Pharmacoeconomic evaluation of the tixagevimab and cilgavimab combination using for pre-exposure prophylaxis of COVID-19

Full Text

Список сокращений

ДИ – доверительный интервал

ИВЛ – инвазивная (искусственная, с трахеостомой) вентиляция легких

КСГ – клинико-статистические группы

ПГП – порог готовности платить

ICER – Incremental cost-effectiveness ratio, метод клинико-экономического анализа «затраты–эффективность»

LY – life years, количество сохраненных лет жизни

QALY – quality adjusted life years, количество сохраненных лет жизни с поправкой на ее качество

Введение

Пандемия новой коронавирусной инфекции является вызовом системам здравоохранения всех стран мира. Наиболее частым проявлением COVID-19 является поражение дыхательной системы. Однако для этого заболевания характерна высокая активность воспаления и тромботические осложнения, приводящие к полиорганным поражениям и в ряде клинических ситуаций – к смерти. Ведение пациента с COVID-19 подразумевает не только лечение пневмонии и дыхательной недостаточности, но и своевременное распознавание и лечение поражения других органов-мишеней [1]. Увеличение степени поражения легочной ткани при COVID-19, а также сопутствующие заболевания влекут за собой повышение стоимости лечения [2].

Почти у 70% людей через 3–6 мес после первых симптомов инфекции SARS-CoV-2 наблюдается поражение одного или нескольких органов – постковидный синдром, клиническое состояние, возникающее спустя несколько недель после эпизода острой инфекции COVID-19, закончившейся клиническим выздоровлением и характеризующееся неспецифической неврологической симптоматикой, кожными васкулитами, иногда – психическими отклонениями и нарушениями функций отдельных органов. Постковидный синдром существенным образом снижает качество жизни и увеличивает длительность периода нетрудоспособности [3]. В настоящее время четкие рекомендации по терапии данного состояния отсутствуют, поскольку нет полного понимания механизмов его развития. Однако уже сейчас становится ясно, что в терапии пациентов данной категории необходим мультидисциплинарный подход, включающий обследование, симптоматическую терапию и терапию сопутствующих заболеваний [4].

Основным методом специфической профилактики COVID-19 является вакцинация [5]. Однако существует группа пациентов, которым она противопоказана (временно или бессрочно) по ряду причин. Минздрав России утвердил перечень медицинских противопоказаний к вакцинации [6]. Так, острые инфекционные заболевания средней и тяжелой степени тяжести, обострение хронических заболеваний являются временными медицинскими противопоказаниями. Согласно перечню гиперчувствительность к веществам в составе вакцины против COVID-19, а также тяжелые аллергические реакции в анамнезе или тяжелые поствакцинальные осложнения (анафилактический шок, тяжелые генерализованные аллергические реакции, судорожный синдром, температура тела выше 40°C, гиперемия или отек в месте инъекции) являются бессрочными медицинскими противопоказаниями.

В перечень также внесен ряд медицинских противопоказаний в соответствии с инструкциями по медицинскому применению вакцин. Люди с такими противопоказаниями относятся к группе риска развития тяжелых осложнений новой коронавирусной инфекции и постковидного синдрома [6]. Помимо противопоказаний к вакцинации особый интерес представляют случаи недостаточного ответа на нее. Повышенный риск развития недостаточного ответа на активную иммунизацию отмечают у пациентов с сердечно- сосудистыми заболеваниями, ожирением, хронической болезнью почек, хроническим заболеванием печени, хронической обструктивной болезнью легких и у взрослых лиц старше 60 лет, пациентов с иммунодефицитом от умеренной до тяжелой степени при гемобластозах, при прохождении химиотерапии, трансплантации, на диализе, во время приема иммуносупрессантов, при первичных иммунодефицитах [7]. Данные категории пациентов также относятся к группе риска развития тяжелых осложнений COVID-19.

Лица с противопоказаниями к вакцинации имеют возможность пассивной иммунопрофилактики с помощью комбинаций моноклональных антител. Минздрав России одобрил препарат Эвушелд (тиксагевимаб + цилгавимаб) для доконтактной профилактики COVID-19 с января 2022 г. [8]. Препарат зарегистрирован в Российской Федерации 16.11.2022¹ .

Эвушелд внесен во временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» версии 16 (18.08.2022) и рекомендован для доконтактной (предэкспозиционной) профилактики COVID-19 у взрослых и детей 12 лет и старше, с массой тела не менее 40 кг, которые не инфицированы SARS-CoV-2, не контактировали с лицом, инфицированным SARS-CoV-2, и имеют умеренное или тяжелое снижение иммунитета вследствие патологического состояния или применения иммуносупрессивных лекарственных препаратов, или терапии, или у них отсутствует адекватный иммунный ответ на вакцинацию против COVID-19, или вакцинация существующей вакциной от COVID-19 в соответствии с одобренным или утвержденным графиком не рекомендована им ввиду ранее перенесенной тяжелой нежелательной реакции (например, аллергической) на вакцину(ы) против COVID-19 и/или компонент(ы) вакцины.

