FRAX-ASSISTED PREDICTION OF FRACTURES IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

Full Text

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ГКС — глюкокортикостероиды ИМТ — индекс массы тела МПКТ — минеральная плотность костной ткани ОПП — остеопоретические переломы РА — ревматоидный артрит ФН — функциональная недостаточность ФР — фактор риска ШБК — шейка бедренной кости DXA (dual energy X-ray absorptiometry) — двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия FRAX (fracture assessment tool) — методика оценки 10-летне го риска переломов у человека Генерализованная потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ) — наиболее раннее и распространенное проявление ревматических заболеваний и ревматоидного артрита (РА) в частности. Серьезным осложнением потери МПКТ являются остеопоретические переломы (ОПП). Их частота у больных РА превышает общепопуляционную в 1,5— 2 раза [1—3]. Социально-экономическое бремя связано в первую очередь с переломами шейки бедренной кости (ШБК) и позвонков, риск которых у больных РА выше, чем в популяции, в 2 раза и более [2, 4]. На риск переломов при РА оказывают влияние 2 основных фактора: снижение МПКТ и увеличение риска падений, причем роль первого в последние годы подвергается сомнению. Так, ряд авторов подчеркивают первостепенное значение уменьшения МПКТ в возникновении случаев атравматических Сведения об авторах Дыдыкина Ирина Степановна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. изучения безопасности антиревматических препаратов НИИР РАМН Гавва Татьяна Николаевна — канд. мед. наук, врач 4-го ревматологического отд-ния НИИР РАМН Маслова Карина Александровна — канд. мед. наук, ЗАО "Рош-Москва", специалист по продукции Насонов Евгений Львович — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, дир. НИИР РАМН переломов [5—7], другие, напротив, не отмечают связи между этими явлениями [8, 9]. Следует отметить, что в течение многих лет денситометрия как единственный доступный способ диагностики снижения МПКТ являлась также методом определения прогноза и выбора дальнейшей тактики лечебно-профилактических мероприятий по предотвращению осложнений остеопороза — переломов. Однако в 2005 г. S. A. Wainwright представил данные, согласно которым у 50% женщин в возрасте 50 лет и старше переломы проксимального отдела бедренной кости возникают в отсутствие остеопороза по данным рентгеновской денситометрии (dual energy X-ray absorptiometry — двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, DXA) [10]. Эти результаты подтвердили, что с помощью денситометрии не всегда удается достоверно оценить вероятность переломов. В течение последнего десятилетия многократно пытались выделить основные факторы риска (ФР) ОПП, более чувствительные, чем характеристика МПКТ. Разработано несколько моделей для расчета риска переломов из комбинации результатов оценки клинического риска и данных денситометрии, однаКонтактная информация: Подворотова Марина Михайловна — аспирант НИИР РАМН, e-mail: ink032@mail.ru — 19 — М. М. Подворотова и соавт. Страна: Финляндия Имя / ID: О факторах риска: Анкета: 1. Возраст (от 40 до 90 лет) или дата рождения Возраст: Дата рождения: Год П 10. Вторичный остеопороз 11. Алкоголь 3 единицы в день и более ® нет О да ® нет О да Месяц І І Число I I 12. МПКТ ШБК (в г/см2). Выберите '-' '-' денситометр 2. Пол: О мужской О женский 3. Вес (кг): I 4. Рост (см): I I Выбирать DXA т Очистить Посчитать 6. Перелом проксимального отдела бедра у родителей 7. Курение (текущий статус) 5. Предшествующие переломы: ® нет О да ® нет О да ® нет О да 8. Прием ГКС ® нет О да 