New opportunities for the prevention of gastric cancer

Full Text

ДИ — доверительный интервал ДПК — двенадцатиперстная кишка ИПН — ингибиторы протонного насоса ОШ — отношение шансов РЖ — рак желудка РКИ — рандомизированные клинические исследования СОЖ — слизистая оболочка желудка ФР — фактор риска ЭТ — эрадикационная терапия H. pylori-гастрит — гастрит, ассоциированный с H. pylori Эпидемиология рака желудка (РЖ). Онкологические заболевания занимают 2-е место среди причин смертности населения в экономически развитых странах, уступая только заболеваниям сердечно-сосудистой системы. В разных регионах земного шара число больных с опухолями колеблется от 65 до 360 на 100 000 населения [1]. РЖ (аденокарцинома желудка) составляет почти 95% всех злокачественных новообразований желудка и разделяется на 2 гистологических подтипа с разными эпидемиологическими и прогностическими характеристиками [2] — кишечный и диффузный тип. Кишечный тип РЖ более тесно ассоциирован с идентифицированными факторами риска (ФР), как правило, преобладает в регионах с высоким уровнем заболеваемости РЖ и является формой рака, частота развития которого в настоящее время снижается во всем мире. Частота развития диффузного типа РЖ имеет тенденцию к росту, при этом ФР развития рака кишечного типа не ассоциированы с данным гистологическим типом и продолжают изучаться [1, 3]. Несмотря на тенденцию к снижению частоты, РЖ находится на 4-м месте по частоте развития среди всех злокачественных новообразований человека и на 2-м — среди ведущих причин смертности от онкологических заболеваний во всем мире [4, 5]; ежегодно от РЖ умирают около 1 млн человек [3]. Пятилетняя выживаемость для ряда стран Европы (Польша, Дания, Англия, Нидерланды, Италия, Германия) и Азии (Индия, Филлипины, Китай, Таиланд), США составляет 20—30% [6]. Кумулятивный риск смерти от злокачественного новообразования желудка у мужчин составляет 2,6%, у женщин — 1%, а смертность от РЖ — 23,23 случая на 100 000 населения [7]. Причем доля пациентов с впервые выявленным диагнозом в России для I—II стадии РЖ составляет 27,2%, для III стадии — 26,4% и для IV стадии — 41,4% [7]. Соответственно, несмотря на положительные тенденции, наблюдаемые в эпидемиологической структуре, в настоящее время РЖ представляет собой распространенное злокачественное заболевание, характеризующееся крайне неблагоприятным прогнозом при поздней диагностике [3]. Исходя из этих данных реализация стратегии профилактики является социально значимой задачей современной медицины, ее осуществление во многом зависит от идентификации значимых ФР и тактики их устранения или ослабления их роли в канцерогенезе. ФР развития РЖ. К таковым с высокой степенью достоверности (определенные) относятся инфекция Helicobacter рylori, хронический атрофический гастрит, кишечная метаплазия, дисплазия, аденоматозные полипы желудка, курения сигарет, хирургические вмешательства на желудке в прошлом (особенно по Бильрот II), генетические факторы, РЖ у членов семьи (родство первой линии), семейный аденоматозный полипоз (полипы фундальных желез), наследственный неполипозный колоректальный рак, синдром Пейтца—Егерса, ювенильный полипоз. К ФР с умеренной достоверностью (вероятные) причисляют чрезмерное употребление поваренной соли, ожирение (только для аденокарциномы кардии), использование нюхательного табака, язвенная болезнь желудка в анамнезе, пернициозная анемия. ФР с низкой достоверностью (возможные) являются низкий социально-экономический статус, болезнь Менетрие, вирус Эпштейна—Барр. ФР с неопределенной достоверностью (сомнительные) — гиперпластические и фундальные полипы желез, употребление повышенного количества нитратов в пище [2, 3, 8]. Необходимо отметить, что для ФР с высокой степенью достоверности ведущим средством канцеропревенции является эрадикация H. рylori[2, 3, 9]. В целом страны с высокой частотой развития РЖ одновременно характеризуются подобным уровнем инфицирования H. pylori в популяции. При этом снижение распространенности H. pylori в экономически развитых странах коррелирует с уменьшением частоты развития РЖ [4, 10]. Роль инфекции H. pylori. Еще в 1994 г. Международное агентство по изучению рака (IARC) ВОЗ классифицировало H. pylori у человека как канцероген 1-го типа. Причем распространенность H. pylori намного выше при кишечном типе рака (89,2%), чем при диффузном (31,8%), что определяет ее ключевое значение в канцерогенезе этого типа [11]. Исследования