Successful psychopharmacotherapy of anxiety and depressive disorders improve functional limitations in patients with rheumatoid arthritis

全文:

Список сокращений

БПВП – базисные противовоспалительные препараты

ВАШ – Визуальная аналоговая шкала

ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

ДИ – доверительный интервал

ИМТ – индекс массы тела

КН – когнитивные нарушения

ОР – отношение рисков

ОШ – отношение шансов

ПР – психическое расстройство

ПФТ – психофармакотерапия

РА – ревматоидный артрит

РЗ – ревматическое заболевание

РТДС – расстройства тревожно-депрессивного спектра

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

СРБ – С-реактивный белок

BPI (Brief Pain Inventory) – шкала оценки выраженности болевого синдрома

DAS28 (Desease Activity Score) – индекс активности ревматоидного артрита

FSS (Fatigue Severity Scale) – шкала оценки выраженности усталости

HAQ (Health Assessment Questionnaire) – Стэнфордская шкала оценки здоровья

∆HAQ – разность значений индекса Стэнфордской шкалы оценки здоровья

Введение

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание (РЗ) неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и системным воспалительным поражением внутренних органов [1]. Воспалительная активность, сохраняющаяся на протяжении длительного времени, сопровождается прогрессирующей деструкцией кости и суставного хряща и приводит к стойким ограничениям функциональных возможностей пациента. Достижение минимальной активности РА, и в особенности ремиссии, ассоциируется с существенным замедлением рентгенологической прогрессии, улучшением функционального статуса и качества жизни, повышением производительности труда.

Среди прочих предикторов ответа на терапию в последние годы все чаще выделяют сопутствующие РА расстройства тревожно-депрессивного спектра (РТДС) и когнитивные нарушения (КН). Распространенность РТДС и КН среди больных РА во много раз превышает таковую в общей популяции и достигает 63–93,6% и 30–85% соответственно [2, 3]. При этом РТДС способствуют усугублению связанных с РА функциональных ограничений и существенно затрудняют социальную адаптацию больных. Так, C. Kronisch и соавт. [4] показали, что предикторами значимых функциональных ограничений по индексу Стэнфордской шкалы оценки здоровья (Health Assessment Questionnaire) – HAQ (HAQ≥1) через 1 год являются не показатели активности заболевания, а высокая выраженность показателей депрессии и тревоги по госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS), уступая по значимости лишь исходному значению HAQ. Также Y. Miwa и соавт. [5] с помощью многофакторного анализа удалось выявить лишь 2 предиктора достижения функциональной ремиссии (HAQ≤0,5) – более низкие исходные значения HAQ и более высокие значения SF-36 в категории психического здоровья (означает лучшее состояние психического здоровья).

Если выраженность функциональных ограничений значимо усугубляется сопутствующими депрессивными расстройствами, назначение антидепрессантов могло бы существенно повлиять на ее выраженность. Нам не удалось обнаружить работ, в которых оценивалось бы влияние антидепрессантов на выраженность функциональных ограничений у больных РА в долгосрочной перспективе, и одну – в краткосрочной: в исследовании Н. Яльцевой и соавт. [6] у больных РА с коморбидной депрессией на фоне лечения антидепрессантами (сертралин) через 6 мес после включения в исследование отмечено значимое снижение среднего балла по HAQ с 1,2±0,07 до 0,5±0,05 (p<0,01), в то время как у больных с депрессией, не получавших антидепрессанты, средний балл по HAQ остался практически без изменений (1,0±0,09–1,0±0,12, p>0,05).

Цель исследования – оценить динамику функциональных ограничений по индексу HAQ у больных РА с коморбидными РТДС на фоне стандартной терапии РА и психофармакотерапии (ПФТ) в рамках 5-летнего ретроспективно-проспективного исследования и определить факторы, ассоциирующиеся с положительной динамикой функциональных ограничений через 5 лет.

Материалы и методы

В исследование включены 128 пациентов с достоверным диагнозом РА согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2010 г., последовательно обратившихся в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», из них 111 (86,7%) женщин и 17 (13,3%) мужчин, подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Работа проводилась в рамках междисциплинарной научной программы «Стрессовые факторы и психические расстройства у больных ревматическими заболеваниями», рег. №НИОКТР АААА-А19-119021190151-3, и одобрена этическим комитетом ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой».

