несмотря на мнения отдельных авторов [20], позиция экспертов ESCEO определяет симптоматические медленно действующие препараты, в том числе ГС в качестве первой линии терапии ОА. Патогенетические механизмы действия мГС Интерлейкин-1β (IL-1β) широко признан одним из провоспалительных цитокинов, который играет ключевую роль в патофизиологии OA. Он индуцирует каскад катаболических событий в хондроцитах, включая повышение регуляции в генах матричных металлопротеиназ (MMP), индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) и микросомальную простагландин E-синтазу-1 (mPGEs1), и высвобождение оксида азота (NO) и простагландина E2 (ПГE2). IL-1β также замедляет анаболическую активность хондроцитов, что приводит к снижению синтеза протеогликана и коллагена [21]. ПГE2 опосредует воспалительные и болевые реакции и является наиболее распространенным простаноидом, обнаруженным в пораженном суставе [22]. ПГЕ2 является ключевым медиатором, активирующим ноцицептивные (болевые) рецепторы. Синтетазы ЦОГ и ПГE2 представляют собой ферменты, увеличивающие скорость синтеза ПГE2. Индуцируемым ферментом является ЦОГ-2, который катализирует превращение арахидоновой кислоты в простагландин H2 и mPGEs1, которые активируют ПГE2. Синтез ПГE2 коррелирует с повышением регуляции ЦОГ-2 и mPGEs1. ПГE2 вызывает катаболический эффект на суставной хрящ, усиливая продукцию металлопротеиназ и протеогликановую деградацию, при этом ингибируя синтез тканевого ингибитора металлопротеиназ [23]. Уменьшение боли на фоне приема мГС может быть связано с подавлением синтеза медиаторов воспаления [24]. Существует несколько способов снижения ГС синтеза фермента ЦОГ-2. Ингибирование ГС IL-1β-индуцированного пути активации ядерного фактора транскрипции (NF-κB) приводит к уменьшению синтеза фермента ЦОГ-2 [24]. Другим способом, с помощью которого ГС ингибирует активность ЦОГ-2, является предотвращение ко-трансляционного N-гликозилирования ЦОГ-2 и облегчение оборота белка ЦОГ-2 [25-27]. В одном из исследований in vitro экспрессированные с цитокином хряща экспланты, обработанные мГС, продемонстрировали снижение транскрипции iNOS и высвобождение NO в среде. При этом констатируется ингибирование ЦОГ-2 и как результирующий эффект - снижение высвобождения ПГE2 [28]. В представленном ниже исследовании отмечено максимальное ингибирующее влияние мГС на экспрессию генов, модулирующих объем и активность ЦОГ-2 и ПГE2 [29] (табл. 1). Таким образом, представленные данные позволяют предположить наличие однонаправленности механизма действия НПВП (ингибирование ЦОГ-2) и мГС, что позволяет оценить клинический эффект последнего, как НПВП-подобное действие. Поскольку эффект НПВП также связан с уменьшением числа активных ЦОГ-2, и как конечный результат является снижение синтеза ПГЕ2. Это, в свою очередь, допускает увеличение эффективности низких доз и малых курсов НПВП при добавлении к терапии мГС. Точки приложения мГС в снижении концентрации ПГЕ2 в сравнении с НПВП представлены на рисунке. Кроме того, глюкозамин нарушает ядерную транслокацию факторов транскрипции (Nf-kB) генов, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов и общий воспалительный ответ в суставе [30], что снижает интенсивность воспалительных и дегенеративных процессов и апоптоз хондроцитов [31]. ГС восполняет эндогенный дефицит глюкозамина, стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты синовиальной жидкости; увеличивает проницаемость суставной капсулы, восстанавливает ферментативные процессы в клетках синовиальной мембраны и суставного хряща. Тормозит развитие дегенеративных процессов в суставах, восстанавливает их функцию, уменьшая суставные боли. ГС стимулирует производство гиалуроновой кислоты, является универсальным предшественником и строительным блоком всех необходимых суставных смазок и тканей амортизаторов, которые известны как глюкозаминогликаны (ГАГ), включающие гиалуроновую кислоту, хондроитин сульфат и образующиеся из них протеогликаны [32]. Клинические исследования эффективности и безопасности мГС в терапии ОА В качестве современных клинических доказательств роли ГС