случай—контроль выявили статистически значимую связь между серопозитивностью H. pylori и риском развития РЖ с 2,1—16,7-кратным увеличением риска по сравнению с таковым у серонегативных лиц [12, 13]. Результаты проспективных исследований также подтвердили связь между H. pylori и риском развития РЖ [14—18]. Эти и другие данные нашли отражение в рекомендациях V Маастрихтского/Флорентийского консенсуса по диагностике и лечению инфекции H. рylori, переведенных на русский язык и опубликованных коллективом авторов [19]. Так, в утверждении 11 группы 2 «Диагностика» указано, что эрадикация H. pylori приводит к значительному уменьшению выраженности гастрита и атрофии слизистой оболочки желудка (СОЖ), но не кишечной метаплазии. Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: строгая. Это связано с тем, что инфекция H. pylori является решающим фактором в многоступенчатом процессе канцерогенеза при развитии РЖ. В ходе этого процесса изменения СОЖ проходят стадии острого гастрита, хронического гастрита, атрофии, кишечной метаплазии и дисплазии (каскад Корреа) [20] перед развитием аденокарциномы [3, 21, 22]. В метаанализах получены убедительные данные о значительном улучшении состояния СОЖ в случае атрофии, но не при кишечной метаплазии [23]. Столь же однозначно в отношении эрадикации H. pylori, как решающего фактора профилактики РЖ, сформулированы рекомендации рабочей группы 4: «Профилактика/охрана общественного здоровья» [19]. Утверждение 4: влияние экологических факторов второстепенно по сравнению с влиянием инфекции H. pylori. Уровень доказательности: 2a. Класс рекомендаций: A. Доказательства взаимосвязи H. pylori и РЖ продемонстрированы в Японии в проспективном исследовании с участием 1526 пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), гиперплазией СОЖ и функциональной неязвенной диспепсией. В нем выявлено, что за период наблюдения в среднем 7,8 года РЖ развился у 2,9% инфицированных лиц и ни в одном случае у неинфицированных лиц [17]. Наиболее убедительные доказательства данной связи получены при повторном анализе когорты исследования Eurgast-EPIC, включавшей 500 тыс. пациентов из 10 европейских стран в возрасте 40—65 лет. В 93,2% случаев рака определялась инфекция H. pylori, в то же время она выявлялась только в 58,9% случаев в контрольной группе [24]. Такие факторы, как избыточное употребление поваренной соли и курение, оказывали лишь незначительный «добавочный» эффект [19]. В то же время крупный метаанализ, объединивший ряд эпидемиологических исследований, показал, что у курящих риск развития рака кардии желудка, а также некардиальной зоны 1,5 раза выше, чем у некурящих [25]. Утверждение 5: эрадикация H. pylori устраняет воспаление, а раннее лечение предотвращает прогрессирование предраковых изменений. Уровень доказательности: 1b. Класс рекомендаций: B. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что эрадикация H. pylori предотвращает прогрессирование предраковых изменений. Ряд интервенционных исследований подтвердил, что эрадикация H. pylori является наиболее эффективным методом профилактики Р.Ж. Метаанализ 6 крупных исследований, включивший 6695 пациентов с периодом наблюдения 4—10 лет, показал, что отношение шансов (ОШ) для РЖ после эрадикации H. pylori составляет 0,65 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,43 до 0,98) [26]. Вывод, что эрадикация H. pylori предотвращает прогрессирование предраковых изменений, подтверждается также результатами метаанализа, посвященного профилактике метахронных образований желудка после эндоскопической резекции новообразований желудка и эрадикации H. pylori [27]. Утверждение 6: эрадикация H. pylori приводит к обратному развитию атрофии желудка в отсутствие кишечной метаплазии, а также останавливает неопластическое прогрессирование предраковых изменений в определенной подгруппе пациентов. Уровень доказательности: 1b. Класс рекомендаций: A. По данным ряда метаанализов, атрофия СОЖ может быть в той или иной степени обратимой и в антральном отделе, и теле желудка [22, 23, 28, 29]. При этом недавно проведенный метаанализ показал, что после эрадикации H. pylori атрофия может подвергаться обратному развитию только в теле желудка, но не в антральном отделе [30]. Постулируется, что кишечная метаплазия является необратимой [2, 22, 27, 30], хотя ее прогрессирование приостанавливается в большой группе пациентов [19].