Защитное действие после однократного введения комбинации моноклональных антител длительного действия (тиксагевимаб + цилгавимаб) для профилактики COVID-19 продолжается не менее 6 мес, в связи с чем препарат необходимо вводить повторно каждые 6 мес² [5].

Оценку эффективности и безопасности препарата Эвушелд (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) для доконтактной профилактики COVID-19 у лиц с противопоказаниями к вакцинации, сниженным иммунным статусом либо более высоким риском инфицирования SARS-CoV-2 проводили в клиническом исследовании III фазы PROVENT [9]. Относительный риск развития симптоматического заболевания (COVID-19) с положительным результатом тестирования на SARS-CoV-2 (вирус, который вызывает заболевание COVID-19) в группе терапии препаратом Эвушелд в сравнении с плацебо через 6 мес после введения препарата снизился на 82,8% (95% доверительный интервал – ДИ 65,8; 91,4). Нежелательные явления зарегистрированы у 35% участников, принимавших препарат Эвушелд, и 34% участников, которые получали плацебо [9].

Цель исследования – провести анализ клинико-экономической эффективности препарата тиксагевимаб + цилгавимаб для доконтактной профилактики COVID-19 у лиц с противопоказаниями к вакцинации.

Материалы и методы

В исследовании рассчитывали обусловленные применением комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб предотвращенные прямые медицинские затраты, а также предотвращенные потери в годах жизни (life years – LY) и годах жизни с поправкой на качество (quality adjusted life years – QALY), ассоциированные с активной фазой заболевания и постковидным синдромом. Использовали метод клинико-экономического анализа «затраты–эффективность» (incremental cost-effectiveness ratio – ICER), в котором критериями эффективности служили количество сохраненных LY и значение QALY. Результаты сравнивали с порогом готовности платить (ПГП).

В качестве целевой популяции согласно временным методическим рекомендациям и инструкции по медицинскому применению препарата тиксагевимаб + цилгавимаб рассматривали пациентов старше 12 лет, с массой тела более 40 кг, с противопоказаниями к вакцинации [5]. Все расчеты производили на одного пациента.

Оценка практики маршрутизации пациентов с COVID-19

Медицинская помощь пациентам с COVID-19 осуществляется в виде скорой, в том числе скорой специализированной, первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи, а также в амбулаторных условиях (на дому) [5]. Лечение в стационарных условиях осуществляется с помощью следующих специальных клинико-статистических групп (КСГ): «Коронавирусная инфекция COVID-19 (уровни 1–4)», st12.015–st12.18, в зависимости от течения заболевания [10, 11].

Упрощенная маршрутизация пациента с COVID-19 в зависимости от тяжести заболевания представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Маршрутизация пациента с COVID-19 в зависимости от тяжести активной фазы заболевания.

 

Препарат необходимо вводить повторно каждые 6 мес [5], в связи с чем в работе анализировали заболеваемость и маршрутизацию пациентов с COVID-19 в РФ за 6 мес 2022 г. В качестве референтного временного отрезка выбран интервал с 19.01.2022 по 18.07.2022 в силу того, что данные по числу пациентов, поступивших в стационар, обнаружены только на официальном информационном сайте Стопкоронавирус.рф, причем начальная дата публикации – 19.01.2022 [12].

На 19.01.2022 в РФ зарегистрировали 10 899 411 случаев заражения COVID-19, к 18.07.2022 это число составило 18 494 844 [12]. Исходя из численности населения 124 724 497 человек старше 12 лет на 01.01.2022 [13], рассчитана средняя заболеваемость среди лиц старше 12 лет за 6 мес, составившая 5,70%. При этом за рассматриваемый промежуток времени госпитализировано 933 333 пациента [12]. Исключив долю госпитализированных детей до 12 лет, рассчитанную на основе средней частоты госпитализации в зависимости от возраста, рассчитана доля госпитализаций от выявленного числа случаев заражения среди населения старше 12 лет, за тот же период составившая 12,47% (табл. 1).

 

Таблица 1. Расчет числа случаев заражения COVID-19 и распределения пациентов в зависимости от условий оказания медицинской помощи с 19.01.2022 по 18.07.2022 г.

