Evaluation of the efficacy of pregabalin in the therapy of chronic pain in patients with knee osteoarthritis

Full Text

ВАШ — визуальная аналоговая шкала КС — коленный сустав НБ — невропатическая боль НКБ — невропатический компонент боли НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты ОА — остеоартроз ПС — периферическая сенситизация ЦС — центральная сенситизация Остеоартроз (ОА) — гетерогенная группа заболеваний различной этологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц. Более 10% населения страдают О.А. Заболевание поражает как крупные суставы: коленные и тазобедренные, так и более мелкие, например кисти. Частота развития ОА коленных и/или тазобедренных суставов по данным эпидемиологического исследования в Российской Федерации у лиц старше 18 лет составляет 13% (13 тыс. на 100 тыс. населения) [1]. Среди причин нетрудоспособности у пожилых ОА занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. В возрасте моложе 45 лет ОА наиболее часто встречается у мужчин, после 55 лет — у женщин; заболевание наблюдается во всех расовых группах [2]. Боль служит основной причиной обращения пациентов с ОА за медицинской помощью. Большинство пациентов используют в качестве симптоматической терапии нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), однако от 27 до 61% пациентов продолжают испытывать хроническую боль и неудовлетворенность лечением [3]. Изучение хронического болевого синдрома при ОА выявило ряд диссоциаций: отсутствуют корреляции между степенью структурных изменений в области пораженного сустава и интенсивностью боли, у 40% пациентов, имеющих изменения в суставах и окружающих тканях, боль отсутствует [4]. Боль не исчезает у 44% пациентов после удаления источника боли, путем адекватно выполненного эндопротезирования коленного сустава (КС) [5]. В последние годы обсуждается роль неврогенных механизмов, поддерживающих боль при ОА в хроническом состоянии, и отчасти объясняющих указанные диссоциации. Проведены первые исследования, которые продемонстрировали, что около 1/3 пациентов с ОА КС имеют симптомы невропатической боли (НБ): онемение, жжение, аллодиния, прострелы как ударом тока и др. [6—8]. Теоретическое объяснение возможного развития НБ основано на наличии постоянных ноцицептивных стимулов, связанных с О.А. При прогрессировании заболевания изменяются процессы контроля и модуляции боли, что приводит к возникновению ряда сенсорных проявлений, ассоциирующихся с типичной невропатией: локальная и отраженная гипералгезия, аллодиния, дизестезия и гипестезия. Каскад механизмов воспаления усиливает активность периферических ноцицепторов — это явление носит название периферической сенситизации (ПС). При продолжающейся ПС в процесс включаются клеточные компоненты спинного мозга (нейроны и глия), возникает избыточная активация ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга — центральная сенситизация (ЦС), что проявляется пролонгированной нейрональной разгрузкой, приводит к периферической гипералгезии и расширению рецептивных зон. Другим проявлением ЦС служит центральная временная суммация (усиленный ответ на повторные болевые стимулы), что недавно продемонстрировано у пациентов с ОА [9]. Кроме того, функциональная магнитно-резонансная томография головного мозга показала, что множество областей в головном мозге участвует в патогенезе хронической боли при ОА [10—12]. Именно сенситизация центральных ноцицептивных нейронов может быть причиной часто наблюдаемой разницы между степенью повреждения сустава и клинической интенсивностью боли. Таким образом, учитывая имеющиеся диссоциации, недостаточную эффективность в ряде случаев НПВП и наличие невропатических дескрипторов боли (онемение, жжение, аллодиния, прострелы по типу удара тока и др.) у ряда пациентов с ОА, рекомендовано проведение комплексной терапии, направленной как на ПС, так и ЦС. Проведено исследование, цель которого — оценка эффективности прегабалина в терапии хронической боли у пациентов с ОА КС. Материалы и методы План исследования включал 3 визита. На 1-м визите — включение в исследование, клинико-неврологическое обследование, оценка