В то же время в экспериментальных исследованиях на монгольских песчанках и мышах выявлено, что ранняя эрадикация H. pylori успешно предупреждает развитие РЖ, а также способна частично обратить процессы атрофии и метаплазии [31—33]. Утверждение 7: снижение риска развития РЖ может быть более эффективным при эрадикации H. pylori до развития атрофии и кишечной метаплазии. Уровень доказательности: 2b. Класс рекомендаций: B. В рандомизированном двойном слепом и проспективном исследованиях показано, что хемопревентивная эффективность эрадикацииH. pyloriвыше в отсутствие атрофического гастрита или кишечной метаплазии [34, 35]. Утверждение 8: эрадикация H. pylori в целях профилактики РЖ экономически оправдана (эффективна) в популяциях с высоким риском развития Р.Ж. Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: сильная рекомендация. Утверждение 10: стратегия «испытывать и лечить» рекомендована для популяций с высоким риском развития Р.Ж. Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: строгая. Имеется опыт применения таких стратегий в некоторых странах (Тайвань, Китай) [27], но эти данные не могут быть экстраполированы на другие группы населения [28]. Утверждение 11: применение стратегии «испытывать и лечить» для выявления и лечения гастрита, ассоциированного H. pylori (H. pylori-гастрит), должно рассматриваться в популяциях с промежуточным или низким риском развития Р.Ж. Уровень доказательности: низкий. Класс рекомендаций: нестрогая. Стратегия «испытывать и лечить» H. pylori характеризуется как экономически эффективная, даже при том что большинство моделей разработано для экономически развитых стран. С учетом снижения распространенности диспепсических явлений и язвенной болезни экономическая выгода от эрадикации H. pylori становится еще больше. Однако следует учитывать потенциальные неблагоприятные последствия эрадикации H. pylori, включая развитие резистентности к антибиотикам и побочные эффекты [19]. Утверждение 12: стратегия в отношении инфицированных H. pylori «испытывать и лечить» рекомендована для лиц с повышенным риском развития Р.Ж. Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: строгая. Лица с «фенотипом РЖ» имеют повышенный риск развития рака. Этот фенотип характеризуется развитием гастрита преимущественно в теле желудка, атрофии желудка/кишечной метаплазии, гипохлоргидрии и имеющейся или перенесенной в прошлом инфекции H. pylori. [19]. Для лиц с положительным семейным анамнезом характерен умеренно повышенный риск, а при наличии инфекции H. pylori — повышенная распространенность предраковой патологии, включая атрофию и гипохлоргидрию [36, 37]. Так, в когортном исследовании родственников больных РЖ у родных братьев и сестер (сибсы) риск развития РЖ был увеличен в 2 раза [38]. В 2015 г. состоялся Киотский глобальный консенсус по H. pylori-гастриту. Цель консенсуса заключалась в систематизации накопленных за последние несколько лет данных об этиологии, диагностикe и лечении воспалительных изменений СОЖ и слизистой оболочки ДПК — гастрита и дуоденита [39]. Экспертный совет широко обсуждал вопросы, связанные с актуализацией текущих систем классификации хронического гастрита, дуоденита, анализировал роль данной нозологической единицы в формировании и прогрессировании предраковых изменений СОЖ, а также возможности эрадикационной терапии (ЭТ) в качестве метода профилактики Р.Ж. Принятие данного консенсуса предшествовало работе комитета экспертов Маастрихтского консенсуса V пересмотра и положило начало смене парадигмы H. pylori-ассоциированных заболеваний [19]. Глобальный консенсус по H. pylori-гастриту установил новый ориентир для гастрита, сфокусировав внимание на нем во всех клинических проявлениях, а также высказал определенную позицию в отношении 4 главных вопросов: классификация гастрита в связи с продолжающимся пересмотром ICD (МКБ); функциональная диспепсия и инфекция H. pylori; диагностика гастрита и его лечение. Секция 1. Классификация гастритов согласно ICD (МКБ)-11 В частности, в комментариях к Положению 2 указывается, что распознавание роли H. pylori как канцерогена делает эрадикацию H. pylori инфекции предпочтительной стратегией для предотвращения РЖ [40—42]. Многие вопросы этиологии гастрита помимо H. pylori предстоит изу-чить, и это связано с «H. pylori-отрицательным, или идиопатическим, гастритом» [43]. Отметим, что в данной работе H. pylori-отрицательный гастрит выявлялся у 21% больных с гистологическим гастритом, причем у них отмечены более частые прием ингибиторов протонного