Janus kinase inhibitors in immunoinflammatory rheumatic diseases

Full Text

Список сокращений

БПВП – базисные противовоспалительные препараты

ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

ИВЗ – иммуновоспалительные заболевания

ИВРЗ – иммуновоспалительные ревматические заболевания

ИЛ – интерлейкин

ИФН – интерферон

мАТ – моноклональные антитела

НЛР – нежелательные лекарственные реакции

РА – ревматоидный артрит

ФНО-α – фактор некроза опухоли α

JAK (Janus kinase) – Янус-киназа

Иммуновоспалительные заболевания (ИВЗ), которые на основе ведущих механизмов патогенеза условно подразделяются на аутоиммунные и аутовоспалительные [1, 2], характеризуются хроническим, прогрессирующим течением, обычно поражают лиц детского, молодого и среднего возраста, их частота в популяции колеблется от 3 до 7%. В спектре ИВЗ особое место занимают иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ), к универсальным характеристикам ИВРЗ можно отнести генетическую предрасположенность, определяющую «чувствительность» к факторам внешней среды (вирусные инфекции, курение, пародонтоз, ожирение, биомеханический и психический стрессы) и нарушению процессов иммунорегуляции и воспаления; неконтролируемый «провоспалительный» иммунопатологический процесс, определяющий эффективность противовоспалительной терапии и характеризующийся уникальным «цитокиновым» автографом для каждой нозологической формы; высокую частоту коморбидной патологии, связанной с неконтролируемым воспалением и включающей интеркуррентные вирусные и бактериальные инфекции, раннее ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов и патологии миокарда, остеопоротические переломы костей скелета и саркопения, поражение нервной системы, проявляющееся депрессией, усталостью, нарушением восприятия боли; ухудшение качества и сокращение продолжительности жизни [3, 4].

Расшифровка механизмов патогенеза ИВРЗ послужила основой для разработки широкого спектра генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), представляющих собой моноклональные антитела (мАТ) или рекомбинантные белки, блокирующие активность «провоспалительных» цитокинов или патологическую активацию клеток иммунной системы [5–7]. В ряду достижений в инновационной терапии ИВРЗ особое место занимает создание препаратов нового класса – ингибиторов Янус-киназ (Janus kinase – JAK) [8, 9] которые в 2022 г. отмечают 10-летний юбилей [10]. Материалы, касающиеся молекулярных механизмов действия этих препаратов, заключающихся в обратимой и селективной ингибиции различных изоформ JAK (JAK1, JAK2, JAK3 и tyrosine kinase 2 – TYK2), суммированы в серии обзоров [8–11]. Класс-специфическими фармакологическими характеристиками ингибиторов JAK являются быстрое развитие и прекращение противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов после назначения и отмены препаратов. Следует особо подчеркнуть, что, хотя сигнализация нескольких патогенетически значимых при ИВЗ цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-1α/β и ИЛ-17, не опосредуются JAK-STAT, их конечные биологические эффекты могут напрямую (или опосредованно) быть связаны с JAK-зависимыми цитокинами как на молекулярном уровне (взаимодействие c сигнальными путями этих цитокинов), так и в рамках регуляции «цитокиновой» сети (рис. 1).

 

Рис. 1. Сигнальный путь JAK-STAT и селективность ингибиторов JAK.

Fig. 1. JAK-STAT signaling pathway and selectivity of JAK inhibitors.

 

Иммуновоспалительные ревматические заболевания

В ревматологии ингибиторы JAK классифицируются как «таргетные» синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП) [12]. Их внедрение в клиническую практику существенно расширило возможности фармакотерапии ревматоидного артрита (РА), а в последующем и других ИВЗ [9, 11]. Общая характеристика ингибиторов JAK суммирована в табл. 1.

 

Таблица 1. Общая характеристика ингибиторов JAK, зарегистрированных в России [13–16]

Table 1. General characteristics of JAK inhibitors registered in Russia [13–16]

	Упадацитиниб (Rinvoq)	Тофацитиниб (Xejjanz)	Барицитиниб (Olumiant)
Ингибиция JAK	JAK1	JAK1>JAK3>JAK2	JAK1=JAK2
Доза	15 мг 1 раз в день	5 мг 2 раза в день	2 мг 1 раз в день
Зарегистрированные показания	РА, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит	РА, псориатический артрит (ювенильный псориатический артрит >2 лет), язвенный колит, полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (>2 лет)	РА, атопический дерматит, COVID-19
Клинические рекомендации	РА, псориатический артрит	РА, псориатический артрит	РА

 

В настоящее время ингибиторы JAK (наряду с ГИБП) включены в международные и национальные рекомендации по лечению РА [17, 18], псориатического артрита (тофацитиниб, упадацитиниб) [19] и язвенного колита (тофацитиниб) [20].

