On the specific treatment of asthenic states: focus on sulbutiamine

Full Text

Список сокращений

БА – болезнь Альцгеймера

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

ПЭ – побочный эффект

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

ЦНС – центральная нервная система

BDNF – brain-derived neurotrophic factor

NGF – nerve growth factor

NMDA – N-methyl-D-aspartate

Введение

Астения – это неспецифический клинический синдром. Он проявляется в форме патологической усталости, вялости, эмоциональной лабильности, тревожности, гиперестезии, диссомнических нарушений, ощущения снижения энергии и работоспособности [1, 2]. Этот симптомокомплекс выявляется в любой возрастной группе и во всех социальных слоях общества [3].

По данным Н.В. Вахниной и соавт., опубликованным еще в 2015 г. (т.е. задолго до пандемии COVID-19), астенические состояния разной степени выраженности диагностируются у 10–45% населения Российской Федерации. Между тем до 80% реконвалесцентов, перенесших COVID-19, в ближайшие недели и месяцы, а иногда и годы после выздоровления от острой фазы заболевания предъявляют жалобы на те или иные нейропсихиатрические проявления «постковидного синдрома», причем одной из основных жалоб при этом является как раз астения. Это заставляет предполагать, что распространенность астенических состояний после пандемии COVID-19 в РФ могла значительно увеличиться, хотя более новых статистических данных по этому вопросу пока нет [3, 4].

Предполагается, что патогенез астении связан с истощением запасов энергетических веществ и нейромедиаторов в центральной нервной системе (ЦНС), прежде всего со снижением активности восходящей активирующей части ретикулярной формации, которая отвечает за поддержание состояния бодрствования организма [1, 5].

Таким образом, клинические проявления астении рассматриваются как сигнал о перегрузке восходящей активирующей части ретикулярной формации или об ее аутоинтоксикации продуктами метаболизма. В результате этого временно снижаются умственная и/или физическая активность и работоспособность [5].

В этой части ретикулярной формации преобладают холинергические нейроны. Поэтому дисфункция холинергической системы мозга играет важную роль в патофизиологии астении [1].

Для лечения астении в разное время и разными авторами были предложены более 40 различных препаратов [6]. Среди лекарств, предложенных для лечения астении, имеются как представители психофармакотерапии, в частности антидепрессанты, анксиолитики, психостимуляторы, так и неспецифические средства: витамины, микроэлементы, общеукрепляющие препараты, различные средства, улучшающие кровоснабжение ЦНС и/или мозговой метаболизм (ноотропные, нейрососудистые и нейрометаболические препараты), адаптогенные средства и др. [6].

Важно понимать, что лечение любого астенического синдрома требует специфического воздействия на основную причину симптомокомплекса астении, описанную ранее.

В табл. 1 нами представлена сравнительная характеристика некоторых препаратов, предложенных в разное время и разными авторами для лечения астении. Таблица составлена на основе официальных инструкций по медицинскому применению каждого из этих препаратов, а также имеющихся в литературе данных научных исследований по каждому из этих препаратов.

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика некоторых препаратов для лечения астении

Table 1. Comparative characteristics of some drugs for the treatment of asthenia

Свойства	Энерион® [7]	Мельдоний [8, 9]	Винпоцетин [10]	Смесь янтарной кислоты, никотинамида, рибофлавина и инозина [11]
Влияние на астению в инструкции по медицинскому применению	Доказано: в плацебо-контролируемых РКИ у человека, а также в исследованиях у человека с активным контролем были получены доказательства эффективности лекарственного препарата Энерион® при симптоматическом лечении функциональной астении	Данные отсутствуют	Данные отсутствуют	Данные отсутствуют
Фармакодинамика	Направленное действие на структуры головного мозга, ответственные за развитие астении. Проникает через ГЭБ, накапливается в клетках ретикулярной формации, гиппокампе и зубчатой извилине, а также клетках волокон Пуркинье и клубочках зернистого слоя мозжечка	Неспецифическое действие	Неспецифическое действие	Неспецифическое действие
Сбалансированное действие	Не вызывает гиперстимуляции и избыточной седации	Обладает стимулирующим действием	Нет данных	Вызывает нарушение сна, головокружения, мигрень
Противопоказания и применение с осторожностью	Не имеет специфических для лекарственных средств ограничений	Имеет специфическое для лекарственных средств противопоказание: повышение внутричерепного давления. С осторожностью применять при заболеваниях печени и почек	С осторожностью: болезни органов пищеварения [эрозии, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, гастриты и дуодениты (в стадии обострения)]; артериальная гипотензия; нефролитиаз; сопутствующая подагра; гиперурикемия	Противопоказаниями являются тяжелые формы аритмии, выраженная ишемическая болезнь сердца, лактация, беременность (ввиду отсутствия данных о безопасности)