9. РА ® нет О да Рис. 1. Электронная таблица для внесения анкетных данных и расчета FRAX (интернет-версия для Финляндии). ко большинство из них не были протестированы на когортах [11]. В 2002 г. британскими учеными во главе с J. A. Kanis был предложен FRAX (Fracture assessment tool) — метод оценки 10-летнего риска переломов у человека. В отличие от предыдущих разработок FRAX учитывает эпидемиологические особенности регионов (случаи переломов, смертность). Алгоритм расчета, лежащий в основе метода, основан на результатах серии метаанализов, использовавших первичные данные 9 популяционных когортных исследований, которые были выполнены в центрах Северной Америки, Азии, Европы и Австралии. Метод прошел валидацию в 11 независимых когортах со схожим географическим расположением. Имеются шкалы FRAX, адаптированные для большинства стран Европы, Азии, некоторых стран Латинской Америки и др. Для России этот метод находится Рис. 2. Алгоритм оценки риска переломов на основании клинических ФР и показателей МПКТ (ВОЗ) [12]. в состоянии разработки, поэтому в настоящее время Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) рекомендовано применение финской модели FRAX для нашей страны, поскольку эпидемиология ОПП в России наиболее близка к таковой в Финляндии. При оценке риска переломов с использованием FRAX учитываются следующие антропометрические и клинические параметры: пол, возраст, переломы в анамнезе, курение в настоящее время, переломы бедренной кости у родителей, диагноз РА, прием глюкокортикостероидов (ГКС), вторичный остеопороз, прием более 3 единиц алкоголя в сутки. Могут быть учтены данные DXA ШБК, однако применение FRAX возможно и без проведения этого исследования. Ограничениями в применении FRAX являются возраст моложе 40 лет и старше 90 лет и проводимая противоостеопоретическая терапия. С помощью FRAX возможно оценить два параметра: риск переломов бедренной кости и общий риск переломов, включающий переломы костей предплечья, проксимального отдела плеча, позвонков, проксимального отдела бедренной кости и др. Однако в методике FRAX имеются недоработки: отсутствует такой важный ФР переломов, как падения, а в некоторых из обозначенных факторов, таких как прием ГКС, не учитывается дозозависимый эффект, равно как и то, что вероятность переломов возрастает с ростом числа случаев переломов в анамнезе [12]. FRAX представляет собой систему шкал и таблиц. Для удобства применения имеется электронный вариант (интернет-ссылка http://www.shef.ac.uk/FRAX), в который вносятся указанные выше параметры и сведения о больном, результат рассчитывается автоматически в виде процентного соотношения (рис. 1). Британские ученые (nOGG) и ВОЗ предложили распределять больных в группы низкого, среднего или высокого риска переломов в зависимости от наличия или отсутствия ФР [13]. Данное деление на группы определяет тактику дальнейшего ведения пациентов (рис. 2). Так, группу с низким риском переломов составляют пациенты без клинических ФР и без малотравматических переломов в анамнезе, они не нуждаются в лечении и дополнительном обследовании. Пациенты в постменопаузе с малотравматическими переломами в анамнезе рассматриваются как группа высокого риска, они должны получать соответствующую противоостеопоретическую терапию без дополнительного обследования. Наличие ФР и отсутствие переломов (группа среднего риска) служат основанием для проведения денситометрии, по результатам которой решается вопрос о дальнейшем ведении: наблюдении или терапии. Учитывая неоднозначность вклада различных факторов в риск переломов, в 2010 г. J. A. Kanis пред— 20 — Прогнозирование