Активность РА оценивали по индексу DAS28 [1], выраженность болевого синдрома – в соответствии с выраженностью максимальной боли по 10-балльной шкале Brief Pain Inventory (BPI). Для оценки выраженности усталости использовали шкалу Fatigue Severity Scale (FSS), клинически выраженной усталость считалась при FSS≥4 баллов [7]. Оценка функциональной недостаточности осуществлялась с помощью HAQ (табл. 1) [8].

 

Таблица 1. Общая характеристика больных РА при включении в исследование (n=128)

Table 1. General characteristics of patients with rheumatoid arthritis at baseline (n=128)

Показатели	Значение
Возраст, лет (М±SD)	47,4±11,3
Пол (мужчины/женщины), абс. (%)	17 (13,3)/111 (86,8)
Длительность РА (Me [25; 75-й перцентиль]), мес	96 [48; 228]
ЧПС (М±SD)	8,4±6,3
ЧБС (М±SD)	12,4±7,0
Максимальная выраженность боли по BPI (BPI max), балл (М±SD)	5,4±2,39
Индекс DAS28 (М±SD)	5,27±1,78
Степень активности РА по индексу DAS28, абс. (%): • низкая • умеренная • высокая	24 (18,75) 56 (43,75) 48 (37,5)
Рентгенологическая стадия РА, абс. (%): • I • II • III • IV	4 (3,1) 45 (35,2) 42 (32,8) 37 (28,9)
Функциональный класс РА, абс. (%): • I • II • III • IV	38 (29,7) 62 (48,4) 27 (21,1) 1 (0,8)
Число больных с внесуставными проявлениями РА, абс. (%)	57 (44,5)
Число больных с внесуставными проявлениями РА в анамнезе, абс. (%)	66 (51,6)
Индекс HAQ (М±SD)	1,42±0,78
ВАШ ООСЗ пациент (М±SD), мм	52,9±22,0
Выраженность усталости по FSS (Me [25; 75-й перцентиль]), балл	5,4 [4, 0; 6, 0]
АЦЦП позитивны, абс. (%)	68 (53,1)
РФ позитивны, абс. (%)	96 (75,0)
РФ (Me [25; 75-й перцентиль]), МЕ/мл	58,2 [9, 5; 232, 0]
СОЭ по Вестергрену, мм/ч (Me [25; 75-й перцентиль])	25 [12; 36, 5]
Высокочувствительный СРБ (Me [25; 75-й перцентиль]), мг/л	14,5 [5, 7; 30, 1]

Примечание. Значения представлены как M±SD или Me [25; 75-е квартили]; здесь и далее в табл. 3: АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду, РФ – ревматоидный фактор, ООСЗ – общая оценка состояния здоровья, ЧПС – число припухших суставов, ЧБС – число болезненных суставов.

 

На момент включения в исследование 108 (84,4%) больных получали базисные противовоспалительные препараты (БПВП), преимущественно метотрексат – 67 (52,3%) и лефлуномид – 29 (22,7%), а также сульфасалазин – 9 (7,0%), метотрексат + лефлуномид – 3 (2,3%); длительность приема БПВП до включения в исследование не превышала 3 мес. Пациенты принимали БПВП не менее 60% от всего периода наблюдения. Глюкокортикоиды внутрь принимали 89 (69,4%) больных. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) назначены/продолжены 41 (32%) пациенту, длительность терапии ГИБП варьировала от 1 года до 5 лет и до включения в исследование не превышала 3 мес. Длительность промежутка между курсами лечения ГИБП не превышала 6 мес.

Оценка эффективности терапии осуществлялась на основании анализа динамики клинической симптоматики РА по критериям EULAR, достижение ремиссии – по значениям DAS28 в финале исследования [1]. При оценке эффективности терапии по HAQ за минимальное клинически значимое изменение индекса принимали 0,22 балла [9]. Улучшение функционального состояния пациента определялось в соответствии с динамикой (разностью значений) индекса HAQ (∆HAQ): слабому клиническому улучшению соответствовали показатели: -0,22≥∆HAQ≥-0,36, умеренному – -0,36>∆HAQ>-0,8 и выраженному – ∆HAQ≤-0,8 [9].

Все пациенты обследованы психологом и психиатром на момент включения в исследование, а затем повторно через 5 лет. В случае выявления психических расстройств (ПР) и назначения ПФТ пациенты осматривались еженедельно в 1-й месяц терапии, а при необходимости более длительного приема препаратов – ежемесячно. Длительность ПФТ являлась индивидуальной, зависела от варианта и тяжести ПР и колебалась от 6 до 96 нед.