 

Как видно из материалов этой таблицы, препарат Энерион® (сульбутиамин), в отличие от таких альтернативных препаратов, тоже предлагавшихся для лечения астении, как мельдоний¹, винпоцетин², смесь янтарной кислоты, никотинамида, рибофлавина и инозина³, обладает специфическим, доказанным в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) воздействием на астению, имеет астению в числе официально утвержденных показаний к применению, способен избирательно накапливаться именно в тех структурах мозга, которые, как предполагается, могут принимать участие в механизмах патогенеза астении, имеет хорошо изученную и предсказуемую фармакокинетику и фармакодинамику.

К числу важных преимуществ Энериона® перед вышеупомянутыми альтернативными препаратами для лечения астении, как видно из табл. 1, относятся также хорошая переносимость, малое количество побочных эффектов (ПЭ), отсутствие специфических противопоказаний к его применению.

Сульбутиамин: фармакодинамика и механизм действия

Сульбутиамин является высоколипофильным соединением, гораздо более липофильным, чем его родительское соединение – витамин B₁ (тиамин). Благодаря своей высокой липофильности сульбутиамин гораздо легче, чем тиамин, преодолевает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В мозговой ткани тиамин превращается в сульбутиамин, а затем — в тиаминпирофосфатные эфиры – тиаминмонофосфат (тиаминпирофосфат), тиаминдифосфат и тиаминтрифосфат [12, 13].

Было показано, что содержание в головном мозге подопытных животных как сульбутиамина и тиамина, так и фосфорилированных производных тиамина (в том числе его активной коферментной формы – тиамина дифосфата, известной как кокарбоксилаза, и его «нейромедиаторной» формы – тиамина трифосфата) значительно повышается как после однократного, так и после хронического введения сульбутиамина. Кроме того, также обнаружено, что введение подопытным животным сульбутиамина оказывает стабилизирующее воздействие на мембраны нейронов, повышает биосинтез в нейронах холинсодержащих фосфолипидов (являющихся основными компонентами двухслойной липидной мембраны нейронов), увеличивает пластичность мембран нейронов и их устойчивость к повреждающим воздействиям [12, 13].

Еще в 1980-х годах показано, что сульбутиамин способен улучшать холинергическую нейропередачу в гиппокампальной области мозга экспериментальных животных. Параллельно этому у экспериментальных животных наблюдалось улучшение показателей памяти и обучаемости. После этого Энерион® начали применять для лечения состояний умственного переутомления [14].

Также была показана способность сульбутиамина достоверно увеличивать плотность М- и Н-холинергических рецепторов в восходящей активирующей части ретикулярной формации, базальных ядрах переднего мозга, гиппокампе и других структурах головного мозга, в обеспечении нормального функционирования которых важную роль играет именно холинергическая иннервация [15].

Позднее было обнаружено, что прохолинергическое действие сульбутиамина в ЦНС в значительной своей части основывается на том, что препарат способен усиливать захват и утилизацию нейронами холина, который является необходимым прекурсором в биосинтезе как ацетилхолина, так и холинсодержащих фосфолипидов. Кроме того, с помощью иммунофлюоресцентного гистохимического анализа было показано, что сульбутиамин способен избирательно накапливаться в клетках восходящей активирующей части ретикулярной формации, базальных ядрах переднего мозга и других областях, богатых холинергическими нейронами [1].

Однако положительное действие сульбутиамина на функционирование ЦНС отнюдь не ограничивается одной лишь холинергической системой. Так, показано, что под влиянием сульбутиамина в коре больших полушарий головного мозга экспериментальных животных наблюдается повышение плотности одного из подтипов ионотропных глутаматергических рецепторов – так называемых каинатных рецепторов. При этом увеличивается связывание глутамата с этим подтипом рецепторов. Это заставляет полагать, что сульбутиамин и/или его метаболиты могут оказывать косвенное модулирующее влияние на глутаматергическую нейропередачу в ЦНС [16].