переломов у больных РА с помощью инструмента FRAX Рис. ложил графическую схему "показатель абсолютного риска FRAX (%) — возраст (годы)" (рис. 3) [12]. Внедрение графической схемы — существенная доработка метода, которая позволяет учитывать, что при одинаковом значении FRAX у лиц различного возраста прогноз и тактика ведения должны быть различными. Например, если показатель абсолютного риска переломов у женщины в 50 лет составляет 10%, то ей рекомендуется противоостеопоретическое лечение без определения МПКТ, так как риск переломов расценивается как высокий. В возрасте 80 лет при таком же абсолютном риске переломов, равном 10%, вероятность переломов низкая, поэтому проведение денситометрии и назначение патогенетического лечения остеопороза не показаны. Согласно рекомендациям NOF (США) [14] противо-остеопоретическая терапия показана всем пациентам с МПКТ < 2,5 SD или переломами бедренной кости/ позвонков (клиническими или морфометрическими) в анамнезе, а также лицам с FRAX > 20% для переломов основных локализаций и > 3% — для бедренной кости, при наличии остеопении (МПКТ от -1,0 до -2,5 SD по Т-критерию в бедренной кости или позвоночнике). Цель настоящего исследования — определение абсолютного риска переломов у больных РА с помощью FRAX для выбора дальнейшей тактики лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий. Материалы и методы В соответствии с поставленной целью и задачами исследования для оценки абсолютного риска переломов методом FRAX отобраны 611 женщин в возрасте 40 лет и старше с диагнозом РА, проживающих в Москве и Московской области, у которых имелись сведения, необходимые для применения FRAX (из 834 Щ Высокий риск Q Средний риск ^ Низкий риск 3. Графическая схема соотношения 10-летнего риска ОПП и возраста [12]. включенных в базу данных для динамического наблюдения по итогам анкетирования последовательной серии больных РА, госпитализированных в клинику НИИР РАМН в 2004 г.). Абсолютный риск переломов определялся с помощью FRAX (интернет-версии для Финляндии). Использована графическая схема "показатель абсолютного риска FRAX, % — возраст, годы", в соответствие с которой больные были распределены в группы высокого, среднего и низкого риска переломов (рис. 3). Результаты В соответствии с величиной абсолютного риска переломов больные РА были распределены на 3 группы. В 1-ю группу с высоким риском переломов вошли 211 (34,5%) пациенток, во 2-ю — 147 (24,1%) со средним риском, в 3-ю — 253 (41,4%) с низким риском. Следует, однако, учитывать, что согласно рекомендациям NOGG пациентки в постменопаузе с малотравматическими переломами в анамнезе были отнесены к группе высокого риска переломов без учета FRAX. В табл. 1 представлена сравнительная характеристика основных антропометрических поТаблица 1 Характеристика больных РА в зависимости от степени риска переломов методом FRAX Показатель Группа риска переломов высокого среднего низкого Число больных 211 (34,5) 147 (24,1) 253 (41,4) FRAX, % 1,9—51 (16,6 ± 9,7) 5,1—35 (12,4 ± 5,9) 1,7—13 (4,7 ± 2,1) Возраст, годы 42—84 (61,3 ± 8,7)# 41—81 (60,3 ± 9,8)** 40—80 (54,2 ± 8,6)**, # Масса тела, кг 39—120 (67,8 ± 13,1)*, # 40—100 (64,9 ± 11,4)*, ** 40—120 (73,6 ± 15,3)**, # Рост, см 146—176 (160,0 ± 5,7)# 139—174 (160,8 ± 5,9)** 144—178 (162,0 ± 5,5)**, # ИМТ, кг/м2 16,3—41,5 (26,2 ± 4,9)# 15,8—43,3 (25,4 ± 4,6)** 14,2—48,3 (28,4 ± 6,1)**, # Дефицит ИМТ 7 (3,3) 11 (7,5)** 8 (3,2)** Нормальный ИМТ 85 (40,3)# 69 (46,9)** 74 (29,2)**, # Избыточный ИМТ и ожирение 119 (56,4)*, # 67 (45,6)*,** 171 (67,6)**, # Менопауза 197 (93,4)*, # 122 (83)* 191 (75,5)# Возраст начала менопаузы, годы 