Table 1. Calculation of the number of cases of COVID-19 infection and the distribution of patients depending on the conditions for providing medical care from 01/19/2022 to 07/18/2022

Параметр	Значение	Источник
Население РФ на 1.01.2022, абс.	145 478 097	[6]
Население РФ старше 12 лет на 1.01.2022, абс.	124 724 497	Расчетная величина
Число выявленных случаев заражения на 19.01.2022, абс.	10 899 411	[4]
Число выявленных случаев заражения на 18.07.2022, абс.	18 494 844	[4]
Число выявленных случаев заражения за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), абс.	7 595 433	Расчетная величина
Доля детей до 12 лет, заболевших за 6 мес 2022 г. (с 19.01.2022 по 18.07.2022)*, %	6,39
Число выявленных случаев заражения среди населения старше 12 лет за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), абс.	7 109 994
Доля выявленных случаев заражения за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), %	5,70
Количество госпитализаций за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), абс.	933 333
Доля детей до 12 лет, госпитализированных за 6 мес 2022 г. (с 19.01.2022 по 18.07.2022)**, %	5,03
Количество госпитализаций пациентов старше 12 лет за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), абс.	886 424
Доля пациентов старше 12 лет, госпитализированных за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), среди заболевших за тот же период, %	12,47
Доля пациентов старше 12 лет, пролеченных амбулаторно за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), среди заболевших за тот же период, %	87,53
*Согласно данным о средней заболеваемости в зависимости от возраста [34]; **согласно данным о средней госпитализации в зависимости от возраста [34].

 

Для расчета распределения пациентов в зависимости от тяжести заболевания проанализирована понедельная заполняемость коечного фонда по городу Санкт-Петербург [14]. За 6 мес наблюдения, с ноября 2020 по май 2021 г., в среднем 24,70% пациентов находились в тяжелом состоянии, 70,67% – в состоянии средней степени тяжести и 4,63% – легкой степени тяжести. Проанализированы случаи с крайне тяжелой формой COVID-19 среди тяжелобольных из исследования Н.С. Матюшкова и соавт. [15], согласно которому доля пациентов, получивших инвазивную (искусственную, c трахеостомой) вентиляцию легких (ИВЛ), среди тяжелобольных составила 76,9%. Распределение по степени тяжести заболевания представлено в табл. 2.

 

Таблица 2. Распределение пациентов по тяжести заболевания в условиях стационара

Table 2. Distribution of patients according to the severity of the disease in a hospital setting

Параметр	Значение, %	Источник
Доля больных с легкой формой	4,63	Расчетная величина на основании информационной справки по противодействию эпидемии COVID-19 в Санкт-Петербурге [14]
Доля больных со средней тяжестью	70,67
Доля тяжелобольных	24,70
Среди тяжелобольных доля пациентов, получивших ИВЛ	76,90	[15]
Среди тяжелобольных доля пациентов, получивших неинвазивную вентиляцию легких	23,10
Доля больных, которым проведена неинвазивная вентиляция легких	5,71	Расчетная величина
Доля больных, которым проведена ИВЛ	19,00

 

Клиническая эффективность комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб

M. Levin и соавт. [9] провели прямое сравнение эффективности комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб с отсутствием профилактики у пациентов с хроническими заболеваниями и с повышенным риском заражения, у которых возможна неадекватная реакция на активную иммунизацию. Все добровольцы либо были 60 лет и старше и имели сопутствующие заболевания (ожирение, застойную сердечную недостаточность, хроническую обструктивную болезнь легких, хроническую болезнь почек, хронические заболевания печени, иммунодефицитное состояние или тяжелое или серьезное нежелательное явление в анамнезе после вакцинации одобренными препаратами), либо имели более высокий риск инфицирования SARS-CoV-2.

Ранее добровольцы не должны были получать вакцину против COVID-19. Участникам давали однократную дозу препарата Эвушелд или плацебо. В исследование не включали пациентов с лабораторно подтвержденной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, в анамнезе или с положительным результатом анализа на антитела к SARS-CoV-2. В исследование включили 5197 человек, из которых 3441 получал препарат, и 1731 – плацебо. Для оценки основной конечной точки рассматривали случай COVID-19, если это было первое симптоматическое заболевание с положительным результатом тестирования на SARS-CoV-2, зарегистрированное после введения препарата и до наступления 183-го дня.

Применение препарата Эвушелд статистически значимо – 76,7% (95% ДИ 46; 90; p<0,001) снижало частоту развития симптоматического заболевания (COVID-19) с положительным результатом тестирования на SARS-CoV-2 в сравнении с плацебо. Через 6 мес последующего наблюдения относительный риск развития COVID-19 с положительным результатом тестирования на SARS-CoV-2 в группе терапии препаратом Эвушелд в сравнении с плацебо снизился на 82,8% (95% ДИ 65,8; 91,4). Данное значение является показателем эффективности комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб для профилактики COVID-19, которую использовали в настоящем исследовании.

У пациентов, получавших препарат Эвушелд, не зарегистрировано тяжелых/критических форм COVID-19, требовавших госпитализации, а в группе плацебо отмечено 5 таких случаев. В связи с этим сделано допущение, что в случае проведения профилактики комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб все впоследствии заболевшие пациенты получали лечение амбулаторно.