В свою очередь, изменения в глутаматергической нейротрансмиссии, происходящие под влиянием сульбутиамина, приводят к косвенному усилению в ЦНС 3 разновидностей моноаминергической нейротрансмиссии, прежде всего дофаминергической и норадренергической [16, 17].

Между тем дефициту норадренергической нейротрансмиссии приписывается возникновение таких симптомов, весьма сходных с симптомами астенического синдрома, как вялость, апатия, дефицит энергии, снижение работоспособности, нарушения концентрации внимания, повышенная сонливость, дефициту дофаминергической нейротрансмиссии – снижение мотивации, воли, инициативы, побуждений, интересов, дефициту серотонинергической нейропередачи – возникновение таких симптомов, как тревожность, нарушения сна, эмоциональная лабильность [16, 18].

Показано также, что хроническая блокада дофаминергической нейропередачи при длительном приеме антипсихотиков приводит к снижению плотности каинатных рецепторов в ЦНС. Это, в свою очередь, может способствовать косвенному ухудшению показателей работы 3 моноаминергических систем мозга. Предполагается, что именно этот механизм может лежать в основе давно известного «астенизирующего» действия высоких доз антипсихотиков, а также механизма развития вторичных «нейролептических депрессий», нейролептик-индуцированных когнитивных нарушений, нейролептик-индуцированного дефицитарного синдрома, проявляющегося, в частности, апатией, абулией, амотивацией [18, 19].

Отсюда видно, что влияние на каинатную глутаматергическую нейропередачу и косвенная положительная модуляция через нее активности 3 основных моноаминергических систем мозга, прежде всего дофаминергической и норадренергической, особенно в префронтальной коре, может играть важную роль в общем механизме терапевтического действия сульбутиамина при астенических состояниях [16].

Кроме того, показано, что сульбутиамин способствует восстановлению нормальных циркадных ритмов, в частности нормального суточного паттерна секреции мелатонина и кортизола. Между тем нарушения циркадного ритма приводят к развитию астенических, тревожных и депрессивных состояний, нарушениям памяти, расстройствам концентрации внимания и обучаемости, нарушениям фазовой структуры и архитектоники сна [1].

В исследованиях как in vitro, так и in vivo показано наличие у сульбутиамина нейропротективного действия, которое реализуется, в частности, за счет повышения под его влиянием секреции ростовых факторов нейронов, таких как BDNF и NGF, что приводит к повышению жизнестойкости нейронов за счет стабилизации липидных мембран нейронов и повышения биосинтеза фосфатидилхолинов, модуляции синаптической нейропередачи, а также антиоксидантного действия сульбутиамина, обусловленного наличием в его структуре дисульфидного мостика и связанной с этим защитой нейронов от вредного воздействия окислительного стресса [20, 21].

В экспериментальной модели синдрома дефицита внимания и гиперактивности у макак-резусов было показано, что введение сульбутиамина способствует улучшению концентрации внимания, уменьшению количества ошибок при выполнении заданий, повышению вовлеченности и заинтересованности животных в ходе эксперимента, снижению их отвлекаемости, повышению вигилантности (бдительности, способности тщательно отслеживать обстановку) [22].

В экспериментальных моделях депрессии на животных было показано, что сульбутиамин может также обладать антидепрессивным, противотревожным и антистрессовым действиями [23]. Он ускоряет обратную регрессию психической и поведенческой заторможенности под влиянием антидепрессантов, уменьшает проявления у животных таких типичных поведенческих моделей, имитирующих поведенческие симптомы большого депрессивного расстройства у человека, как «выученная беспомощность» и «избегающее поведение» [24].

Сульбутиамин, тиамина гидробромид и бенфотиамин: есть ли разница с фармакологической точки зрения?

Достаточно давно было показано, что введение тиамина гидробромида или бенфотиамина в отличие от введения сульбутиамина приводит к значительному повышению содержания тиамина и его фосфорилированных форм в плазме крови, ткани печени и скелетных мышцах, но не в головном мозгу и не в ликворной жидкости [24].

Этот факт хорошо объясняет, почему лечебное действие тиамина или бенфотиамина при тяжелых формах гиповитаминоза B₁ (например, при болезни бери-бери или на фоне хронического алкоголизма) достаточно ограниченное и наблюдается преимущественно в периферических тканях, а не в ЦНС. Например, тиамин или бенфотиамин в такой ситуации может оказаться эффективным в отношении устранения полинейропатии и кардиомиопатии, отеков, но не в отношении устранения симптомов синдрома Корсакова–Вернике [24].