Хотя сравнительных рандомизированных контролируемых исследований, касающихся сравнений ингибиторов JAK при РА, не проводилось, данные метаанализов свидетельствуют об их сходных эффективности и безопасности при раннем и развернутом РА (в комбинации с метотрексатом), не уступающих ингибиторам ФНО-α (адалимумаб), в виде монотерапии, замедлении прогрессирования деструкции суставов, преодолении резистентности к одному или нескольким ГИБП с различными механизмами действия [13–16, 21]. Ингибиторы JAK (тофацитиниб и упадацититиб) обладают сходной эффективностью с ГИБП, использующимися для лечения псориатического артрита (мАТ к ФНО-α, ИЛ-17 и 23) [22] и спондилоартритом (мАТ к ФНО-α и ИЛ-17) [23].

Ингибиторы JAK характеризуются благоприятным профилем безопасности. Большинство нежелательных лекарственных реакций (НЛР) предсказуемо, так как связано с блокированием «JAK-зависимой» физиологической регуляции иммунитета и гомеостаза [24, 25]. Поскольку ингибиторы JAK подавляют эффекты цитокинов, принимающих участие в противоинфекционном иммунитете, развитие инфекционных осложнений (верхние дыхательные пути, мочеполовая система и желудочно-кишечный тракт) относится к числу наиболее частых НЛР. Однако инфекционные осложнения в большинстве случаев нетяжелые и не приводят к прерыванию лечения. Частота тяжелых инфекций, в том числе оппортунистических (туберкулез, грибковые инфекции, пневмоцистная пневмония), сходна с таковой на фоне лечения ГИБП. Исключением является герпетическая инфекция (Herpes zoster), риск которой выше, чем на фоне лечения ГИБП, особенно при сопутствующем применении глюкокортикоидов и метотрексата. Поскольку JAK2 регулирует сигнализацию цитокинов и факторов роста, участвующих в пролиферации и выживаемости гемопоэтических клеток, ингибиция JAK2, характерная для барицитиниба, ассоциируется с развитием гематологических нарушений (анемия, нейтропения, тромбоцитопения). К другим НЛР относятся транзиторное нарушение функции почек, увеличение концентрации печеночных трансаминаз и риск перфорации кишечника. Данные, касающиеся риска венозных тромбозов, на которые обращалось внимание при анализе результатов рандомизированных контролируемых исследований, не нашли подтверждения в последующих метаанализах этих исследований [26]. В то же время материалы длительного лечения тофацитинибом (n=1455) пациентов с РА (ORAL Surveillance) [27] и данные регистра STAR-RA (Safety of TofAcitinib in Routine care patients with Rheumatoid Arthritis), включающего 102 263 пациента [28], свидетельствуют об умеренном нарастании частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших тофацитиниб, а по данным исследования ORAL Surveillance, кроме того, частоты злокачественных новообразований и тяжелых НЛР по сравнению с пациентами, лечеными ингибиторами ФНО-α. Поэтому лечение ингибиторами JAK следует проводить с особой осторожностью у пациентов старше 60 лет и имеющих факторы риска кардиоваскулярных осложнений.

Другие ИВЗ

Новое направление применения ингибиторов JAK связано с группой заболеваний и синдромов, определяющихся как интерферонопатии 1-го типа, которые подразделяются на моногенные и полигенные (спорадические). Напомним, что интерферон (ИФН) 1-го типа (ИФН-α и β) – «провоспалительные» цитокины, обладающие противовирусной активностью и многообразными гематологическими и иммунными эффектами, сигнализация которых опосредуется JAK1/TYK2 [29, 30]. Получены данные об эффективности ингибиторов JAK у пациентов с моногенными интерферонопатиями 1-го типа [31], при системной красной волчанке, дерматомиозите, гигантоклеточном артериите, синдроме Шегрена, системной склеродермии, которые рассматриваются как спорадические интерферонопатии 1-го типа [32], а также при различных иммуновоспалительных дерматологических заболеваниях [33, 34].