насоса (ИПН), злоупотребление алкоголем и курение в прошлом по сравнению с H. pylori-позитивными лицами. В комментариях к Положению 3 указывается, что пациенты с тяжелым атрофическим гастритом (с или без кишечной метаплазии) в теле желудка или с тяжелым фундальным гастритом имеют высокий риск прогрессирования в РЖ как интестинального [17, 44], так и диффузного типа. Положение4 гласит желательно классифицировать гастриты согласно гистологии, потому что риск развития РЖ при H. pylori-гастрите, варьирует в зависимости от степени и тяжести воспаления и атрофии. Уровень рекомендации: строгий. Уровень доказанности: высокий. Уровень согласованности: 100%. В комментариях к данному положению значится, что тяжесть и степень атрофического гастрита и кишечной метаплазии считаются индикаторами повышенного риска развития рака РЖ [17, 45, 46]. В комментариях к Положению 6 подчеркивается, что если H. pylori-гастрит развился в более тяжелые формы гастрита, такие как атрофический гастрит, с или без кишечной метаплазии, или тяжелый гастрит тела желудка, риск развития РЖ увеличивается, и эрадикация инфекции на этом этапе должна быть объединена со стратегией наблюдения такого пациента [17, 40—42, 46, 47]. Секция 3.Диагностика гастрита.Положение 14A. Риск развития РЖ коррелирует с тяжестью и степенью атрофического гастрита. Уровень рекомендации: строгий. Уровень доказанности: высокий. Уровень согласованности: 94,7%. В комментариях к Положению 14В указано, что большая часть злокачественных опухолей желудка вызвана гастритом, протекающим длительное время и чаще всего на фоне инфекции H. pylori и претерпевшим определенную последовательность изменений: атрофический гастрит, кишечная метаплазия и дисплазия/интраэпителиальная неоплазия. Различные исследования подтверждают увеличение риска развития РЖ у пациентов с предраковым фоном. К примеру, национальное исследование, проведенное в Нидерландах, включавшее примерно 98 тыс. пациентов с предраковыми поражениями желудка, показало в среднем 2—3% риск развития РЖ за 10 лет [48]. Этот риск варьировал при различных предраковых состояниях, составляя 0,8, 1,8, 3,9 и 32,7% соответственно для пациентов с атрофическим гастритом, кишечной метаплазией, дисплазией от легкой до средней и тяжелой степени соответственно [48]. Положение 19 гласит схемы эрадикации должны быть основаны на самой эффективной местной схеме, желательно с учетом индивидуальной чувствительности или чувствительности к антибиотикам в данной популяции. Уровень рекомендации: строгий. Уровень доказанности: высокий. Уровень согласованности: 100%. Комментарий к данному положению: распространенность резистентности H. pylori к обычно назначаемым антибиотикам очень сильно различается географически и связана с особенностями приема антибактериальных препаратов в отдельных регионах, поэтому схемы ЭТ различаются между регионами. В идеале режимы терапии должны быть основаны на результатах тестирования на чувствительность к антибиотикам. В любом регионе только схемы лечения, достоверно достигающие уровня эрадикации более 90% в этой популяции, могут быть использованы в качестве эмпирического лечения [41, 49—52]. Положение 20. Эрадикация H. pylori уменьшает риск развития Р.Ж. Степень уменьшения риска РЖ зависит от наличия, тяжести и выраженности атрофического поражения в момент проведения эрадикации. Уровень рекомендации: строгий. Уровень доказанности: высокий. Уровень согласованности: 100%. В комментариях указывается, что инфекция, вызванная H. рylori, является самой важной причиной развития РЖ, по оценкам 89% от некардиального РЖ, составляющего 78% всех случаев РЖ [52]. Предотвращение инфекции H. pylori устраняет главную причину РЖ и, таким образом, уменьшает частоту развития РЖ в данной популяции. Эффективность эрадикации H. pylori в отношении предотвращения РЖ зависит от тяжести и выраженности атрофических изменений в момент проведения эрадикации и варьирует от практически полного предотвращения у пациентов с неатрофическим гастритом до стабилизации или уменьшения риска у пациентов с доказанной атрофией [23, 35]. Предотвращение заражения инфекцией H. pylori и эрадикация инфекции до развития атрофических изменений являются формами первичной профилактики. Вторичная профилактика включает обнаружение и наблюдение за пациентами с ФР и направлена на ликвидацию интраэпителиальных поражений и раннего РЖ до инвазивной стадии [41, 53—56]. Утверждения и положения данных двух глобальных консенсусов, касающиеся первичной и вторичной профилактики РЖ, однозначно свидетельствуют, что инфекция H. рylori является самым важным фактором риска развития Р.