Нежелательные явления зарегистрированы у 1221 (35%) участника, принимавшего препарат Эвушелд, и у 593 (34%) принимавших плацебо. Серьезные нежелательные явления отмечены у 50 (1%) добровольцев, получавших препарат Эвушелд, и у 23 (1%) пациентов, которые получали плацебо. Среди зарегистрированных нежелательных явлений большинство было легкими (73%) или умеренными (24%). Наиболее частыми являлись головная боль, кашель, усталость [9]. Таким образом, профиль безопасности комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб сопоставим с таковым у плацебо и не рассматривался в работе.

Построение клинико-экономической модели

Заболеваемость COVID-19, распределение пациентов в зависимости от условий оказания медицинской помощи и распределение по степени тяжести COVID-19 в целевой популяции считались аналогичными показателям в общей популяции российских пациентов. Таким образом, приведенные данные о заболеваемости, тяжести течения COVID-19 у российских пациентов, а также эффективности комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб для профилактики COVID-19 легли в основу разработанной модели для расчета затрат и исходов профилактики COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб, включающей в себя модель «древо решений», примененную на этапе лечения активной фазы заболевания, и модель Маркова для расчета затрат и исходов после завершения активной фазы заболевания (постковидный синдром). Для целей настоящего исследования считалось, что активная фаза заболевания, вызванного непосредственно COVID-19, заканчивается в момент закрытия больничного листа.

Исходя из доли госпитализированных пациентов и вероятности развития заболевания определенной тяжести (см. табл. 2), рассчитывалась вероятность госпитализации по соответствующим КСГ [10]. Считалось, что в случае проведения профилактики доля впоследствии заболевших равна 0, так как в рандомизированном контролируемом исследовании PROVENT не зарегистрировано тяжелых форм COVID-19, требовавших госпитализации [9]. Вероятность госпитализации и амбулаторного лечения в случае профилактики COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб и в отсутствие таковой приведены в табл. 3. Для расчета затрат и исходов на этапе лечения активной фазы COVID-19 разработана модель «древо решений» (рис. 2).

 

Рис. 2. Модель «древо решений» для расчета затрат и исходов на этапе лечения активной фазы COVID-19, значения приведены в процентах.

 

Таблица 3. Вероятность лечения COVID-19 в амбулаторных и госпитальных условиях в зависимости от наличия или отсутствия профилактики COVID-19

Table 3. Probability of COVID-19 treatment in outpatient and inpatient depends on presence and absence of COVID-19 prevention

	Профилактика комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб, %	Отсутствие профилактики, %
Доля инфицированных	0,89	5,22
Доля госпитализированных пациентов	0,00	0,64
Госпитализация, уровень 1 (КСГ st12.015)	0,00	0,04
Госпитализация, уровень 2 (КСГ st12.016)	0,00	0,45
Госпитализация, уровень 3 (КСГ st12.017)	0,00	0,03
Госпитализация, уровень 4 (КСГ st12.018)	0,00	0,11
Доля пациентов, получавших лечение амбулаторно	0,89	4,58

 

Исходом COVID-19 в любом из состояний, отличных от «не инфицирован», могло быть выздоровление (не требуется дополнительная медицинская помощь), постковидный синдром (требуется дополнительная медицинская помощь) или смерть. Для расчета затрат и исходов при применении комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб после завершения активной фазы заболевания (на этапе постковидного синдрома) разработана модель Маркова (рис. 3). Исходными для ее построения служили данные о вероятности инфицирования и тяжести течения заболевания согласно результатам модели «дерево решений». Пациент входил в цикл Маркова из любого конечного состояния модели «древо решений».

 

Рис. 3. Модель Маркова для расчета затрат и исходов после завершения активной фазы COVID-19.

 

Временной горизонт моделирования составил 24,5 года, шаг в цикле Маркова – 6 мес. Выбор длительности моделирования обусловлен средним возрастом целевой популяции 45,7 года, рассчитанным на основании данных государственной статистики [16], а также ожидаемой продолжительностью жизни в РФ 70,1 года по данным на 2021 г. [17].

Согласно исследованию M. Taquet и соавт. доля пациентов с постковидным синдромом, получивших амбулаторное лечение (вероятность развития постковидного синдрома), составила 54,5%, среди госпитализированных и не получавших интенсивную терапию – 64%, среди госпитализированных в отделение интенсивной терапии – 73% [18]. Вероятность перехода из состояния «постковидный синдром» к состоянию «выздоровление» на промежутке в 6 мес рассчитывали на основании исследования L. Huang и соавт. [19]. Предполагалось, что вероятность выздоровления пациентов, получивших амбулаторное лечение, равна вероятности выздоровления госпитализированных с легкой тяжестью заболевания (табл. 4).