В то же время сульбутиамин, будучи высоколипофильным производным тиамина, хорошо проникает через ГЭБ, накапливается в ткани головного мозга, увеличивает в его клетках содержание тиамина и его фосфорилированных форм и эффективно устраняет все симптомы дефицита витамина B₁ – не только периферические, но и центральные, мозговые [24].

Чтобы добиться у экспериментальных животных с помощью введения тиамина или бенфотиамина сопоставимого с сульбутиамином лечебного эффекта в отношении поражений ЦНС (а не только поражений периферических органов), вызванных длительным дефицитом тиамина, нужны очень высокие дозы тиамина или бенфотиамина (100–200 мг/кг/сут), причем на протяжении длительного времени [25].

Поскольку такие высокие дозы тиамина или бенфотиамина крайне затруднительно и непрактично (если не вообще невозможно) использовать у человека, то введение людям сульбутиамина при симптомах возможного дефицита тиамина со стороны ЦНС, в том числе при астенических состояниях, гораздо более научно обосновано и терапевтически перспективно, чем введение им тиамина или бенфотиамина при тех же симптомах [25].

Доказательная база по эффективности и безопасности применения сульбутиамина в лечении астенических состояний

В 2004 г. группа российских исследователей опубликовала результаты небольшого открытого проспективного исследования, посвященного изучению эффективности и безопасности амбулаторного применения сульбутиамина при лечении астенического синдрома у подростков [26].

В этом исследовании приняли участие 58 подростков в возрасте от 15 до 18 лет, страдающих различными психическими патологиями невротического или пограничного уровня с преобладанием в картине болезни астенической симптоматики. Авторы исследования констатировали, что в их выборке пациентов сульбутиамин проявил клинически значимое антиастеническое, ноотропное (прокогнитивное), а также умеренное анксиолитическое, антидепрессивное и вегетостабилизирующее действия [26].

Переносимость сульбутиамина этими пациентами оказалась очень хорошей: в исследовании не зарегистрировано ни одного случая развития ПЭ, а также ни одного случая отказа от продолжения лечения сульбутиамином [26].

Другая статья, также опубликованная в 2004 г., описывает результаты еще одного открытого проспективного исследования, которое было посвящено, напротив, изучению эффективности и безопасности амбулаторного применения сульбутиамина у гериатрических пациентов, тоже с астеническими состояниями. Авторы этого исследования пришли к выводу, что в данной субпопуляции пациентов с астеническим синдромом сульбутиамин (400 мг/сут) способен не только достоверно уменьшать симптомы астении, но также улучшать показатели когнитивного функционирования, которые с возрастом неизбежно снижаются [15].

В 2005 г. С.В. Гурак и соавт. опубликовали данные о том, что открытое назначение сульбутиамина (400 мг/сут в 2 приема) 30 пациентам, недавно перенесшим тяжелую сердечно-сосудистую катастрофу (ишемический инсульт или острый инфаркт миокарда), привело к уменьшению проявлений постинсультной или постинфарктной астении, ускорению восстановления, способствовало профилактике развития постинсультных и постинфарктных депрессивных расстройств [27].

Кроме того, вышеупомянутые авторы отметили очень хорошую переносимость сульбутиамина в данной подгруппе пациентов, отсутствие у данного препарата каких-либо значимых ПЭ. Отдельно они подчеркнули отсутствие у сульбутиамина риска нежелательных межлекарственных взаимодействий и удобство его сочетания с другими лекарствами. Это особенно важно у постинсультных и постинфарктных пациентов, которые нередко вынуждены принимать одновременно много разных лекарств [27].

В 2007 г. группа французских исследователей, основываясь на данных об улучшении холинергической и модуляции глутаматергической нейропередачи у экспериментальных животных под влиянием сульбутиамина, а также на данных о том, что нарушения в работе холинергической и глутаматергической системы мозга играют важную роль в общих механизмах патогенеза болезни Альцгеймера (БА), попытались применить сульбутиамин в качестве адъювантного средства для лечения БА в дополнение к таким официально утвержденным средствам ее лечения, как мемантин [бесконкурентный антагонист N-methyl-D-aspartate (NMDA)-подтипа глутаматергических рецепторов, позитивный аллостерический модулятор магниевого сайта NMDA-рецепторов] и/или ингибиторы ацетилхолинэстеразы, улучшающие холинергическую нейропередачу [28].

