Osteoprotegerin is a new marker of cardiovascular diseases

Full Text

ГМК — гладкие мышечные клетки ИМ — инфаркт миокарда ИМТ — индекс массы тела ЛЖ — левый желудочек ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности ОПГ — остеопротегерин СД — сахарный диабет ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ССО — сердечно-сосудистые осложнения ФВ — фракция выброса ХС — холестерин ХСН — хроническая сердечная недостаточность RANK (receptor activator of nuclear factor kappa B) — активатор рецептора ядерного фактора транскрипции κВ RANKL — лиганд RANK Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться основной причиной инвалидности и смерти во всех странах мира. По оценкам ВОЗ, в 2012 г. ССЗ унесли жизни 17,5 млн человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире [1]. В связи с этим в последние годы ученые ведут активный поиск биологических маркеров, которые бы позволили идентифицировать атеросклеротический процесс на ранних стадиях его возникновения, и тем самым проводить скрининг пациентов с дальнейшей стратификацией групп риска. В 1997 г. группой калифорнийских исследователей во главе с W. Simonet открыт гликопротеин, являющийся представителем суперсемейства рецепторов α-фактора некроза опухоли, который получил название «остеопротегерин» (ОПГ). Он конкурирует с активатором рецептора ядерного фактора транскрипции κВ (receptor activator of nuclear factor kappa B — RANK) за связывание с его лигандом (RANKL), препятствуя тем самым его действию на клетки, ингибирует активацию остеокластов, а также стимулирует апоптоз остеокластов invitro. Предполагается, что состояние костной ткани во многом определяется локальным соотношением RANKL/ОПГ. Данный гликопротеин изначально обнаружен в костной ткани, а затем и в сосудистой стенке, сердце, легких, почках, плаценте [2]. Позднее появились данные о его циркуляции в сосудистом русле, однако его концентрация в плазме крови намного ниже, чем в костях [3, 4]. Не так давно в литературе стали появляться данные о возможной роли ОПГ в развитии ССЗ. Поиск связующего звена между повышенной резорбцией костной ткани и атеросклерозом привел к выяснению молекулярно-биологических механизмов взаимодействия между ОПГ и RANKL. Эти соединения играют ключевую роль в формировании и дифференцировке клеток костной ткани, а экспрессия RANKL индуцируется теми же факторами, что и кальциноз гладких мышечных клеток (ГМК) медии артерий. В 2001 г. в одном из первых проспективных исследований изучался уровень ОПГ у пациенток с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и женщин без нарушений углеводного обмена для оценки роли этого маркера в качестве индикатора риска развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (ССО). При этом получены данные о высоком содержании ОПГ у женщин с СД 2-го типа и доказана его роль как предиктора ССО [5]. В последующие годы проводился ряд исследований, которые показали, что высокая концентрация ОПГ в плазме крови коррелирует с тяжестью атеросклеротического поражения периферических артерий [6, 7], тяжестью сердечной недостаточности и стеноза сонных артерий [8, 9], нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ИМ) [10—12]. S. Knudsen и соавт. [13] обнаружили повышение уровня ОПГ в плазме крови у пациентов с СД 2-го типа с микрососудистыми осложнениями, что указывает на возможное вовлечение ОПГ в развитие дисфункции сосудов у данных больных. Позже G. Xiang и соавт. [14] также выявили высокие концентрации этого гликопротеина при микро- и макрососудистых осложнениях у больных с СД 2-го типа. В работах А.Ф. Вербового и соавт. [15—19] у мужчин и женщин с СД 2-го типа и абдоминальным ожирением также выявлено повышение уровня ОПГ. У женщин с ожирением I степени содержание этого маркера прямо коррелировало с уровнем холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). У мужчин с впервые выявленным СД 2-го типа уровень ОПГ значительно выше независимо от наличия сердечно-сосудистых заболеваний, что показано в исследовании M. Boyadzhieva и соавт. [20]. Авторы установили также, что ОПГ прямо коррелировал с уровнями глюкозы в плазме крови натощак и в ходе перорального теста на толерантность к глюкозе, гликированного гемоглобина, а также ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Нами получены противоположные результаты: у мужчин с СД 2-го типа выявлена отрицательная корреляция уровней ОПГ с ХС ЛПВП. Аналогичные данные получены в работе Н.А. Барабановой и соавт. [21]: выявлена прямая взаимосвязь уровня ОПГ с общим ХС, ХМ ЛПНП и коэффициентом атерогенности и обратная с уровнем ХМ ЛПВП. Полученные данные согласуются с результатами М.В. Ярославцевой и соавт. [22], которые обнаружили положительную корреляцию уровня ОПГ с показателями липидного обмена у пациентов с СД 2-го типа. Вероятно, этот гликопротеин играет роль в развитии атерогенной дислипидемии у данных больных. При этом в исследовании Н.