Диагностика и оценка динамики ПР на фоне лечения проводились при помощи скрининговых и диагностических шкал – HADS [10], шкалы тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale) [11], шкалы депрессии Монтгомери–Асберга (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale) [12] и проективных тестов (проективная патопсихологическая методика «Пиктограммы») в соответствии с классификационными критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра в ходе полуструктурированного интервью [13].

На момент включения в исследование РТДС выявлены у 123 (96,1%) пациентов, шизотипическое расстройство – у 13 (10,2%). Структура РТДС в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра выглядела следующим образом: у 40 (31,25%) диагностирована дистимия, у 40 (31,25%) – рекуррентное депрессивное расстройство, у 20 (15,6%) – расстройство адаптации с тревожными симптомами, у 12 (9,4%) – единичный депрессивный эпизод, у 10 (7,8%) – генерализованное тревожное расстройство, у 1 (0,8%) – биполярное аффективное расстройство. Психической патологии не выявлено лишь у 5 (3,9%) больных.

В зависимости от варианта и структуры ПР пациентам предложена ПФТ преимущественно антидепрессантами (сертралин, агомелатин, миансерин, амитриптилин). Из 123 пациентов 52 согласились на ПФТ, 71 не получил психотропные препараты в связи с отказом больных от этого лечения или отсутствием возможности динамического наблюдения у психиатра. С учетом различных схем терапии пациенты с ПР распределены на 4 группы. 1-я группа: БПВП (n=39), 2-я: БПВП+ПФТ (n=43), 3-я: БПВП+ГИБП (n=32), 4-я: БПВП+ГИБП+ПФТ (n=9).

Для статистической обработки результатов использовались методы параметрической и непараметрической статистики программ Statistica 12.5 и SPSS 23. Результаты представлены в виде М±SD, где М – среднее арифметическое и SD – стандартное отклонение среднего по группе, а также в виде медианы с интерквартильным размахом (Ме [25; 75-й процентиль]). При сравнении средних по группам использовали дисперсионный анализ. Когда использование методов параметрической статистики могло быть некорректным, проводили сравнения между группами при помощи аналогичных непараметрических методов с использованием критерия Манна–Уитни. Статистическую значимость различия частот определяли при помощи критерия χ² (для таблиц сопряженности – в точном решении Фишера). Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Прогноз значений переменной «интереса» проводили при помощи метода многофакторной логистической регрессии. Клиническую информативность факторов риска определяли по уровню отношения шансов (ОШ) [14].

Результаты

Исходно у пациентов во всех 4 группах функциональное состояние – низкое. Через 5 лет функциональное состояние согласно динамике индекса HAQ в 1, 3 и 4-й группах значимо не изменилось, а в группе БПВП с ПФТ улучшилось и оказалось значимо выше, чем в остальных группах. В соответствии с градацией улучшения функционального состояния больных РА по динамике индекса HAQ больные из 1-й группы не достигали минимального клинически значимого изменения в 14 раз чаще, чем больные 2-й: 23 (95,8%) против 10 (34,5%), отношение рисков (ОР) 13,9, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,63–118,9; р<0,001; в 7 раз чаще, чем пациенты 3-й: 23 (95,8%) против 11 (52,4%), ОР 7,44, 95% ДИ 0,84–65,7; р<0,001; и в 6 раз чаще, чем пациенты 4-й группы: 23 (95,8%) против 3 (33,3%), ОР 6,19, 95% ДИ 0,54–70,7; р<0,001. Умеренного улучшения чаще достигали больные из 2-й группы (БПВП с ПФТ) по сравнению с 1 и 3-й, где ПФТ не назначалась, и больные из 4-й группы (БПВП, ГИБП с ПФТ) по сравнению с 1-й (табл. 2).

 

Таблица 2. Эффективность терапии РА по динамике индекса HAQ через 5 лет в зависимости от терапии

Table 2. Treatment response in rheumatoid arthritis patients according to changes in HAQ scores after five years, by groups

Показатель	БПВП (n=24)	БПВП с ПФТ (n=29)	БПВП с ГИБП (n=21)	БПВП, ПФТ с ГИБП (n=9)	p
	1	2	3	4
Эффект отсутствует (ΔHAQ>-0,22 балла)	23 (95,8)	10 (34,5)	11 (52,4)	3 (33,3)	p1–2, p1–3, p1–4<0,001
Слабый эффект (-0,22≥ΔHAQ≥-0,36 балла)	0 (0)	6 (20,7)	2 (9,5)	2 (22,2)	Н/д
Умеренный эффект (-0,36>ΔHAQ>-0,8 балла)	0 (0)	10 (34,5)	1 (4,8)	3 (33,3)	p1–2=0,001; p1–4=0,015; p2–3=0,012
Выраженный эффект (ΔHAQ≤-0,8 балла)	1 (4,2)	3 (10,3)	7 (33,3)	1 (11,1)	Н/д

Примечание. Значения представлены как количество (процент); p_1–2<0,001 — значимость различия между группами с соответствующими номерами, определенная тестом χ²; н/д — различия не достоверны.