функционального индекса WOMAC, интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в покое и при движении, диагностика НБ (опросник DN4 и Pain DETECT), оценка эмоционально-аффективной сферы (опросник HADS), оценка качества жизни (опросник EQ-5D); 2-й визит на 14-й день — оценка функционального индекса WOMAC, интенсивности боли при движении; 3-й визит на 42-й день — аналогично 1-му визиту. В исследовании приняли участие 60 пациенток с ОА КС, жительницы Москвы и Московской области. Средний возраст участвующих в исследовании составил 59,82±4,46 года (от 49 до 65 лет). Клинические особенности пациенток и исходные данные в обеих группах представлены в таблице. Клинические особенности пациенток и исходные данные в обеих группах Критерии включения: 1) первичный ОА КС согласно критериям АРА; 2) женский пол и возраст от 45—65 лет; 3) проживание в Москве и Московской области; 4) наличие ОА КС с НБ по опроснику DN4; 5) подписанное информированное согласие. Критерии исключения: 1) наличие сопутствующих заболеваний, сопровождающихся хроническим болевым синдромом, не связанным с ОА (корешковый синдром, диабетическая или алкогольная полиневропатия и др.); 2) наличие психических заболеваний, затрудняющих адекватную оценку болевого синдрома, эмоционального состояния и заполнение опросников; 3) наличие противопоказании к назначению прегабалина; 4) хондропротективная терапия, принимаемая пациенткой не менее чем за 3 мес до начала исследования; 5) неподписанное информированное согласие. После скринингового обследования и подписания информированного согласия всех пациенток на основании порядкового номера разделили на 2 группы по 30 человек (первая пациентка включена в 1-ю группу, вторая — во 2-ю, третья — в 1-ю группу, четвертая — во 2-ю и т. д. Таким образом все пациентки с нечетными порядковыми номерами составили 1-ю группу, а с четными — 2-ю. Пациентки 1-й группы получали НПВП ацеклофенак (Аэртал 100 мг) 2 раза в сутки в течение 42 дней) + прегабалин (Прегабалин-Рихтер 75 мг) 2 раза в сутки в течение 14 дней, 150 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней); пациентки 2-й группы получали только монотерапию НПВП ацеклофенаком (Аэртал 100 мг 2 раза в сутки в течение 42 дней). Исходные данные свидетельствуют о наличии у пациенток 1-й группы достоверно более выраженного, чем во 2-й группе, невропатического компонента боли (НКБ) по данным опросников DN4 и Pain DETECT (5,97±1,24 и 5,35±0,93 балла; p<0,04) и (17,93±3,87 и 15,03±5,26 балла; p<0,02 соответственно), большую длительность заболевания (12,97±4,86 и 9,74±6,26 года; p<0,02); кроме того, у них отмечалась более выраженная функциональная недостаточность по индексу WOMAC (1295,67±370,41 и 874,90±261,56 балла; p<0,05). Таким образом, несмотря на проведенное случайным образом распределение пациенток по группам, в 1-й группе оказались пациентки с более тяжелым и длительным течением заболевания, более выраженным НКБ, но демографические показатели, рентгенологические изменения в суставах, интенсивность боли по ВАШ (как в покое, так и при движении), качество жизни, выраженность тревоги и депрессии по госпитальной шкале были одинаковыми в обеих группах. Анализ показателей на фоне проведенной терапии продемонстрировал большую эффективность комплексной терапии — НПВП и противосудорожный препарат (см. рисунок). Динамика индекса WOMAC (А), интенсивности боли при движении по ВАШ (Б), показателей опросника DN4 (В) и показателей опросника Pain DETECT (Г) на фоне терапии. Динамика показателей функциональной активности (индекс WOMAC) в обеих группа на фоне терапии представлена на рисунке, А. Изменения индекса в 1-й группе с 1-го по 3-й визит носила достоверный характер между каждым визитом: 1385,30±365,83, 1034,70±402,37 и 886,64±456,31 балла (p=0,01). Улучшение показателей составило 35%. Во 2-й группе: 1206,04±358,72, 1016,45±428,52 и 976,55±408,02 балла, однако достоверное улучшение имелось между 1-м и 2-м визитом (p=0,002) в отличие от различий между 2-м и 3-м визитами (р=0,49). Улучшение составило 19%. Динамика показателей интенсивности болевых ощущений при движении в области