 

Таблица 4. Вероятность развития постковидного синдрома в зависимости от тяжести заболевания и вероятность выздоровления от постковидного синдрома в течение 6 мес

Table 4. The probability of post-COVID-19 syndrome development depending on the severity of the disease and the probability of recovery from post-COVID-19 syndrome within 6 months

Условия оказания медицинской помощи пациентам с активной фазой COVID-19	Доля пациентов, у которых развился постковидный синдром [18], %	Вероятность выздоровления от постковидного синдрома в течение 6 мес [19]
Амбулаторно	54,5	0,3091
Стационар, уровень 1	64,0	0,3091
Стационар, уровень 2		0,2553
Стационар, уровень 3	73,0	0,3772
Стационар, уровень 4

 

Для расчета доли пациентов, получивших реабилитацию, использовали данные администрации г. Санкт- Петербурга: общее число получивших реабилитацию в стационарных условиях и амбулаторно составило 3600 и 7 800 соответственно, при этом число госпитализированных за этот же период было 105 670 [14]. Исходя из допущения, что реабилитацию пациенты получали только после госпитализации, расчетная доля получивших реабилитацию в стационаре среди ранее госпитализированных составила 3,40%, а 7,38% получили реабилитацию в амбулаторных условиях. Предполагалось, что реабилитацию пациенты получали в течение 1-го цикла модели Маркова.

Расчет затрат, ассоциированных с профилактикой COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб

Рассчитывались прямые медицинские затраты, ассоциированные как с профилактикой COVID-19, так и с последующей терапией инфицированных пациентов в амбулаторных и стационарных условиях, а также затраты на реабилитацию и лечение постковидного синдрома. Для расчета затрат на профилактику комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб использована цена 28 тыс. руб. за одну упаковку препарата Эвушелд, раствор для внутримышечного введения (150 мг/1,5 мл тиксагевимаба + 150 мг/1,5 мл цилгавимаба), представленная компанией-производителем. Согласно инструкции по медицинскому применению комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб для профилактики COVID-19 рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг + 150 мг (1 упаковка), препарат применяют 1 раз в 6 мес [5].

В зависимости от преобладающих циркулирующих штаммов вируса SARS-CoV-2 возможно введение 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба двумя отдельными последовательными инъекциями. Режим с более высокой дозировкой лекарственного препарата использовался для оценки в дополнительном сценарии. Таким образом, с учетом 10% налога на добавленную стоимость (НДС), 10,36% средневзвешенной оптовой надбавки [20] и статистических данных о численности населения в регионах РФ в 2021 г. [13] затраты на профилактику COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб составили 33 990,86 руб. за 6 мес.

Предполагалось, что все госпитализированные пациенты попадали в стационар через скорую медицинскую помощь (СМП), при этом всем им дважды проводили компьютерную томографию – при поступлении и выписке из стационара [5]. Величина затрат в стационарных условиях в зависимости от степени тяжести заболевания (см. табл. 3) [3, 9] представлена в табл. 5, при расчете применяли корректирующий коэффициент 0,65, который отражает минимально возможное значение базовой ставки в субъектах РФ.

 

Таблица 5. Затраты на лекарственную терапию COVID-19 в стационарных условиях

Table 5. Calculation of costs for intpatient COVID-19 drug therapy

Название КСГ	КСГ	Коэффициент затратоемккости	Тариф, руб.
Коронавирусная инфекция COVID-19 (уровень 1)	st12.015	2,87	73 472,72
Коронавирусная инфекция COVID-19 (уровень 2)	st12.016	4,96	126 977,24
Коронавирусная инфекция COVID-19 (уровень 3)	st12.017	7,40	189 441,85
Коронавирусная инфекция COVID-19 (уровень 4)	st12.018	12,07	308 995,02

 

При оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях считалось, что пациент дважды посетит врача – при постановке диагноза и при выписке. Затраты на медицинскую помощь рассчитывали, исходя из вероятности оказания услуги и средних нормативов финансовых затрат на единицу объема медицинской помощи и согласно Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2022 г. и на плановый период 2023 и 2024 г. [21]:

• На 1 обращение за первичной медико-санитарной помощью в амбулаторных условиях в связи с заболеваниями – 1599,8 руб.
• На 1 случай госпитализации в медицинские организации (их структурные подразделения), оказывающие медицинскую помощь в стационарных условиях, за счет средств обязательного медицинского страхования – 39 385 руб. (при расчете применяли корректирующий коэффициент 0,65).
• На 1 случай лечения в условиях дневных стационаров за счет средств обязательного медицинского страхования – 23 885,9 руб. (при расчете применяли корректирующий коэффициент 0,5).
• На 1 вызов СМП за счет средств обязательного медицинского страхования – 2713,4 руб.
• На проведение компьютерной томографии – 2542 руб.