 

Чтобы уточнить степень связи ответа на терапию по HAQ с основными клинико-лабораторными проявлениями воспалительной активности РА, а также с исходной частотой встречаемости РТДС и достижением ремиссии РТДС к 5-му году наблюдения, пациенты разделены на 2 группы – ответившие и не ответившие на терапию по HAQ (∆HAQ≤ -0,22 и >-0,22 балла соответственно. В соответствии с представленными данными у пациентов, ответивших на терапию по HAQ, исходно отмечались статистически значимо более высокие показатели выраженности боли по BPI, общей оценки состояния здоровья по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ), а также более высокие значения индексов DAS28 и HAQ. Частота достижения ремиссии РТДС значимо выше в группе ответивших на терапию по HAQ: 17 (58,6%) против 9 (21,4%), ОР 2,45, 95% ДИ 0,86–6,96; р=0,002.

Согласно результатам однофакторного логистического анализа (табл. 3) с ответом на терапию по HAQ через 5 лет наблюдения ассоциировались успешное лечение (достижение ремиссии) РТДС, исходные значения HAQ, индекс массы тела (ИМТ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ), младший возраст, наличие большой и отсутствие малой депрессии, тревожных расстройств и ишемической болезни сердца при включении в исследование. По результатам многофакторного логистического регрессионного анализа с ответом на терапию по HAQ через 5 лет после включения в исследование независимо ассоциировались только успешное лечение (достижение ремиссии) РТДС (ОШ 6,6, 95% ДИ 1,78–24,43; p=0,005), более высокие значения HAQ (ОШ 2,61, 95% ДИ 1,12–6,11; p=0,027) и более низкие значения ИМТ при включении в исследование (ОШ 0,9, 95% ДИ 0,85–0,96; p=0,001).

 

Таблица 3. Факторы, ассоциирующиеся с ответом на терапию по HAQ (∆HAQ≤-0,22) через 5 лет (однофакторная логистическая регрессия)

Table 3. Variables associated with HAQ treatment response (∆HAQ≤-0.22) after 5 years (univariate logistic regression)

Фактор	p	ОШ	95% ДИ
			нижний	верхний
Женский пол	0,26	0,76	0,46	1,24
Возраст	0,1	0,1	0,98	1,002
Длительность РА	0,2	0,1	0,996	1,001
РФ+	0,21	0,7	0,4	1,22
АЦЦП+	0,3	0,73	0,4	1,32
Внесуставные проявления РА в анамнезе	0,43	0,77	0,41	1,46
Предыдущий опыт приема глюкокортикоидов	0,41	0,79	0,46	1,37
DAS28 исходно	0,26	1,126	1,014	1,251
ЧБС	0,24	0,98	0,95	1,013
ЧПС	0,47	0,98	0,94	1,03
ВАШ	0,57	0,998	0,99	1,006
СОЭ	0,027	1,02	1,002	1,038
СРБ	0,078	1,013	0,999	1,027
HAQ исходно	0,01	2,657	1,264	5,588
ИБС исходно	0,14	0,46	0,16	1,31
Инфаркт миокарда в анамнезе	1,0	1,0	0,14	7,1
ИМТ	0,048	0,981	0,963	1,0
Клинически значимая усталость исходно	0,55	0,83	0,46	1,51
Малая депрессия исходно	0,167	0,563	0,249	1,273
Большая депрессия исходно	0,142	2,082	0,782	5,542
Тревожные расстройства исходно	0,17	0,5	0,19	1,33
Успешное лечение РТДС (достижение ремиссии)	0,007	5,0	1,561	16,016
КН исходно	0,5	0,83	0,49	1,42
Шизотипическое расстройство	1,0	1,0	0,29	3,45

Примечание. ИБС – ишемическая болезнь сердца.