Ж. Соответственно, успешная эрадикация H. рylori уменьшает частоту развития РЖ в общей популяции, однако эффективность эрадикации H. pylori в отношении предотвращения РЖ наиболее высока на стадии предраковых изменений. При этом риск развития РЖ зависит от тяжести и выраженности атрофических изменений в момент проведения эрадикации и варьирует от практически полного предотвращения у пациентов с неатрофическим гастритом до стабилизации или уменьшения риска у пациентов с доказанной атрофией. Эрадикация H. pylori приводит к обратному развитию атрофии желудка в отсутствие кишечной метаплазии, а также останавливает неопластическое прогрессирование предраковых изменений в определенной подгруппе пациентов. Постулируется, что кишечная метаплазия является необратимой. Соответственно в основе первичной и вторичной профилактики РЖ лежит оптимизация ЭТ инфекции H. pylori. Отчетливая прямая связь риска развития РЖ с тяжестью и степенью атрофического гастрита, кишечной метаплазии и дисплазии, отсутствие обратного развития кишечной метаплазии и дисплазии на фоне эрадикации H. pylori предполагает использование в качестве средства первичной и вторичной профилактики гастропротекторов. ЭТ терапии. В то время как постулируется, что в любом регионе только схемы лечения, достоверно достигающие уровня эрадикации более 90% в этой популяции, могут быть использованы в качестве эмпирического лечения, снижение эффективности ЭТ является одним из ведущих проблем современной гастроэнтерологии. В последнее время отмечено, что эффективность схемы ИПН + кларитромицин + амоксициллин снизилась до 70—85% [57]. В недавнем анализе результатов использования данного режима в ряде стран показано, что в среднем эффективность ее составляет около 70% [58]. В исследовании, проведенном на нашей кафедре, эффективность данной схемы, назначаемой на 7 дней, составила 71,8% [59]. В другом российском исследовании 10-дневное применение указанной трехкомпонентной схемы оказалось эффективным в 73,3% случаев [60]. По данным метаанализа 32 исследований в Испании, включавших 4727 пациента, при использовании схемы ИПН + кларитромицин + амоксициллин в течение 14 дней эффективность эрадикации составляла 83% (81—86%) [61]. Результаты Кокрановского обзора исследований по оценке эффективности трехкомпонентной ЭТ свидетельствуют, что независимо от типа и дозы антибиотиков увеличение ее продолжительности с 7 до 14 дней повысило уровень эрадикации (45 исследований) с 72,9 до 81,9%, эффективность эрадикации при длительности терапии 7 и 10 дней (24 исследования) составила 75,7 и 79,9% соответственно [62]. Классическая четырехкомпонентная терапия, содержащая висмут, не привела к дополнительному увеличению эффективности эрадикации при увеличении длительности с 7 до 14 дней (83,5 и 87,7% соответственно (анализ в зависимости от назначенного лечения; p>0,05) [63]. В то же время, по другим данным, применение данной четырехкомпонентной терапии при 14-дневном режиме лечения позволяет достичь эрадикации у 93,7% пациентов, а при наличии резистентных к кларитромицину штаммов — у 84,6% [64, 65]. Метаанализ 46 рандомизированных клинических исследований (РКИ) определил эффективность последовательной схемы ЭТ, равную 84,3% (79,8—88,4%), а при проведении 10-дневной трехкомпонентной схемы — 75,3% (69,6—77,9%) [66]. При использовании трехкомпонентной схемы эрадикации с левофлоксацином эффективность составила 80% [67]. Соответственно введение в схему лечения препарата, как способствующего оптимизации ЭТ, так и обладающего гастропротективными свойствами, которые позволят восстановить нормальную клеточную структуру желудка при хроническом гастрите, в отсутствие обратного развития кишечной метаплазии и дисплазии на фоне эрадикации H. pylori откроет дополнительные возможности для первичной и вторичной профилактики Р.