Расчет затрат на лекарственную терапию COVID-19 в амбулаторных условиях. Согласно «Временным методическим рекомендациям профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» версии 16 в амбулаторных условиях предполагается использовать следующие схемы лечения: парацетамол, интерферон α и один из препаратов (фавипиравир, молнупиравир, умифеновир или комбинацию нирматрелвир + ритонавир, а если температура превышает 38°С, к ним добавляется будесонид) [5]. Для определения курсовой стоимости лечения каждым препаратом использовали цены Государственного реестра лекарственных средств [22].

Рассчитывали медианную стоимость одной единицы действующего вещества. Далее, исходя из наиболее распространенного согласно данным Государственного реестра лекарственных средств количества единиц действующего вещества в одной упаковке и из невозможности деления упаковок при амбулаторном лечении, рассчитывали медианную курсовую стоимость данного препарата. Комбинацию нирматрелвир + ритонавир исключили из исследования, так как она не входила в перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов на 01.10.2022. Предполагалось, что фавипиравир, молнупиравир и умифеновир назначались в равных долях, а будесонид добавлялся в 1/2 случаев. Таким образом, затраты на лекарственную терапию для 1 пациента в амбулаторных условиях составили 6439,14 руб. Расчет затрат на лекарственную терапию COVID-19 в амбулаторных условиях с учетом 10% НДС и 10,36% средневзвешенной оптовой надбавки представлен в табл. 6.

 

Таблица 6. Расчет затрат на лекарственную терапию COVID-19 в амбулаторных условиях

Table 6. Calculation of costs for outpatient COVID-19 drug therapy

Международное непатентованное название	Количество действующего вещества	Медианная стоимость, руб.	Медианная стоимость курса терапии, руб.	Оптовая отпускная стоимость с НДС за курс, руб.
Фавипиравир	200 мг	100,00	8 000,00	9 711,68
Молнупиравир	200 мг	145,00	5 800,00	7 040,96
Умифеновир	200 мг	35,28	1 058,25	1 284,67
Интерферон α	1000 МЕ	3,39	169,56	205,84
Парацетамол	500 мг	0,63	12,61	15,31
Будесонид	100 мкг	1,69	338,65	411,11

 

Расчет затрат на терапию постковидного синдрома. Предположительно, все пациенты, испытывающие постковидный синдром, посещают терапевта по поводу заболевания 1 раз в 2 мес. Затраты на реабилитацию рассчитывали, исходя из средних нормативов финансовых затрат на единицу объема медицинской помощи [21]. Затраты на реабилитацию в дневном и круглосуточном стационарах принимали равными средним затратам по соответствующим КСГ (применяли корректирующий коэффициент 0,65 для круглосуточного стационара и 0,6 для дневного). Величина затрат на реабилитацию в круглосуточном и дневном стационарах представлена в табл. 7.

 

Таблица 7. Расчет затрат на терапию постковидного синдрома

Table 7. Calculation of costs for the treatment of post-Covid syndrome

Наименование КСГ	Номер КСГ	Средняя величина затрат, руб.
Медицинская реабилитация после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 (3–5 баллов по шкале реабилитационной маршрутизации)	st37.021-023	41 301,74
Медицинская реабилитация после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 (2–3 балла по шкале реабилитационной маршрутизации)	ds37.015-016	17 197,85
Обращение за первичной медико-санитарной помощью в амбулаторных условиях в связи с заболеваниями	–	1599,8

 

Расчет количества сохраненных лет жизни

LY рассчитывали, исходя из вероятности наступления смерти в зависимости от тяжести течения заболевания и согласно данным исследования R. Ohsfeldt и соавт. [23]. Для этого рассчитывали потери в QALY во время активной фазы заболевания как произведение средней продолжительности активной фазы заболевания согласно исследованиям M. Tenforde и соавт. [24] в случае амбулаторного лечения, J. Beigel и соавт. [25] в случае госпитализации и соответствующей тяжести заболевания потери в качестве жизни [27]; табл. 8.

 

Таблица 8. Вероятность наступления смерти и потери в QALY в период активной фазы заболевания в зависимости от тяжести заболевания

Table 8. The probability of death and loss in QALYs during the active phase of the disease, depending on the severity of the disease

Условия оказания медицинской помощи пациентам с активной фазой COVID-19	Средняя длительность заболевания, дней [24–26]	Потери в качестве жизни во время активной фазы заболевания [27]	Потери QALY во время активной фазы заболевания*	Вероятность смертельного исхода, % [23]
Амбулаторно	11,0	0,19	0,006	0,0
Стационар, уровень 1	17,0	0,49	0,023	4,6
Стационар, уровень 2	19,0	0,49	0,026	7,6
Стационар, уровень 3	21,0	0,69	0,040	25,8
Стационар, уровень 4	28,0	0,79	0,061	60,6
*Расчетная величина.