 

Обсуждение

В нашей работе мы попытались выяснить, влияет ли ПФТ РТДС на динамику функциональных ограничений по индексу HAQ у больных РА в долгосрочной перспективе. Через 5 лет минимальное клинически значимое улучшение по HAQ достигнуто во 2, 3 и 4-й группах, где пациентам назначались ГИБП и/или ПФТ (см. табл. 2). Также и в ряде зарубежных исследований демонстрируется значимое улучшение функционального состояния по HAQ на фоне терапии ГИБП, которое превосходит таковое при лечении БПВП (см. табл. 2) [15]. В работах других авторов показано, что степень функциональной недостаточности по HAQ в большей степени зависит от выраженности боли, усталости и активности РА, чем, например, от степени суставной деструкции [16, 17]. Сходные ассоциации прослежены и в нашей работе. Так, во 2-й группе, в которой через 5 лет наблюдения положительная динамика функциональных ограничений оказалась наиболее выраженной, в динамике отмечалась наименьшая выраженность боли и усталости. При этом с помощью многофакторного логистического регрессионного анализа мы показали, что достижение ремиссии РТДС на фоне ПФТ является практически единственным условием, способствующим достижению минимального клинически значимого улучшения по индексу HAQ, т.е. значимому улучшению функционального состояния пациентов с РА.

Несмотря на очевидную значимость депрессии в отношении функциональных исходов больных РА, работ, оценивающих влияние адекватной ПФТ депрессии на функциональные способности, крайне мало. Ранее динамика функциональных ограничений у больных РА на фоне ПФТ РТДС объективно оценена только в исследовании Н. Яльцевой и соавт. [6]. Косвенно улучшение функционального состояния и качества жизни при РЗ на фоне терапии антидепрессантами продемонстрировано в работе E. Lin и соавт. [18], а D. Saragoussi и соавт. [19] показали значимое улучшение функционального состояния и качества жизни на фоне терапии антидепрессантами у больных с депрессией в отсутствие РЗ. Иными словами, назначение ПФТ в качестве предиктора улучшения функциональных возможностей больных РА с РТДС в долгосрочной перспективе ранее не рассматривалось, и наше исследование можно считать первым, в котором такая взаимосвязь определена.

Таким образом, назначение БПВП в сочетании с ГИБП, ПФТ или их комбинацией пациентам с РА и РТДС ассоциируется с более выраженным улучшением функционального состояния, чем терапия только БПВП.

Заключение

Учитывая существенное положительное влияние на динамику функциональных ограничений не только терапии РА, но и ПФТ РТДС, всем больным РА наряду с адекватным контролем активности основного заболевания показана диагностика РТДС и в случае их выявления – назначение ПФТ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

作者简介

Anton Abramkin

Nasonova Research Institute of Rheumatology

编辑信件的主要联系方式.
Email: angrydoctor2015@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1504-5645

канд. мед. наук, мл. науч. сотр. лаб. тромбовоспаления ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой»

俄罗斯联邦, Moscow

Tatiana Lisitsyna

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: angrydoctor2015@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9437-406X

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. тромбовоспаления ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой»

俄罗斯联邦, Moscow

Dmitry Veltishchev

Moscow Research Institute of Psychiatry – branch of the Serbsky National Medical Research Center of Psychiatry and Narcology; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: angrydoctor2015@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5210-2605

д-р мед. наук, рук. отд-ния психических расстройств при соматических заболеваниях Московского НИИ психиатрии – филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского», проф. каф. психиатрии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

Olga Seravina

Moscow Research Institute of Psychiatry – branch of the Serbsky National Medical Research Center of Psychiatry and Narcology

Email: angrydoctor2015@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5839-4637

науч. сотр. отд-ния психических расстройств при соматических заболеваниях Московского НИИ психиатрии – филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского»

俄罗斯联邦, Moscow

Oksana Kovalevskaya

Moscow Research Institute of Psychiatry – branch of the Serbsky National Medical Research Center of Psychiatry and Narcology

Email: angrydoctor2015@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6573-4337

науч. сотр. отд-ния психических расстройств при соматических заболеваниях Московского НИИ психиатрии – филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского»

俄罗斯联邦, Moscow

Svetlana Glukhova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: angrydoctor2015@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4285-0869

канд. физ.-мат. наук, ст. науч. сотр. лаб. медико-социальных проблем ревматологии ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой»

俄罗斯联邦, Moscow

Evgeny Nasonov

Nasonova Research Institute of Rheumatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: angrydoctor2015@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1598-8360

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., науч. рук. ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», зав. каф. ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

参考

补充文件