Ж. Среди данных средств большой интерес представляет возможность использования гастропротектора ребамипида. Для решения вопроса, может ли применение ребамипида улучшить эффективность ЭТ и уменьшить повреждающее действие H. pylori на СОЖ, необходимы экспериментальные и контролируемые клинические исследования. Механизмы действия ребамипида. Препарат ингибирует адгезию H. pylori к клеткам СОЖ [68], что облегчает воздействие антибиотиков на H. pylori. Кроме того, он является «мусорщиком» свободных радикалов, блокирует воспалительные реакции клетки и уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов нейтрофилами, индуцируемую H. pylori [9, 69—72], улучшает кровоснабжение СОЖ [70], предотвращает воспаление слизистой оболочки, связанное с воздействием H. рylori, путем ингибирования функции нейтрофилов [73]. В эксперименте доказано, что ребамипид тормозит развитие индуцированных CagA морфологических изменений СОЖ со снижением продукции интерлейкина-8 и активности ядерного фактора-κB [74]. В экспериментах установлено, что ребамипид стимулирует производство простагландинов и экспрессию рецептора EP4 простагландина, а это приводит к уменьшению секреции кислоты в желудке и повышению синтеза гликопротеина слизи [9, 69, 70] и эпидермального фактора роста [75]. Препарат уменьшает экспрессию 15-гидроксипростагландин дегидрогеназы, что увеличивает концентрацию простагландина Е2 в тканях желудка [76]. Ребамипид увеличивает экспрессию эндотелиального фактора роста и рецептора к нему в СОЖ, тем самым способствуя пролиферации клеток и реэпителизации, восстанавливает активность сигнального пути sonic hedgehog, который способствует обратимости атрофии клеток желудка [9, 71, 76]. Другим эффектом является нормализация нитрования тирозина в сигнальном пути ERK в СОЖ, что способствует ее заживлению и восстановлению [77], а также запуску васкуляризации за счет индукции проангиогенных генов [76]. Ребамипид значительно увеличивает уровень секреции желудочной слизи и антиоксидантов, снижает уровень пероксидов липидов в желудке, повреждение митохондрий, апоптоз желудочного эпителия [78, 79]. Необходимо отметить, что ребамипид не ингибирует изоферменты цитохрома Р-450-CYP1A2-, 2C9-, 2C19-, 2D6-, 2E1- и 3A4; 6- и 8-гидроксилирование ребамипида катализируется только посредством CYP3A4, однако метаболическое воздействие на него является незначительным. Поэтому считается, что ферменты цитохрома Р-450 не участвуют в метаболизме ребамипида, вследствие этого отсутствует конкуренция за общие пути метаболизма ребамипида и других препаратов, метаболизирующихся за счет ферментов цитохрома Р-450. При этом концентрация ребамипида в плазме при приеме в терапевтических дозах гораздо ниже концентрации, которая вызывает ингибирование [80]. Результаты экспериментальных и клинических исследований по оценке эффективности применения ребамипида. В ряде исследований добавление ребамипида к схемам ЭТ способствовало повышению ее эффективности [69]. Интерес представляет метаанализ 6 РКИ (5 из Японии и 1 из Кореи), включивших 611 пациентов. В четырех их них сравнивали содержащую ребамипид трехкомпонентную схему терапии со схемой терапии ИПН и амоксициллином, в одном проводилось сравнение содержащей ребамипид трехкомпонентной схемы терапии с трехкомпонентной схемой терапии, содержащей гастропротектор тепренон, и еще в одном — четырехкомпонентную схему, содержащую ребамипид, и четырехкомпонентную схему, содержащую гастропротектор плаунотол. Совокупная частота успешной эрадикации H. pylori по результатам анализа по протоколу составила 73,3 и 61,4% для пациентов, получавших и не получавших ребамипид соответственно (ОШ 1,74 при 95% ДИ от 1,19 до 2,53) [72]. Необходимо отметить, что во всех 6 исследованиях использовались нестандартные схемы ЭТ, а это закономерно привело в низкой частоте успешной эрадикации, однако даже при использовании данных схем применение ребамипида способствовало увеличению ее частоты на 11,9%. Кроме того, в одном из перечисленных исследований добавление ребамипида к двухкомпонентной схеме, включающей ИПН и амоксициллин, способствовало не только увеличению эффективности эрадикации по сравнению с группой, получавшей только двухкомпонентную терапию (75% против 57,4%), но и к более низкому уровню малонового диальдегида, содержанию в СОЖ ИЛ-1, 6, 8, α-ФНО, GRO-α [81]. В проспективном контролируемом исследовании, включавшем 86 пациентов с H. pylori-позитивным хроническим гастритом, 53 получали ребамипид в дозе 300 мг ежедневно в течение 12 мес и 33 составляли контрольную группу. На фоне лечения в интервенционной группе отмечено значительное уменьшение инфильтрации мононуклеарных клеток в антральном отделе и теле желудка (с 1,42±0,15 до 1,0 ±0,15; p<0,01; и с 1,60±0,15 до 1,21±0,14; р<0,05 соответственно). Уровни инфильтрации нейтрофилов также снизились в антральном отделе (с 0,98±0,14 до 0,70±0,13; p<0,05) и коррелировали со снижением