48,7 ± 4,5 48,1 ± 5,1 48,2 ± 4,8 Менопауза менее 5 лет 44 (22,4)# 23 (18,9%)** 81 (42,4)**, # Менопауза более 15 лет 80 (40,6)# 58 (47,5)** 38 (19,9)**, # Переломы в анамнезе 197 (93,4)*, # 17 (11,6)*,** 6 (2,4)**, # Примечание. Для оценки параметрических данных использовался t-критерий (коэффициент Стьюдента), для частотных характеристик — критерий X2. Здесь и в табл. 2—4 данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), если не указано другое. Различия достоверны (р < 0,05) между группами * — высокого и среднего риска, ** — среднего и низкого риска, # — высокого и низкого риска. — 21 — М. М. Подворотова и соавт. Таблица 2 Сравнительная клинически-рентгенологическая характеристика больных РА с высоким, средним и низким риском переломов Показатель Группа риска переломов высокого среднего низкого Возраст постановки диагноза РА, годы 7—82 (52,5 ± 12,9)# 12—78 (50,5 ± 13,9)** 13—75 (46,9 ± 11,8)**,# Начало РА по63# 55,1 45,1# сле наступления менопаузы, % Длительность РА, годы 0,5—59 (8,9 ± 9,9) 0,5—41 (9,8 ± 9,3)** 0,5—34 (7,6 ± 8,0)** РФ 138 (66,0)* 123 (84,2)*,** 163 (64,7)** Степень активности РА : 0 0 0 1 (0,4) 1 45 (21,8)# 31 (21,5) 74 (29,7)# 2 109 (53) 83 (57,7) 147 (59) 3 52 (25,2)# 30 (20,8)** 27 (10,9)**, # Стадии РА : I 6(2,9) 1 (0,7) 8 (3,2) II 76 (36,2) 44 (30,6) 101 (40,2) III 65 (30,9) 57 (39,6) 81 (32,3) IV 63 (30) 42 (29,1) 61 (24,3) Степень ФН: 0 0 0 3 (1,2) I 38 (18,3)# 25 (17,1)** 69 (27,5%)**, # II 131 (63) 98 (67,1) 156 (62,1) III 39 (18,7)# 23 (15,8)** 23 (9,2)**, # Внесуставные проявления 88 (41,7)# 70 (47,9)** 80 (31,7)**, # казателей, а также сведения о возрасте начала и длительности менопаузы, сопутствующих заболеваниях и переломах в анамнезе у больных РА. Средний возраст больных в группе с высоким риском переломов был старше, чем в группе со средним и низким риском переломов, и составил 61,3, 60,3 и 54,2 года соответственно (р < 0,001). В группе низкого риска переломов было больше пациентов с избыточной массой тела и ожирением (р < 0,05). Средний индекс массы тела (ИМТ) в этой группе составил 28,4 ± 6,1, что выше, чем в группах высокого и среднего рисков (26,2 ± 4,9 и 25,4 ± 4,6 соответствен-но;р < 0,001). На момент включения пациентов в исследование для динамического наблюдения менопауза наступила у 93,4, 83,0 и 75,5% женщин в группах высокого, среднего и низкого риска соответственно. В группе больных с высоким риском женщин с менопаузой переломов было достоверно больше, чем в группе с низким риском (р < 0,05). Длительность менопаузы у 42,4% женщин в 3-й группе не превышала 5 лет, в то время как в группах с высоким и средним риском ее длительность у более 40% пациенток составляла более 15 лет (р < 0,001). Особое внимание было уделено анализу клинической характеристики больных РА и противовоспалительной терапии ГКС. В табл. 2 представлена сравнительная клиническая характеристика больных РА с высоким, средним и низким риском переломов. Со гласно этим данным больше 50% женщин в первых 2 группах заболели после наступления менопаузы (63 и 55,1% соответственно), в то время как в 3-й группе с низким риском переломов до наступления менопаузы заболели 54,9% женщин (р < 0,001 для групп высокого и низкого риска). Средняя длительность болезни была наименьшей в группе низкого риска (7,6 года), а наибольшей — в группе среднего риска (9,8 года; различия недостоверны). Высокая активность заболевания в группах с высоким и средним риском переломов отмечалась чаще, чем в группе с низким риском (25,2, 20,8 и 10,9% соответственно; р < 0,01). Анализ рентгенологических проявлений РА не позволил выявить достоверных