Ultrasound elastography of the liver for assessing the risk of complications of its cirrhosis of different etiologies

Full Text

АБП — алкогольная болезнь печени ВРВП — варикозно-расширенные вены пищевода ИО — истинно отрицательные значения ИП — истинно положительные значения КТ — компьютерная томография ЛО — ложноотрицательные значения ЛП — ложноположительные значения НАЖБП— неалкогольная жировая болезнь печени ПЦОР — прогностическая ценность отрицательного результата ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата УЗИ — ультразвуковое исследование УЗЭП — ультразвуковая эластография печени ФП — фиброз печени ХВГD — хронический вирусный гепатит D ХВГВ — хронический вирусный гепатит В ХВГВD — хронический вирусный гепатит В+D ХВГС — хронический вирусный гепатит С ЦП — цирроз печени Фиброз сопровождает течение всех хронических диффузных заболеваний печени и служит достоверным признаком прогрессирования поражения этого органа с развитием цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), которые характеризуются высоким уровнем инвалидности и смертности [1—3]. При Ц.П. происходит необратимое замещение паренхиматозной ткани печени фиброзной соединительной тканью, что определяет нарушение архитектоники и гемодинамики с последующим нарушением функции органа и развитием осложнений: асцита, варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), кровотечений из них, печеночной энцефалопатии [2—5]. Наличие любого из этих состояний характеризует фазу декомпенсации ЦП, при этом дальнейшее ее прогрессирование приводит к развитию других осложнений, включая гепаторенальный и печеночно-легочный синдромы, сепсис [6]. Средний возраст умерших от заболевания печени составляет около 59 лет, при этом качество жизни больных с декомпенсированным ЦП резко снижено [6], а затраты на лечение чрезвычайно высоки. Только в США прямые затраты здравоохранения на лечение больных ЦП составляют 1,4 млрд долларов в год [7]. Поэтому раннее определение стадии фиброза печени (ФП) является прогностически значимым в клинической практике, что позволяет своевременно назначить этиотропное лечение или терапию, направленную на уменьшение темпов прогрессирования ФП, с целью не допустить развитие ЦП, его декомпенсацию, а также предупредить развитие ГЦК [2, 8—11]. Диагностические трудности верификации ФП обусловлены преимущественно латентным течением патологии этого органа в первые 5—8 лет и более от начала болезни. «Золотым стандартом» в диагностике ФП остается биопсия печени, однако данный метод имеет серьезные ограничения, главным из которых является инвазивный характер процедуры, потенциальный риск развития осложнений, а также невозможность оценки результатов в динамике [1, 12, 13]. Все это сделало необходимым поиск надежных неинвазивных методов диагностики ФП как при первичном, скрининговом обследовании больных, так и при последующем мониторинге их состояния [11, 14—16]. Одним из направлений современной неинвазивной диагностики ФП являются методы визуализации, лидером среди которых признается ультразвуковая эластометрия печени (УЗЭП). Генерируемые датчиком колебания передаются на подлежащие исследуемые ткани печени и создают упругие волны, подвергающие модуляции отраженный ультразвук. Скорость распространения упругих волн определяется эластичностью печеночной ткани. Суммарный объем печеночной ткани, подвергающейся исследованию, составляет в среднем 6 см3, что многократно превышает таковой при пункционной биопсии печени [17—19]. Существенным, но до сих пор недооцененным преимуществом современных методов неинвазивной диагностики является возможность проследить за динамикой развития ФП [20, 21]. Несмотря на наличие современных методов неинвазивной и инвазивной диагностики ФП, в гепатологии отсутствует четкий алгоритм мониторинга динамики ФП у больных с диффузными заболеваниями печени различной этиологии, что подчеркивает актуальность и обусловливает необходимость проведения данного исследования. Цель исследования — разработать программу мониторинга фиброгенеза у пациентов с ЦП различной этиологии для оценки прогностического значения УЗЭП у больных с ЦП. Материалы и методы Исследование проводилось на базе НУЗ ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД Москвы. Обследовали 194 пациентов с ЦП различной этиологии в возрасте от 18 до 75 лет: 56 больных ЦП алкогольной этиологии, 48 пациентов в исходе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), 53 и 23 больных ЦП в исходе хронического вирусного гепатита С (ХВГС) и хронического вирусного гепатита В (ХВГВ) соответственно, и 14 в исходе сочетанных вирусных гепатитов В+D (ХВГВD). Всем пациентам проводили комплексное обследование в объеме клинико-биохимического скрининга крови (клиническое, биохимическое исследование показателей, коагулограмма), общий анализ мочи, эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости с допплерографией, УЗЭП приборами FibroScan 501 и 502 («Echosens», Франция). Для полуколичественной оценки индекса гистологической активности (ИГА) применяли шкалу METAVIR (1994). Референтным методом являлась пункционная биопсия ткани печени под контролем УЗИ и компьютерная томография (КТ) печени. Биопсия проведена у 96 пациентов, КТ органов брюшной полости у 143. Для выявления прогностических значений УЗЭП в отношении вероятности выявления осложнений ЦП использовали метод построения характеристических кривых с последующим выявлением значений УЗЭП с оптимальным (близким к 1) соотношением чувствительности и специфичности. Рассчитывали прогностическую ценность положительного и отрицательного результатов УЗЭП. За истинно положительные (ИП) значения принимали ситуация, при которой значения УЗЭП, предполагаемые как пороговые или выше их, совпадали с наличием признака (например, наличие ВРВП и значения УЗЭП выше 24,5 кПа). За истинно отрицательный (ИО) результат принимали случаи, когда отсутствие признака совпадало со значениями УЗЭП ниже значения эластографии, предполагаемой как пороговое. Ложноотрицательными (ЛО) считали результаты в случае, если значения УЗЭП были ниже пороговых, а признак присутствовал. Ложноположительными (ЛП) считали в случае, если значения УЗЭП совпадали или были выше пороговых, а анализируемый признак отсутствовал. Прогностическую ценность положительного результата (ПЦПР) рассчитывали по формуле (ПЦПР): ИП/(ИП+ЛП). Прогностическую ценность отрицательного результата (ПЦОР) рассчитывали по формуле ИО/(ИО+ЛО). Результаты выражали в относительных величинах. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных прикладных программ: statistica 10, («StatSoftinc.», США, 1984—2011), SPSS 13.0 forWindows («SPSSInc.», 1989—2004), MSExcel 2007 («MicrosoftInc.», 2007). Результаты Распределение включенных в исследование пациентов с ЦП по полу и возрасту, а также в зависимости от этиологии ЦП представлено в табл. 1. Давность заболевания колебалась от 0,5 года до 10 лет, составив в среднем 3,2±2,1 года. Существенных различий по давности заболевания печени в подгруппах пациентов с различной этиологией не выявлено (рис. 1, табл. 2). У обследованных пациентов значения УЗЭП от 12,5 до 75 кПа, в среднем составив 27,4±13,1 кПа. Сравнение результатов УЗЭП в подгруппах пациентов в зависимости от этиологии заболевания не выявил достоверных различий: результаты анализа ANOVA по Крускалу—Уоллису: H=4,914581; p=0,2962 (рис. 2). Таблица 1. Распределение включенных в исследование пациентов по полу в подгруппах в зависимости от этиологии ЦП Примечание. * — p=0,007; ** — p=0,042; *** — p=0,0177. АБП — алкогольная болезнь печени; ХВГС — хронический вирусный гепатит С; ХВГВ — хронический вирусный гепатит В; ХВГD — хронический вирусный гепатит D. Таблица 2. Результаты УЗЭП у пациентов в зависимости от этиологии заболевания Примечание. min — минимальное значение, max — максимальное значение. Рис. 1. Давность анамнеза заболевания у пациентов с различной этиологией ЦП. Рис. 2. Результаты УЗЭП в подгруппах пациентов в зависимости от этиологии заболевания печени. Полученные в ходе анализа пороговые значения УЗЭП, предполагаемые для использования в качестве прогностического признака осложнения ЦП, в дальнейшем проанализированы для определения характеристик диагностического теста с расчетом ПЦОР и ПЦОР (табл. 3), демонстрируя высокие диагностические характеристики пороговых значений УЗЭП. У больных с ЦП с высокой долей вероятности можно предполагать наличие тех или иных признаков декомпенсации функции печени при превышении пороговых значений и их отсутствие в случае, если результаты УЗЭП меньше. Таблица 3. Пороговые значения УЗЭП в качестве прогностического теста наличия осложнений ЦП Примечание. Здесь и в табл. 4 * — диагностическая характеристика выбранных пороговых значений УЗЭП в отношении наличия конкретного осложнения ЦП. В ходе работы проведен анализ данных УЗЭП в ходе проспективного периода наблюдения. Согласие на наблюдение и обезличенный анализ медицинских данных получено у 160 больных из числа включенных в первичный анализ. Однако доступными оказались данные лишь 103 человек через 3 года после включения в исследование. Основными причинами отсутствия данных у оставшихся 57 пациентов оказалась невозможность получения информации по телефону или вызова в клинику с целью обследования в 48 случаях. В 9 случаях последовал отказ от динамического обследования, рассматривавшийся как эквивалент отзыва информированного согласия на динамическое наблюдение. C учетом обновленных к контрольному сроку данных о возникновении тех или иных неблагоприятных исходов и изменившихся результатах УЭП проведена повторная оценка работоспособности пороговых значений с оценкой диагностических характеристик метода. Результаты данного анализа приведены в табл. 4. Таблица 4. Характеристики пороговых значений УЗЭП в качестве прогностического теста наличия осложнений ЦП при динамическом наблюдении через 3 года Примечание. n — число пациентов. При анализе данных эластографии печени отмечалось увеличение значений УЗЭП: исходные данные в группе больных, пришедших на