производства iNOS. Содержание в сыворотке гастрина снизилось с 276,3±58,3 до 173,0±34,2 пг/мл (р<0,05). В контрольной группе динамика показателей отсутствовала [82]. В проспективном рандомизированном сравнительном исследовании 60 H. pylori-позитивных пациентов с язвенной болезнью желудка были рандомизированы на 3 группы: группа O (n=20), в которой больные получали 20 мг омепразола каждый день в течение 8 нед; группу OR (n=20), в которой больным назначался омепразол в том же режиме и 300 мг ребамипида 3 раза в день в течение 8 нед, и группу OA (n=20), в которой схема лечения состояла из омепразола в том же режиме и 1500 мг амоксициллина 3 раза в день в первые 2 нед. Частота заживления язвенного дефекта во всех 3 группах оказалась сопоставимой, однако низкая степень нейтрофильной инфильтрации выявлялась значительно чаще в группах OR и ОА [83]. Высокая эффективность ребамипида при хроническом эрозивном гастрите выявлена в проспективном рандомизированном сравнительном исследовании, включавшем 438 пациента (из них 279 H. pylori-позитивные), назначалась стандартная трехкомпонентная схема ЭТ (омепразол 20 мг, амоксициллин 1000 мг и кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 1 нед). Эффективность ее была низкой, так как только у 150 пациентов она была успешной, у 129 — нет (53,8%). Затем в основной группе 331 пациент принимал ребамипид 100 мг 3 раза в день в течение 8 нед. В контрольной группе 107 больным назначался сукральфат 100 мг 3 раза в день в течение 8 нед. Абдоминальный болевой синдром, гастроэзофагеальный рефлюкс, ощущение распирания в животе, отрыжка существенно редуцировалась уже к концу 1-й недели, однако степень редукции симптомов оказалась более выраженной в основной группе. Интегративная степень гастрита, оцененная по Сиднейской классификации и модифицированной эндоскопической классификации хронического гастрита (2003, Китай), к 8-й неделе снизилась с 2,65±0,09 до 0,60±0,10 балла в основной группе и с 2,53±0,14 до 1,05±0,19 балла (р<0,001). Снижение степени воспаления в основной группе было статистически достоверным, а в контрольной группе отмечена только тенденция. В основной группе выявлено более выраженное повышение уровня простагландина Е2 и снижение содержания малонового диальдегида по сравнению с контрольной группой [70]. В заключение представляем результаты экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующие о непосредственном протективном потенциале препарата в отношении РЖ. В исследовании invitro установлено, что при обработке ребамипид активизирует сигнальные пути Smad и подавляет рост раковых клеток желудка. Инактивация ERK2 частично ингибируется индуцированной ребамипидом экспрессией р21, что указывает на перекрест сигнальных путей ERK и Smad [84]. В исследовании invivo на аутобредных крысах SD выявлено, что ребамипид подавляет индуцированный N-метил-N’-нитро-N-нитрозогуанидином (высокоактивный алкилирующий мутаген) карциногенез желудка и, более того, ингибирует прогрессирование РЖ [85]. В другом исследовании доказано, что ребамипид подавляет экспрессию индуцированного H. pylori-CagA β-катенина и его таргетных клеток, индуцирующих рак (C-IC), посредством апрегуляции miRNA-320a и -4496 посредством ослабления сигнальных путей. Кроме того, он повышает чувствительность к химиотерапевтическим препаратам CagA, индуцированных C-IC [85]. Эти данные позволяют считать ребамипид новым эффективным средством первичной и вторичной профилактики канцерогенеза желудка. В многоцентровом РКИ c участием 169 пациентов с гистологически подтвержденным H. pylori-позитивным гастритом после успешной ЭТ по Сиднейской системе оценивалась интегративная степень гастрита в начале исследования и через год. Все пациенты были рандомизированы на 2 группы: 82 — группа ребамипида и 87 — контрольная группа. Отмечено уменьшение степени атрофии в обеих группах, которая была сопоставима; в то же время выраженность воспаления в области малой кривизны в группе ребамипида уменьшилась в значительно большей степени, чем в контрольной группе (с 2,29±0,10 до 1,12±0,08; р<0,0001; и с 2,4±0,10 до 1,35±0,08; р<0,0001) с достоверным различием конечных показателей (р=0,043) [86]. В РКИ изучалась роль ребамипида в профилактике рака у больных хроническим гастритом [9]. Для участия в исследовании отобрали 178 пациентов с хроническим гастритом. Инфекция H. pylori диагностирована у 110 участников, у 108 достигнута успешная эрадикация; этих пациентов разделили