различий между рентгенологическими стадиями в группах. Отмечена следующая закономерность: в группе высокого риска распределение пациентов по II, III и IV рентгенологическим стадиям было равномерным (36,2, 30,9 и 30,0% соответственно), а в группе с низким риском преобладали пациенты со II (40,2%), III и IV рентгенологические стадии отмечены соответственно у 32,3 и 24,3% женщин. Функциональная недостаточность (ФН) по оценке лечащего врача у большинства пациентов (63, 67,1 и 62,1% в 1, 2 и 3-й группах соответственно) была умеренно выраженной и соответствовала II степени. ФН III степени встречалась у 9,2% больных с низким риском переломов и у 18,7% больных с высоким риском переломов (р < 0,05). И, наоборот, ФН I степени кон -статирована у 18,3% пациенток в группе высокого риска, у 17,1% в группе среднего риска и у 27,5% — низкого риска (р < 0,05). Частота обнаружения РФ в сыворотке крови у больных с высоким риском составила 66%, со средним — 84,2%, с низким — 64,7%. Этот показатель достоверно различался в 1-й и 2-й, а также 2-й и 3-й группах (р < 0,001). Внесуставные проявления РА чаще выявлялись в группах с высоким и средним риском переломов (41,7 и 47,9 % соответственно), существенно реже (31,7%) — у больных с низким риском (р < 0,05). В табл. 3 приведена характеристика терапии ГКС у больных РА в группах с различной степенью абсолютного риска переломов. Анализ представленных данных показал, что отсутствуют достоверные различия между группами по частоте приема ГКС. На момент обследования ГКС принимали 46,9% больных в группе с высоким риском, 51,7% — в группе со средним риском и 43,9% — в группе с низким риском переломов (р > 0,05). Средняя продолжительность приема ГКС в группах высокого и среднего риска была выше, чем в группе низкого риска, и составила 47,4, 44,7 и 25,7 мес соответственно. Средняя суточная доза ГКС достоверно не различалась, была сопоставима во всех группах и составила 8,7 мг/сут у пациентов с высоким риском, 8,9 мг/сут — со средним, 8,5 мг/сут — с низким риском переломов. По данным анамнеза, клинические переломы различной локализации достоверно чаще имелись у пациентов группы высокого риска (83,4%) по сравнению с пациентами групп среднего и низкого риска (11,6 и 2,4% соответственно; р < 0,001). — 22 — Прогнозирование переломов у больных РА с помощью инструмента FRAX Таблица 3 Характеристика глюкокортикоидной терапии у больных РА с высоким, средним и низким риском переломов Показатель Группа риска высокого среднего низкого Терапия ГКС 99 (46,9) 76 (51,7) 111 (43,9) Длительность приема ГКС, мес 0,25—360 (47,4 ± 60,7)# 0,25—480 (44,7 ± 60,9)** 0,25—276 (25,7 ± 60,4)**, # Средняя доза ГКС в течение года, мг/сут 2,5—30 (8,7 ± 4,7) 2,5—20 (8,9 ± 3,9) 2,5—25 (8,5 ± 4,1) Обсуждение Анализ абсолютного риска переломов у больных РА с использованием FRAX позволил сделать заключение о том, что у большинства пациентов, включенных в исследование, имелся высокий или средний риск переломов. У этих больных были ниже ИМТ (р < 0,001), дольше и продолжительность менопаузы (р < 0,001); более 50% из них заболели РА после наступления менопаузы (р < 0,05); течение РА сопровождалось более высокой активностью, внесустав-ными проявлениями (р < 0,05), что стало причиной более продолжительного назначения ГКС (р < 0,05). Малотравматические переломы в анамнезе также достоверно чаще встречались у больных с высоким и средним риском переломов (р < 0,001). В источниках литературы мы обнаружили лишь несколько работ, посвященных клиническому применению FRAX. Одна из них, выполненная британскими учеными под руководством I. Al-Shakarchi, по цели и задачам