контрольное обследование, составили 25,75±11,01 кПа, тогда как в ходе повторного измерения — 28,96±13,89 кПа (n=82; T=613,0; Z=4,93; p=0,000001) (рис. 3). Рис. 3. Результаты УЗЭП в группе, прошедшей контрольное обследование: исходные данные (УЗЭП1) и данные контрольного обследования (УЭПЗ). Нами также проведена оценка пороговых значений УЗЭП для прогноза смертности. Анализу в контрольной точке были доступны данные 103 пациентов, прошедших первичное обследование, из них данные о смерти 21 больного. Результаты анализа с построением ROC-кривых, представлены на рис. 4 и в табл. 5. Они свидетельствуют об удовлетворительных характеристиках диагностического теста с использованием выбранных пороговых значений и возможности их использования в практическом здравоохранении. Таблица 5. Данные анализа взаимосвязи значений УЗЭП и показателей диагностической чувствительности и специфичности в отношении наступления смерти в 3-летний период Примечание. ДЧ — диагностическая чувствительность, ДС — диагностическая специфичность. Ч/С — соотношение ДЧ и ДС. Рис. 4. Характеристическая кривая, отражающая зависимость исходных данных УЗЭП и вероятности наступления смерти в 3-летний период. Обсуждение Благодаря современным методикам диагностика ФП шагнула на принципиально новый и более совершенный уровень. Так, непрямая УЗЭП прекрасно зарекомендовала себя при первичном и последующих исследованиях изменения структуры паренхимы печени [2, 8—10, 12, 22] УЗЭП, являясь инструментальным, но неинвазивным методом исследования, позволяет за короткий промежуток времени (10—15 мин) определить степень ФП у пациентов с хроническими заболеваниями печени любой этиологии. При этом у данной методики нет противопоказаний, она лишена риска развития осложнений у пациента [22—24]. В ходе настоящей работы проведен анализ значений УЗЭП у больных с различными стадиями и этиологией ЦП с использованием данных большого количества наблюдений. По нашим данным, по числу включенных пациентов это исследованием является наиболее крупным среди опубликованных по данному вопросу. Более того, в отечественной литературе аналогичные исследования отсутствуют. При разработке пороговых значений диагностического теста в соответствии со статическими требованиями использовался метод построения характеристических кривых (ROC) [25], являющийся стандартом. Полученные пороговые значения совпадают с опубликованными за рубежом аналогичными данными пороговых значений в отношении наличия ВРВП и декомпенсированного ЦП, однако при этом имеются некоторые отличия [26, 27]. В частности, пороговые значения УЗЭП, при которых с высокой вероятностью выявлялись асцит, кровотечение из ВРВП, были ниже, чем в исследовании J. Foucher и соавт. [28]. Объяснением является то, что основное внимание зарубежными авторами обращалось на отсутствие указанных признаков у пациентов, в то время как в настоящей работе анализировалось их наличие. Полученные нами результаты свидетельствуют, что у больных ЦП с высокой долей вероятности можно предполагать наличие тех или иных признаков декомпенсации функции печени при превышении пороговых значений и их отсутствие в случае, если результаты УЗЭП меньше. Соответственно это позволит более персонифицированно строить алгоритм обследования пациентов (например, планировать проведение эндоскопического обследования), проводить лечебно-профилактические мероприятия для уменьшения вероятности развития осложнений основного заболевания. Алгоритм индивидуализированной диагностической и лечебной тактики в зависимости от получаемых в ходе первичного обследования пациента результатов УЗЭП представлен на рис. 5. Рис. 5. Алгоритм индивидуализированной диагностической и лечебной тактики в зависимости от результатов УЗЭП. ПЭП — поддиафрагмальный эхинококкоз печени; ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия; ТСЧ — тест связывания чисел; ОБП — органы брюшной полости; ИПН — ингибиторы протонного насоса; БЭН — белково-энергетическая недостаточность; ЛО — лист ожидания. Заключение По данным УЗЭП прогрессирование ЦП и развитие осложнений обусловливают последовательное увеличение плотности ткани печени. Результаты УЗЭП позволяют определять пороговые значения УЗЭП, при которых высока вероятность наличия осложнений ЦП: варикозно-расширенных вен пищевода является 24,5 кПа, асцита — 28,9 кПа, кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода — 34,2 кПа, энцефалопатии — 25,7 кПа, декомпенсированного ЦП стадии Child—Pugh B или С —32,6 кПа. Данные динамического обследования больных ЦП различной этиологии свидетельствуют о работоспособности предложенных пороговых значений УЗЭП для прогноза развития осложнений в течение ближайших трех лет и свидетельствуют о возможности их использования в практическом здравоохранении. Предложенный алгоритм позволит оптимизировать схему обследования и лечения больных ЦП различной этиологии. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

N Yu Stukova

Yu A Kucheryavyi

E A Mayevskaya

I V Maev

References

Supplementary files