Это исследование было организовано как двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ. Его авторы сумели показать, что добавление сульбутиамина к стандартным средствам лечения БА (мемантину и/или ингибиторам ацетилхолинэстеразы) приводит к улучшению эпизодической памяти у пациентов с БА, а также к уменьшению выраженности сопутствующей астенической и депрессивной симптоматики, повышению дневной активности пациентов, уменьшению патологической дневной сонливости по сравнению с добавлением плацебо [28].

В 2008 г. Д. Хасанова и соавт. показали, что назначение сульбутиамина в составе комплексной терапии пациентам, находящимся в раннем постинсультном периоде, уменьшает выраженность проявлений постинсультной астении, постинсультной депрессии, постинсультных когнитивных нарушений, ускоряет течение восстановительного периода, способствует улучшению неврологического статуса (уменьшению выраженности нарушений двигательных функций и речи). В этом исследовании сульбутиамин назначался в дозе 400 мг/сут в 2 приема на протяжении 4 нед. Переносимость препарата была очень хорошей, значимых ПЭ не было зарегистрировано [29].

В 2014 г. М.А. Лебедев и соавт. опубликовали систематический обзор и метаанализ, посвященные обобщению данных различных РКИ эффективности и безопасности применения сульбутиамина для симптоматического лечения функциональных астенических расстройств. Эти авторы заключили, что в целом ряде двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ с использованием психометрических тестов и оценочных шкал были убедительно показаны высокая эффективность и безопасность, хорошая переносимость курсового приема сульбутиамина (до 4 нед) в дозах 400–600 мг/сут, разделенных на 2 или 3 приема, при лечении функциональных астенических расстройств [30].

Наконец, самые свежие (2017 г.) данные, имеющие отношение к изучению эффективности и безопасности применения сульбутиамина при лечении астенических состояний того или иного генеза, исходят из Индии. Это исследование по своему дизайну было ретроспективным и обсервационным. Его авторы сумели показать, что применение сульбутиамина в дозе 400 мг/сут в 2 приема приводит к статистически достоверному снижению общего балла по шкале утомляемости и по 3 подшкалам, оценивающим физические, когнитивные и психоэмоциональные симптомы утомляемости у пациентов с рассеянным склерозом. У 52% пациентов применение сульбутиамина привело к полному исчезновению усталости [21].

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, препарат Энерион® (сульбутиамин) является высокоэффективным и безопасным средством для симптоматического лечения астенических состояний самого различного генеза.

В этом качестве Энерион® имеет целый ряд преимуществ перед такими альтернативными препаратами, также предлагавшимися в разное время и различными авторами для лечения функциональных астенических расстройств, как мельдоний, винпоцетин, смесь янтарной кислоты с рибофлавином, никотинамидом и инозином.

К числу преимуществ Энериона перед вышеупомянутыми альтернативами можно отнести, в частности, хорошо изученную фармакодинамику и фармакокинетику данного препарата, наличие у Энериона доказанного воздействия в первую очередь именно на центральные, мозговые проявления астенического синдрома (а не преимущественно на периферические, как в случае с мельдонием), наличие обширной и убедительной доказательной базы, подтверждающей его эффективность и безопасность в данном контексте, а также его хорошую переносимость, редкость возникновения ПЭ, отсутствие существенных противопоказаний к применению, возможное наличие у Энериона сопутствующего прокогнитивного (ноотропного), антидепрессивного, противотревожного и вегетостабилизирующего действия.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

¹Инструкция по применению препарата Милдронат®. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6aefeaea-558e-47cd-82b8-26847428ad54&t=. Ссылка активна на 12.04.2022.

²Инструкция по применению препарата Кавинтон®. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%D0%9A%D0%B0%D0%B2%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%BE%D0%BD&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=-1&regtype=1&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1. Ссылка активна на 12.04.2022.

³Инструкция по применению Цитофлавин®. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=cf269c31-6e29-4fbb-9a14-c9a698cbf2ad&t=. Ссылка активна на 12.04.2022.

About the authors

Yuri V. Bykov

Stavropol State Medical University

Author for correspondence.
Email: yubykov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4705-3823

канд. мед. наук, ассистент каф. анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи педиатрического факт-та ФГБОУ ВО СтГМУ

Russian Federation, Stavropol

Roman A. Bekker

David Ben-Gurion University in Negev

Email: yubykov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0773-3405

фак-т электроники и компьютерных наук Университета им. Давида Бен-Гуриона в Негеве

Israel, Be’er-Sheva

References

Supplementary files