совпадает с нашим исследованием [15]. В этой работе участвовали 349 женщин в возрасте 40—85 лет, больных РА. При расчете FRAX авторы учитывали не только ФР, но и результаты DXA ШБК. На основании полученных данных авторы установили, что малотравматические переломы по анамнестическим сведениям имели 41,3% больных. Частота переломов повышается по мере увеличения возраста и составляет 31,3% в возрасте от 40 до 54 лет и 59,3% у больных старше 75 лет. По нашим данным, переломы в анамнезе имели 36,0% больных РА, в том числе 27,9% в группе 40—54 лет; 40,9% в группе 55—64 лет; 42,9% в группе 65—74 лет и 45,8% — в группе старше 75 лет. FRAX > 20% для переломов основных локализаций, по данным I. Al-Shakarchi определен у 26,7% женщин, участвовавших в исследовании, в том числе у 4,5% больных 40—54 лет и у 59,3% лиц старше 75 лет. По результатам нашего исследования, FRAX > 20% констатирован у 12,4% больных РА, в том числе у 7,3% женщин в возрасте 55—64 лет, у 24,8% — в возрасте 65—74 года и у 70,8% старше 75 лет (табл. 4). Различия в результатах при сохранении общих тенденций между анализируемыми исследованиями, вероятнее всего, связаны с неравномерным распределением больных по возрастным группам (в нашем исследовании наибольшей по численности оказалась группа в возрасте 40—54 лет (42,9%), в британском исследовании — группа в возрасте 65—74 лет (32,4%), а также с использованием показателей DXA Таблица 4 Переломы в анамнезе и FRAX > 20% у больных РА в различных возрастных группах Группа (возраст), годы Число больных FRAX > 20% Переломы в анамнезе 40—54 262 (42,9) 7(2,7) 73 (27,9) 55—64 164 (26,8) 12(7,3) 67 (40,9) 65—74 161 (26,4) 40 (24,8) 69 (42,9) > 75 24 (3,9) 17 (70,8) 11 (45,8) Итого 611 (100) 76 (12,4) 220 (36,0) британскими учеными. У наших больных денсито-метрические показатели не учитывались (практически отсутствовали). Данные, полученные канадскими учеными при оценке абсолютного риска переломов методом FRAX у больных с ранними артритами [16], также отличаются от наших. В исследование включены 238 человек. Данные DXA не учитывались. Высокий риск переломов был выявлен у 13% пациентов. Авторами отмечена достоверная корреляция между повышением риска переломов и приемом ГКС (р = 0,012), а также наличием эрозий (р = 0,040). Активность воспалительного процесса (по DAS28) у больных с высоким риском переломов была существенно выше, чем у лиц с низким риском. З аключе ние Применение метода FRAX для оценки абсолютного риска переломов у больных РА является важным этапом модернизации профилактических и лечебных мероприятий, проводимых в данной группе пациентов. Это простой, удобный и доступный метод, позволяющий выявлять больных с высоким риском переломов как на основании только клинических данных, так и в совокупности с показателями DXA, и назначать противоостеопоретическое лечение. Результаты FRAX позволяют принять решение о проведении дополнительного обследования (назначить денситометрию) или включении пациентов в группу динамического наблюдения без лечения. Это способствует оказанию лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий, направленных на снижение вероятности ОПП, своевременно и в адекватном объеме.

About the authors

M M Podvorotova

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: ink032@mail.ru

I S Dydykina

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

T N Gavva

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

K A Maslova

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

E L Nasonov

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: sokrat@irramn.ru

References

Supplementary files