КС идентична показателям индекса WOMAC. Положительная динамика отмечалась в обеих группах: в 1-й группе (61,60±14,91, 45,34±16,14 и 36,24±18,09 балла; p=0,01) различия достоверны между визитами; во 2-й группе (56,07±22,58, 44,86±18,68 и 41,96±24,04 балла; р=0,41) достоверное улучшение между 2-м и 3-м визитами также отсутствует (см. рисунок, Б). Анализ изменения показателей невропатических опросников проводили до начала терапии (1-й визит) и через 42 дня (3-й визит). Терапия в обеих группах положительно сказалась на показателях НКБ как по опроснику DN4, так и по Pain DETECT. Однако комплексная терапия с применением препарата из группы противосудорожных средств (прегабалин) дала более выраженный положительный эффект. Изменения показателей DN4 от 1-го визита к 3-му в 1-й группе составили 5,97±1,24 и 2,97±1,83 балла (р=0,001) соответственно и Pain DETECT 17,93±3,87 и 9,34±6,18 балла (р=0,001) соответственно; во 2-й группе DN4 5,35±0,93 и 3,79±2,29 балла (р=0,001) соответственно и Pain DETECT 15,03±5,26 и 12,24±6,29 балла (p=0,02) соответственно (см. рисунок, В и Г). Во время наблюдения одна пациентка из 2-й группы, принимающая ацеклофенак, выбыла из исследования на 2-м визите в связи с подозрением на инфаркт миокарда и была переведена в специализированное отделение, где данный диагноз не подтвердился. Среди нежелательных явлений у 6 (20%) пациенток из 1-й группы отмечались жалобы на головокружение или ощущение «пьяной головы» в первые 3—5 сут от начала приема препарата с последующим самостоятельным купированием; дискомфорт и боли в эпигастральной области отмечены в обеих группах: в 1-й — у 6 (20%), во 2-й у 7 (24%), однако добавление омепразола к основной терапии купировало нежелательные явления. Обсуждение Все современные методы лечения ОА: местные аппликации НПВП и капсаицина, введение внутрь сустава гиалуроновой кислоты и глюкортикостероидов, системное введение парацетамола, НПВП, хондропротекторов — направлены на сустав и окружающие ткани как основной источник боли и оказывают преимущественно противовоспалительное действие [13]. Единичный характер носят исследования, продемонстрировавшие эффективность препаратов центрального действия, антидепрессантов, амитриптилина, дулоксетина [14, 15] при лечении хронического болевого синдрома при ОА. Проведенное нами ранее исследование с участием 80 пациентов с ОА КС показало наличие НКБ в 30% случаев [16]. При наличии НКБ у пациентов с ОА КС отмечались высокая интенсивность боли по ВАШ, более выраженные нарушения функции сустава по WOMAC, значительно более высокий уровень тревоги и низкое качество жизни. При клиническом неврологическом исследовании чувствительной сферы у пациентов с ОА КС обнаружена гипералгезия вторичного характера, распространяющейся за область пораженного сустава, что расценено как клинический признак ЦС и свидетельствовало о важной роли нейропластических изменений в ЦНС в поддержании хронической боли. Очевидно, что стандартная терапия, воздействующая преимущественно на ноцицептивный (воспалительный) компонент боли, недостаточна для оптимального контроля хронического болевого синдрома, и у отдельных больных с ОА целесообразно использовать в комбинированной терапии противосудорожные препараты с целью влияния на НКБ согласно рекомендациям EFNS. Наиболее известным и эффективным в терапии НБ противосудорожным препаратом является прегабалин. Он представляет собой дереват ГАМК и является по сути его аналогом. Механизм его действия направлен на уменьшение выделения нейротрансмиттеров, что приводит к замедлению передачи нервного импульса на следующий нейрон, вызывая регресс болевого синдрома. Механизм действия прегабалина заключается в модулировании активности перевозбужденных нейронов. Приток ионов кальция в перевозбужденный нейрон в значительной степени возрастает за счет увеличения числа нервных импульсов, что приводит к повышенному выбросу нейромедиаторов (глутамат, норадреналин и субстанция Р), и как следствие возрастает возбуждение нейрона. Данный механизм приводит к возникновению в начале ПС, а в последующем и Ц.С. Прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (α2δ-протеин) потенциалзависимых кальциевых каналов нейрона, тем самым модулируя приток ионов кальция. Таким образом, уменьшается повышенный выброс нейромедиаторов и прекращается передача болевого импульса на вышестоящие уровни, ЦС и связанные с ней клинические проявления [17]. Для оценки эффективности прегабалина при ОА были специально отобраны пациенты, у которых НКБ играл существенную роль в патогенезе болевого синдрома, что выражалось главным образом в наличии особых клинических проявлений в виде жжения, онемения, ударах тока, покалывания, аллодинии и др. Основным инструментом отбора пациентов с ОА КС в исследование был DN4, суммирующий указанные чувствительные проявления. Основная группа (прегабалин + ацеклофенак) и группа сравнения (ацеклофенак) были репрезентативны (по 30 человек) и длительность терапии (42 дня) также достаточна, чтобы оценить результаты терапии. Достоверные сдвиги по всем анализируемым показателям (ВАШ, WOMAC, DN4, Pain DETECT) получены в обеих группах. НПВП ацеклофенак уменьшал воспалительные изменения в области сустава, воздействовал на уровне периферических ноцицепторов, т. е. уменьшалась ПС и как следствие индуцируемая ею Ц.С. Однако изменения по WOMAC и ВАШ достоверными были только в первые 14 дней терапии, что согласуется с экспериментальными данными S. Ivanavicius и соавт. [18], которые показали, что НПВП максимально эффективны при лечении ОА только в течение первых 14 дней после повреждения. После этого времени эффект НПВП становился минимальным, в то же время эффект препаратов центрального действия габапентина и амитриптилина остается продолжительным. Эти экспериментальные данные легли в основу его теории о том, что воспаление и повреждение сустава играют лишь роль триггера боли, а поддержание ее в хроническом состоянии обеспечивается нейропластическими изменениями в ЦНС и ненормальным восприятием боли и не зависит от воспаления. Более выраженные позитивные изменения исследуемых показателей отмечены в основной группе пациенток, получающих комбинированную терапию (прегабалин + ацеклофенак): достоверные сдвиги по WOMAC и ВАШ отмечались на всех визитах, т. е. прегабалин давал длительный терапевтический эффект. Кроме того, несмотря на распределение по группам случайным способом (по порядковому номеру пациентки), основная группа имела более высокий показатель по DN4 и Pain DETECT, большую длительность заболевания и более тяжелое течение по тесту WOMAC, однако эффект от комбинированной терапии был сопоставимым с таковым в группе более легкого течения заболевания. Назначенная терапия хорошо переносилась пациентками, получавшими прегебалин, побочные эффекты в виде головокружения наблюдалась только в 20% случаях, были незначительными, проходили самостоятельно и не требовали отмены препарата. Использование ацеклофенака сопровождалось характерным для НПВП гастроинтестинальным дискомфортом, который купировался приемом ингибитора протонного насоса омепразолом. Заключение Комплексная терапия с применением прегабалина у пациентов с ОА КС, имеющих признаки НБ, позволяет не только эффективно уменьшить выраженность болевого синдрома, но также в значительной степени и в более короткое время улучшить функциональную активность пациентов а, следовательно, качество жизни. Благодарность.Авторы выражают благодарность коллективу лаборатории остеоартроза Е.П. Шараповой, Н.Г. Кашеваровой, Е.А. Таскиной, А.Ю. Феклистову, Е.А. Стрепковой, С.Г. Аникину, Т.А. Коротковой за помощь в сборе материала для исследования. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов. Сведения об авторах Туровская Екатерина Федоровна — к.м.н., м.н.с. лаб. остеоартроза ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой РАН Алексеева Людмила Ивановна — д.м.н. зав. лаб. остеоартроза ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой РАН Филатова Екатерина Сергеевна — к.м.н., н.с. лаб. серонегативных спондилоартритов ФГБНУ «НИИР им В.А. Насоновой РАН; е-mail: Es-Filatova@mail.ru; ORCID: http//orcid.org/0000-0002-2475-8620

About the authors

E S Filatova

E F Turovskaya

L I Alekseeva

References

Supplementary files