 

Вероятность смерти в течение 1-го цикла модели Маркова рассчитывали на основании таблиц смертности в РФ за 2014 г. [28], при этом учитывали, что в течение 5 лет после выписки среди пациентов, получивших лечение в отделении интенсивной терапии, наблюдалась более высокая смертность (отношение рисков 1,33; 95% ДИ 1,22–1,46; p<0,001) [29].

Для оценки QALY в каждом цикле модели Маркова рассчитывали качество жизни пациентов в зависимости от возраста на основании данных исследования P. Sullivan и соавт. [30]. Строили линейную аппроксимацию качества жизни в зависимости от возраста. Принимали во внимание, что с 1 по 5-й год после выписки из отделения интенсивной терапии качество жизни снижалось на 0,13, 0,067, 0,062, 0,026, 0,024 соответственно [31].

ICER, инкрементальный показатель приращения затрат на каждую дополнительную единицу эффективности, рассчитывается по формуле:

ICER=(DC1-DC2)/(Ef1-Ef2),

где DC1 и DC2 – прямые затраты, ассоциированные с 1 и 2-м терапевтическими вмешательствами, Ef1 и Ef2 – эффективность 1 и 2-го методов терапии.

Для оценки результата исследования с помощью инкрементальных показателей применяется ПГП. Эта величина показывает, сколько общество готово заплатить для достижения определенного эффекта, который может выражаться в единицах эффективности, характерных для конкретной патологии, или показателях полезности. Согласно рекомендациям комиссии Всемирной организации здравоохранения по макроэкономике показатель ПГП считали равным трем валовым внутренним продуктам в пересчете на душу населения [32].

Результаты

Средние затраты на лечение при COVID-19 на всех этапах заболевания в зависимости от наличия или отсутствия профилактики комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб у пациентов с противопоказаниями к вакцинации приведены в табл. 9.

 

Таблица 9. Затраты на лечение при COVID-19 в зависимости от применения профилактики

Table 9. COVID-19 Treatment Costs by prevention application

Событие	Тиксагевимаб + цилгавимаб		Отсутствие профилактики
	Вероятность события, %	Величина затрат, руб.	Вероятность события, %	Величина затрат, руб.
Затраты на профилактику
Тиксагевимаб + цилгавимаб	100,00	33 990,86	–	–
Лечение в амбулаторных условиях
Лекарственная терапия	0,97	62,40	4,99	321,30
Посещение врача	1,94	13,18	9,98	67,84
Общие затраты		75,58		389,15
Лечение в стационарных условиях
Всего госпитализаций	0,00	–	0,71
Вызов СМП	0,00	0,00	0,71	20,50
Компьютерная томография	0,00	0,00	1,42	36,13
Стационар, уровень 1	0,00	0,00	0,03	24,17
Стационар, уровень 2	0,00	0,00	0,50	637,74
Стационар, уровень 3	0,00	0,00	0,09	168,02
Стационар, уровень 4	0,00	0,00	0,14	417,16
Общие затраты		0,00		1303,73
Лечение постковидного синдрома
Медицинская реабилитация в стационаре	0,00	0,00	0,02	10,00
Медицинская реабилитация амбулаторно	0,00	0,00	0,05	9,02
После амбулаторного лечения	0,97	29,45	4,99	151,66
После лечения в стационаре 1-го уровня	0,00	0,00	0,03	1,11
После лечения в стационаре 2-го уровня	0,00	0,00	0,50	20,44
После лечения в стационаре 3-го уровня	0,00	0,00	0,09	2,09
После лечения в стационаре 4-го уровня	0,00	0,00	0,14	1,69
Общие затраты		29,45		196,01
Общие затраты на лечение и профилактику COVID-19		34 095,90		1 888,89

 

Затраты на лечение при COVID-19 у пациентов, имевших противопоказания к вакцинации и получивших профилактику комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб, составили 75,58 руб. и оказались намного ниже затрат на терапию COVID-19 в случае отсутствия профилактики: 1518,15 руб., прежде всего за счет более низкой вероятности заражения, а также более легкого течения заболевания у иммунизированных пациентов и, в частности, отсутствия необходимости в их госпитализации. Однако относительно высокие затраты на профилактику комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб (33 990,86 руб.) превышают затраты, необходимые для лечения COVID-19 с учетом вероятности заражения, и требуют оценки экономической целесообразности данной комбинации моноклональных антител в условиях российской системы здравоохранения.

Профилактика комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб уменьшает вероятность инфицирования COVID-19, снижает тяжесть течения заболевания и, как следствие, способствует улучшению качества жизни. LY и QALY в зависимости от наличия или отсутствия профилактики представлены в табл. 10.