на 2 группы: 1-ю группу лечения (n=54) и 1-ю группу контроля (n=54). H. pylori-негативных пациентов рандомизировали во 2-ю группу лечения (n=35) и во 2-ю группу контроля (n=34). Лица, включенные в основные группы, в течение 26 нед получали ребамипид по 100 мг 3 раза в день. К окончанию лечения уменьшение выраженности клинических симптомов в обеих основных группах было достоверно более выраженным, чем в соответствующих группах контроля. Состояние слизистой оболочки оценивали эндоскопически по модифицированной шкале Lanza (MLS) по степене от 0 до 5. Положительная динамика состояния слизистой оболочки была более выражена в 1-й основной группе по сравнению с контрольной— с 1,91±0,85 до 1,20±0,9 и с 1,87±0,78 до 1,59±0,84 соответственно (p<0,05). Аналогичная тенденция отмечена во 2-й группе — с 1,83±0,71 до 1,46±1,04 и с 1,79±0,64 до 1,82±0,67 соответственно (p<0,05). По данным гистологического исследования, более значительное снижение нейтрофильной инфильтрации достигнуто в 1-й и 2-й основных группах: с 0,44±1,08 до 0,04±0,88 (р=0,037) и с 0,40±0,77 до –0,04±0,36 (р=0,006) соответственно по сравнению с 1-й и 2-й контрольными группами. Тенденция к снижению наблюдалась в 1-й контрольной группе, в то время как снижения во 2-й контрольной группе не наблюдалось. В основной группе частота кишечной метаплазии снизилась 89,9 до 75,3% (р=0,017), в то время как в контрольной группе увеличилась с 81,8 до 90,9%. Представленность интраэпителиальной неоплазии низкой степени в основной группе уменьшилась с 71,9 до 50,6% (р=0,005), в то время как в контрольной группе отмечалась лишь тенденция к снижению с 62,5 до 52,3%. В группе пациентов, получавших ребамипид, результаты иммуногистохимического анализа показали, что доля клеток с положительным окрашиванием на CDX2 и TFF3 значительно уменьшилась после 26 нед терапии (точный критерий Фишера: 31,5% против 15,7%; р=0,021 для CDX2 и 44,9% против 25,8%; р=0,012 для TFF3). Прогрессирующее уменьшение активности TFF1 и TFF2 наряду с индукцией TFF3 характерно для ранних этапов многостадийного процесса канцерогенеза в желудке [77]. CDX2 является маркером кишечной метаплазии [87—89], соответственно уровни и частота выявления обоих маркеров значительно понизились в группах лечения ребамипидом, что указывает на уменьшение кишечной метаплазии и интраэпителиальной неоплазии низкой степени [9]. Заключение В соответствии с данными экспериментальных работ и результатов клинических исследований, выполненных с позиций доказательной медицины, можно сделать вывод, что ребамипид является высокоэффективным и безопасным средством первичной и вторичной профилактики РЖ, у больных с наличием и отсутствием инфекции H. pylori за счет оптимизации антихеликобактерной терапии, его противовоспалительного действия и способности восстанавливать клеточную структуру эпителия желудка. Ребамипид повышает содержание простагландина Е2 в СОЖ содержание PGE2 и GI2 в содержимом желудочного сока, оказывает цитопротекторное действие в отношении СОЖ, способствует активации ферментов, ускоряющих биосинтез высокомолекулярных гликопротеинов, и повышает содержание слизи на поверхности стенки желудка, улучшению кровоснабжения СОЖ, активизирует ее барьерную функцию, щелочную секрецию желудка, усиливает пролиферацию и обмен эпителиальных клеток желудка, освобождает слизистую оболочку от гидроксильных радикалов и подавляет супероксиды, продуцируемые полиморфно-ядерными лейкоцитами и нейтрофилами в присутствии H. pylori, защищает СОЖ от поражения бактериями. Принципиально важным в плане первичной и вторичной профилактики РЖ является его свойство восстанавливать нормальную клеточную структуру желудка при хроническом гастрите с обратным развитием кишечной метаплазии и интраэпителиальной неоплазии. Дальнейших тестов требуют результаты лабораторных исследований, свидетельствующие, что препарат может подавлять рост раковых клеток желудка и препятствовать прогрессированию РЖ. Необходимо отметить, что наибольшая эффективность препарата достигается при его приеме по 100 мг 3 раза в сутки. С целью профилактики РЖ продолжительность лечение должна составлять не менее 26 нед, возможно удлинение срока лечения до года. В настоящее время ребамипид появился на российском фармацевтическом рынке под торговым наименованием ребагит (ПРО.МЕД.Ц.С. Прага а.о.), таблетки 100 мг № 30. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

I G Maev

A N Kazyulin

References

Supplementary files