Коронавирусная болезнь – 2019

Пандемия коронавирусной болезни – 2019 (coronavirus disease, COVID-19), этиологически связанной с вирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), привлекла внимание к новым клиническим и фундаментальным проблемам иммунопатологии заболеваний человека, в первую очередь ИВРЗ [35, 36]. Хотя инфекция SARS-CoV-2 обычно характеризуется легким/умеренно тяжелым течением и заканчивается выздоровлением, у некоторых пациентов развиваются тяжелая пневмония, реже – острый респираторный дистресс-синдром, коагулопатия и потенциально летальная мультиорганная недостаточность [37]. Эти осложнения рассматриваются как проявления COVID-19-ассоциированного гипервоспалительного синдрома (цитокиновый шторм), в определенной степени напоминающего синдром активации макрофагов при ИВРЗ [38]. Увеличение синтеза ФНО-α, ИЛ-1, 18 и JAK-зависимых цитокинов (ИЛ-6, ИФН-γ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор – ГМ-КСФ) коррелирует с тяжестью COVID-19 и неблагоприятным прогнозом [39]. Это послужило обоснованием для «репозиционирования» (drug repurposing) противовоспалительных препаратов, ранее специально разработанных для лечения ИВРЗ, к которым относятся глюкокортикоиды, ГИБП (в первую очередь мАТ к ИЛ-6 и 1) и ингибиторы JAK [40]. Кроме того, данные биоинформатики (искусственный интеллект) и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что барицитиниб может обладать дополнительным антивирусным механизмом действия за счет специфической блокады киназ семейства NAK (Numb-associated kinases) – AAK1 (AP2-associated protein kinase) и GAK (cyclin G-associated kinase), участвующих в рецептор-опосредованном эндоцитозе SARS-CoV-2 [41]. Эффективность барицитиниба у пациентов с COVID-19, проявляющаяся в более быстрой положительной динамике маркеров воспаления, улучшении респираторного статуса, снижении потребности в искусственной вентиляции легких и летальности, продемонстрирована в 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях и большой серии наблюдательных исследований [42]. Эффективность терапии барицитинибом не зависела от сопутствующего применения глюкокортикоидов и противовирусного препарата ремдесивир (Remdesivir). Частота НЛР у пациентов, получавших барицитиниб, не отличалась от плацебо, включая частоту развития венозных тромбозов. Сходные данные получены и при лечении тофацитинибом, хотя этот препарат не обладает противовирусной активностью.

Другой аспект применения ингибиторов JAK в период пандемии COVID-19 связан с потенциальным риском инфицирования вирусом SARS-CoV-2 и влиянием на течение и исходы у пациентов с ИВРЗ, заболевшими COVID-19 [43–45]. Противовоспалительная терапия, в том числе и ингибиторами JAK, потенциально может оказывать как отрицательное, так и положительное влияние на течение COVID-19 [40]. С одной стороны, подавляя противовирусный иммунитет, ингибиторы JAK могут способствовать персистированию и генерализации вирусной инфекции, тем самым утяжеляя течение COVID-19, с другой – их иммуномодулирующая активность позволяет контролировать интенсивность вирусиндуцированного воспаления. Материалы, касающиеся эффективности вакцинации против SARS-CoV-2 у пациентов с ИВРЗ, получающих лечение ингибиторами JAK, свидетельствуют об удовлетворительном эффекте вакцинации [46]. По мнению большинства исследователей, польза от вакцинации значительно превосходит потенциальный вред, связанный с развитием НЛР и недостаточной эффективностью, поскольку вакцинация, несомненно, снижает риск инфицирования SARS-CoV-2 и тяжелого течения COVID-19 [44, 47].

Заключение

Ингибиторы JAK – новый класс противовоспалительных и иммуномодулирующих таблетированных препаратов, уникальный механизм действия которых связан с обратимым подавлением сигнализации широкого спектра «провоспалительных» цитокинов, обеспечивает быстрый и стабильный эффект при различных фенотипах и эндотипах ИВЗ за счет влияния на ведущие патогенетические механизмы, лежащие в основе развития этих заболеваний [9, 10, 12, 13]. Ингибиторы JAK как класс препаратов могут иметь потенциальные преимущества по сравнению с ГИБП. ГИБП блокируют только один «провоспалительный» цитокин, патогенетическое значение которого при различных субтипах заболеваний и на разных стадиях иммунопатологического процесса может существенно различаться [48] и непредсказуемо влиять на продукцию других «провоспалительных» или «антивоспалительных» цитокинов. С этим может быть связана недостаточная эффективность терапии или развитие НЛР, в том числе «парадоксальных», на фоне лечения ГИБП, например, псориаза [49]. Следует принимать во внимание и иммуногенность ГИБП, индуцирующих синтез антилекарственных антител, которые могут приводить к «вторичной» неэффективности ГИБП [50]. Важным достоинством ингибиторов JAK является таблетированная форма препаратов, способствующая лучшей приверженности лечению по сравнению с парентеральным введением ГИБП, которые, кроме того, требуют особых условий транспортировки и хранения. Наконец, ингибиторы JAK представляют собой химически синтезированные субстанции, что в перспективе может привести к существенному снижению стоимости терапии, по крайней мере сравнимому с биоаналогами ГИБП.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that he has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Evgeny L. Nasonov

Nasonova Research Institute of Rheumatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: nasonov@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-1598-8360

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., науч. рук. ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», зав. каф. ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files