И. Вербовой и соавт. [23] у женщин с клинически проявляющимся гипотиреозом данных о влиянии повышения ОПГ на развитие дислипидемии не получено. В 2004 г. S. Kiechl и соавт. [24] опубликовали данные исследования, проведенного в общей популяции. Ученые подтвердили связь ОПГ с возрастом больных, наличием СД и курения, а также некоторыми биохимическими показателями крови (С-реак-тивный белок, гомоцистеин, фибриноген), толщиной комплекса интима—медиа сонных артерий, уровнями глюкозы в крови натощак и после приема пищи, гликированного гемоглобина. Полученные данные позволили рассматривать ОПГ как независимый предиктор развития и прогрессирования атеросклеротического процесса в общей популяции. В 2011 г. опубликованы данные исследования A. Soro-Paavonen [25], которые демонстрируют, что повышенная концентрация ОПГ является не только предиктором ССЗ, но и фактором прогрессирования хронической почечной недостаточности и ретинопатии у пациентов с СД 1-го типа. T. Omland и соавт. [26] получена обратная зависимость уровня ОПГ от показателей функции левого желудочка (ЛЖ) в общей популяции и его взаимосвязь с развитием и прогрессированием сердечной недостаточности. S. Jono и соавт. [27] обследовали больных ИБС, тяжесть которой оценивалась с помощью коронарографии. Согласно полученным данным концентрация ОПГ в плазме крови коррелировала с выраженностью стеноза коронарных артерий. Кроме того, выявлена взаимосвязь этого маркера с факторами риска развития ИБС, такими как пожилой возраст, пол, артериальная гипертония, сахарный диабет, дислипидемия, курение. Однако не выявлено взаимосвязи с индексом массы тела (ИМТ) — одним из основных модифицируемых факторов риска развития ССЗ. Подобные результаты годом позже получены M. Schoppet и соавт. [28]. Ученые проводили коронарографию у мужчин для верификации ИБС. При этом выявлена корреляция между уровнем ОПГ, возрастом пациентов и тяжестью ИБС. Концентрация этого маркера в группе мужчин с СД 2-го типа оказалась статистически значимо выше, чем у пациентов без нарушения углеводного обмена. В рамках крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования CORONA (2011 г.) обследованы пожилые пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Полученные результаты продемонстрировали связь уровней ОПГ с возрастом, низким ИМТ, функциональным классом ХСН, фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, частотой сердечных сокращений, скоростью клубочковой фильтрации, уровнями ЛПНП, триглицеридов, NT-proBNP, С-реактивного белка. Авторами также показано, что уровень ОПГ является фактором риска прогрессирования сердечной недостаточности и увеличения частоты госпитализаций [29]. Однако полученные выводы следует интерпретировать с осторожностью: несмотря на большой размер выборки и большое число изучаемых исходов, исследование проводилось среди пациентов старше 60 лет с систолической сердечной недостаточностью и полученные результаты не могут применяться у пациентов с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ. В рамках этого же исследования изучалось влияние статинов (розувастатина) на концентрацию ОПГ. Розувастатин значительно улучшал липидный состав крови у пациентов, однако уровень ОПГ при этом статистически значимо не менялся [30]. В то же время ранее B. Nellemann и соавт. [31] опубликовали данные о том, что низкие дозы статинов снижают уровень ОПГ у пациентов с СД 2-го типа с микроальбуминурией и гиперхолестеринемией. В исследовании G.O. Andersen и соавт. [32] обнаружено, что у пациентов с острым ИМ более высокие концентрации ОПГ ассоциированы с более обширным размером инфаркта. По заключению авторов, вероятность развития обширных ИМ на фоне высоких уровней ОПГ возрастала приблизительно в 7 раз по сравнению с лицами, имеющими уровень ОПГ ниже медианы 1,4 нг/мл. Возможно, ОПГ играет защитную роль, предотвращая развитие атеросклероза, и как следствие ИБС и ХСН, а его уровни повышаются компенсаторно в ответ на прогрессирование атеросклероза. Таким образом, повышение уровня ОПГ не влияет прямо на развитие ССЗ, а является отражением тяжести процесса. Данное предположение косвенно подтверждает исследование с назначением рекомбинантного ОПГ — деносумаба, который представляет собой антитело RANKL человека. В крупном исследовании S. Cummings [33] деносумаб назначали женщинам в постменопаузе для терапии остеопороза, при этом по сравнению с лицами, получающими плацебо, в ходе терапии в течение 36 мес не выявлено повышения риска развития ССЗ. Представляет особый интерес, что и эндотелиальные клетки, и ГМК сосудов продуцируют и экспрессируют все звенья оси ОПГ/RANK/RANKL [34]. В исследовании invitroRANKL вызывал зависимое от дозы прогрессирование кальцификации в ГМК сосудов, чему противодействовал ОПГ [35]. Исследователи предположили, что RANKL, связываясь с RANK, через активацию внутриклеточных механизмов приводит к повышению выработки белка морфогенеза костей 4-го типа (BMP-4) в ГМК сосудов, а это индуцирует кальцификацию сосудов. ОПГ, являясь антагонистом RANKL, может ингибировать данный процесс. В проспективном исследовании, в котором приняли участие почти 4,5 тыс. больных, показана связь уровня ОПГ с прогрессированием сердечной недостаточности и риском смерти у пациентов с острым коронарным синдромом [36]. O. AramburuBodas и соавт. [37] выявили, что уровень этого гликопротеина является независимым предиктором смерти у пациентов, госпитализированных по поводу прогрессирования сердечной недостаточности с сохраненной ФВ ЛЖ. В открытом когортном контролируемом исследовании А.Е. Березина и соавт. [38] увеличение концентрации ОПГ также ассоциировалось с повышением риска смерти в течение года у пациентов с ИБС, подтвержденной при ангиографии. Таким образом, ОПГ может играть защитную роль, предотвращая развитие атеросклероза, и как следствие ИБС и ХСН, а его уровни повышаются компенсаторно в ответ на прогрессирование атеросклероза. Согласно данной точке зрения повышенные концентрации ОПГ не оказывают прямого влияния на развитие ССЗ, а являются отражением тяжести процесса. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A F Verbovoy

I A Tsanava

E V Mitroshina

L A Sharonova

References

Supplementary files