 

Таблица 10. LY и QALY в зависимости от наличия или отсутствия профилактики

Table 10. LY and QALY depending on the presence or absence of prevention application

Условия оказания медицинской помощи пациентам с активной фазой COVID-19	Тиксагевимаб + цилгавимаб		Отсутствие профилактики
	LY	QALY	LY	QALY
Амбулаторно	0,2095	0,1759	1,0787	0,9055
Стационар, уровень 1	–	–	0,0068	0,0057
Стационар, уровень 2	–	–	0,1003	0,0841
Стационар, уровень 3	–	–	0,0064	0,0054
Стационар, уровень 4	–	–	0,0114	0,0094
Не инфицированы	21,4090	17,9771	20,3862	17,1182
Итого	21,6185	18,1530	21,5898	18,1283

 

Результаты говорят о том, что профилактика COVID-19 у пациентов с противопоказаниями к вакцинации дает дополнительные 0,0287 года жизни или 0,0247 – с поправкой на качество.

Для оценки экономической целесообразности профилактики COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб рассчитывали инкрементальный показатель ICER стоимости одного года жизни и одного года жизни с поправкой на качество (табл. 11).

 

Таблица 11. Результаты расчета ICER на одного пациента

Table 11. Results of ICER calculation per patient

Вмешательство	Величина затрат, руб.	LY	Стоимость одного года жизни, руб.	QALY	Стоимость одного года жизни с поправкой на качество, руб.
Профилактика комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб	34 095,90	21,6185	1 119 434,62	18,1530	1 305 361,01
Отсутствие профилактики	1 888,89	21,5898		18,1283

 

Стоимость одного добавленного года жизни оказалась равна 1,12 млн руб., а с учетом качества – 1,30 млн руб. Порог готовности платить согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения [32] составляет трехкратный внутренний валовой продукт на душу населения, и в 2021 г. в РФ он равнялся 2,69 млн руб. [33]. Стоимости добавленного года жизни и добавленного года жизни с поправкой на качество оказались ниже ПГП. В дополнительном сценарии рассчитывали ICER для режима комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб в дозировке 300 мг + 300 мг, и он составил 2,30 млн руб. за один дополнительный год жизни и 2,68 млн. руб. за один дополнительный год жизни с поправкой на качество, что также ниже ПГП.

Таким образом, доконтактная профилактика COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб у пациентов с противопоказаниями к вакцинации является экономически целесообразной и может быть рекомендована для применения в условиях российской системы здравоохранения.

Обсуждение

Приблизительно от 2 до 3% населения по-прежнему подвержены риску тяжелой и смертельной формы COVID-19, несмотря на наличие эффективных и безопасных вакцин. На данный момент не существует альтернативного способа профилактики COVID-19 для пациентов с противопоказаниями к вакцинации, сниженным иммунным статусом либо более высоким риском инфицирования SARS-CoV-2. Комбинация тиксагевимаб + цилгавимаб – единственный препарат, сочетающий моноклональные антитела длительного действия для немедленной и устойчивой профилактики тяжелой формы COVID-19 у людей с высоким риском заражения SARS-CoV-2.

В качестве основных ограничений исследования следует отметить, что, во-первых, модель клинических исходов не учитывала риск повторных заражений COVID-19, что обусловлено существенно ограниченными возможностями прогнозирования эпидемического процесса COVID-19, вероятности и времени появления новых штаммов, их характеристик, таких как заразительности и патогенности. Во-вторых, в качестве исходных параметров для создания модели в случае отсутствия опубликованных отечественных источников данных использованы зарубежные.

Эффективность и безопасность комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб в профилактике COVID-19 оценивали в РКИ, в результате которого препарат продемонстрировал значительное снижение риска симптоматического течения заболевания у пациентов с COVID-19 по сравнению с отсутствием профилактики при 6-месячном наблюдении. Результаты РКИ также подтверждаются данными реальной клинической практики в Израиле, США и Франции, в том числе в отношении нового штамма COVID-19 Омикрона [35–37].

Заключение

Доконтактная профилактика COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб является экономически целесообразной и может быть рекомендована для применения в условиях российской системы здравоохранения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

¹Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эвушелд®. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1c39d7fb-f923-43ef-997b-ca2b70039103. Ссылка активна на 09.01.2023.

²Там же.

About the authors

Marina V. Zhuravleva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products

Email: doc@pharmset.ru
ORCID iD: 0000-0002-9198-8661

д-р мед. наук, проф. каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней; зам. дир. Центра клинической фармакологии

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vladimir P. Chulanov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases

Email: vladimir.chulanov@rcvh.ru
ORCID iD: 0000-0001-6303-9293

д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней; зам. дир. по научной работе и инновационному развитию

Russian Federation, Moscow; Moscow

Julia V. Gagarina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: doc@pharmset.ru
ORCID iD: 0000-0002-4459-3034

ассистент каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

Russian Federation, Moscow

Elena A. Shabalina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: doc@pharmset.ru
ORCID iD: 0000-0002-6802-4602

ассистент каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files