в терапии ОА следует привести результаты исследования PROOF [33], в котором приняло участие 407 женщин в возрасте 50-60 лет, с повышенным индексом массы тела (ИМТ) более 27 кг/м2, с ОА коленных суставов. Спланировано изучение параллельных групп с разными режимами терапии ОА: контрольная группа; группа, строго соблюдающая диету и режим функциональных ежедневных упражнений; группа, получающая мГС в дозе 1,5 г в сутки; группа, получающая и ГС, и выполняющая диету с ежедневными упражнениями. Срок наблюдения составил 2,5 года. Как видно из табл. 2, группа, получающая мГС в дозе 1,5 г в сутки, показала наименьшее число пациентов с прогрессированием ОА за 2,5 года наблюдения. Размер клинического эффекта для мГС при боли, оцениваемый по результатам анализа плацебо-контролируемых исследований, можно считать умеренным при 0,27 (SMD и мета-анализ с фиксированной моделью), но он больше, чем у парацетамола [с размером клинического эффекта от 0,14; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,05-0,22] [34], и в том же диапазоне, что и при коротком назначении пероральных НПВП (размер клинического эффекта 0,29; 95% ДИ 0,22-0,35) [35]. Следует обратить внимание, что в работе B.C. de Vos и соавт. [36] у женщин 50-60 лет, с ИМТ более 27 кг/м2 не доказано преимуществ ГС в профилактике инцидентов ОА. В то же время авторы отмечают преимущества снижения веса на 5 кг или на 5% за год терапии по влиянию на частоту ОА. Еще один анализ, изучавший эффективность ГС в терапии ОА, не выявил существенного влияния последнего на боль и функции суставов, в том числе и при попытке выделить клинические субгруппы по ИМТ, тяжести ОА, полу и возрасту [37]. Однако данные исследования, включенные в приведенные анализы, ограничены по применимости к пациентам с болью в суставах и коморбидностью. Во-первых, средний возраст контингента в исследованиях 50-65 лет, в то время как в реалиях описываемой ситуации - это пациенты старше 65 лет. Во-вторых, как правило, пациенты в исследованиях не имеют существенной коморбидности и сопряженной с ней полипрагмазии. В-третьих, существенным недостатком данных мета-анализов является оценка эффективности конкретной интервенции (например, прием ГС) без учета комплексного подхода к лечению, где назначенный препарат является лишь частью большой терапевтической программы. Терапевтическую роль ГС в указанных обстоятельствах, наиболее приближенных к реальной практике, предстоит изучить в будущих исследованиях. В этой связи стоит привести результаты исследования R. Peluso и соавт. [38], где отмечено, что длительный прием ГС в комплексе с грязелечением оказывает положительное влияние на клинические симптомы ОА. Анальгетический эффект лечения мГС проявляется в течение от 3 мес до 3 лет без развития нежелательных эффектов терапии, аналогичной таковой у плацебо [39-41]. В одном из опубликованных в этом году анализе продемонстрировано отсутствие риска острых кардиоваскулярных событий при длительном приеме ГС [42], что еще раз подчеркивает преимущества ГС перед НПВП. В анализе G. Pocobelli и соавт. показано снижение общей летальности, в том числе и кардиоваскулярной, у лиц длительно принимающих ГС [43]. Более поздние исследования [44] объяснили этот эффект позитивным действием ГС на эндотелиальную функцию. Это дает дополнительную опцию терапии ГС у коморбидных больных. Длительное применение препарата объясняет полиморфизм эффекта, связанного и с анальгетическим потенциалом, и болезнь-модифицирующим эффектом, и снижением кардиоваскулярных и прочих летальных рисков. Анальгетический и противовоспалительный эффект ГС сопоставим с таковым мелоксикама по влиянию на боль, скованность и функциональную активность, отмечено в исследовании, проведенном Е.С. Цветковой и Л.Н. Денисовым [45]. Авторы отметили, что УЗИ коленных суставов, выполнявшееся в динамике, подтвердило наличие у ГС противовоспалительных свойств. Более ранние работы Е.С. Цветковой [46] также продемонстрировали симптом-модифицирующий эффект мГС. Фармакокинетика перорального мГС Нефармацевтические продукты глюкозамина фактически состоят из глюкозамина гидрохлорида и сульфата натрия. Глюкозамин гидрохлорид является наиболее доступной солью глюкозамина, используемой во многих БАД. Микрокристаллический ГС состоит из смешанной соли глюкозамина сульфата и хлорида натрия в виде кристаллического порошка с температурой плавления выше 300°C. мГС представляет собой уникально стабилизированную форму, продемонстрировавшую сохранность в течение 1 года при комнатной температуре (25 °C) и относительной влажности 60% [47]. Микрокристаллическая стабилизация ГС значительно повышает биодоступность последнего до 44% [48]. Первое фармакокинетическое исследование ГС проведено у 12 здоровых добровольцев (6 женщин и 6 мужчин) после повторных пероральных доз [48]. Глюкозамин быстро абсорбировался в ЖКТ и выявлен в плазме крови. Через 3 ч он достиг установившегося состояния, а максимальная концентрация в плазме составляла 10 мкМ после приема внутрь стандартной дозы 1500 мг. Показано, что концентрация в плазме остается выше исходного уровня в течение 48 ч после перорального приема. Период полувыведения препарата оценивается в 15 ч, исходя из одной пероральной суточной дозы. Фармакокинетика была дополнительно исследована у 12 пациентов с ОА и тем же режимом введения [49]. Это исследование показало, что глюкозамин обнаруживается как в плазме, так и в тканях сустава. Глюкозамин достигал постоянных и более высоких уровней (до 25% выше) в синовиальной жидкости по сравнению с плазмой. Селективное накопление наблюдалось также в хряще после повторного перорального назначения глюкозамина [50]. Обнаружено, что глюкозамин не связывается с белками плазмы и до 43-47% аффилируется с клетками крови [51]. Авторы пришли к выводу, что фармакологически активная фракция глюкозамина была одинаковой в плазме и в тканях сустава. ГС не связывается с белками крови, а следовательно, не вытесняет из такой связи другие лекарственные средства и лишен многих отрицательных фармакокинетических взаимодействий. При его распределении в тканях наибольшие концентрации обнаруживаются в печени, почках и суставном хряще. Около 30% принятой дозы длительно персистируют в костной и мышечной ткани. ГС безопасен при приеме в очень высоких дозах и не влияет на уровень гликозилированного гемоглобина в исследовании у больных СД 2-го типа. Безопасность ГС подтверждается данными клинических исследований. Анализ числа побочных эффектов представлен в 37 публикациях. В этих исследованиях приняли участие 3173 больных, которые принимали ГС от 21 до 1095 дней, и не было выявлено ни одного серьезного или угрожающего жизни побочного эффекта. В большинстве клинических исследований частота побочных эффектов при приеме ГС не превышала таковую при приеме плацебо. В 13 из 18 РКИ, сравнивавших ГС с плацебо, побочные эффекты отмечали реже в группе ГС. В среднем соотношение числа побочных эффектов в группах, получавших глюкозамин и плацебо, составило 0,76. Аналогичные данные получены в результате мета-анализа, где относительный риск побочных эффектов при сравнении ГС и плацебо составил 0,8. Период полувыведения ГС, как показали исследования, составил 6-8 ч. Концентрация ГС в плазме при внутримышечном введении в 5 раз превышала таковую при пероральном приеме [50]. Таким образом, мГС, в связи с наличием НПВП-подобного действия (снижение концентрации ЦОГ-2 и ПГЕ2), противовоспалительного действия (тормозит Nf-kB-зависимый воспалительный ответ в суставе) и иных, описанных выше эффектов, позволит сократить сроки и дозы назначения НПВП у коморбидных больных с рецидивом боли. А пролонгированный от 3 до 36 мес курс мГС в дозе 1500 мг в сутки будет являться адекватной лекарственной профилактикой рецидивов боли при ОА.

About the authors

A V Naumov

Habilitation degree in Medicine, Russian Scientific Clinical Centre of Gerontology; FSBEI of Higher Education "N.I.Pirogov National Medical University"

Email: nanton78@gmail.com
Moscow, Russia

O N Tkacheva

Habilitation degree in Medicine, Russian Scientific Clinical Centre of Gerontology; FSBEI of Higher Education "N.I.Pirogov National Medical University"

Moscow, Russia

References

Supplementary files