Functional dyspepsia: a multifaceted problem in gastroenterology

Full Text

Список сокращений

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИПП – ингибиторы протонной помпы

ППДС – постпрандиальный дистресс-синдром

СРК – синдром раздраженного кишечника

ТЦА – трициклические антидепрессанты

ФД – функциональная диспепсия

ЭБС – эпигастральный болевой синдром

ACG/CAG (American College of Gastroenterology/Canadian Association of Gastroenterology) – Американский колледж гастроэнтерологии/ Канадская ассоциация гастроэнтерологов

ESNM (European Society of Neurogastroenterology and Motility) – Европейское общество нейрогастроэнтерологии и моторики

NICE (National Institute for Health and Care Excellence) – Национальный институт здравоохранения и повышения квалификации

Диспепсия является наиболее частой жалобой со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и в мировой популяции ее распространенность колеблется от 20 до 40% [1, 2]. Огромную сложность представляет клиническая интерпретация диспепсии, по которой нельзя убедительно разграничить функциональные проявления заболевания и органические [3].

Понимание диспепсии в мировой практике и ее значение для здравоохранения

Согласно Римским критериям IV пересмотра функциональная диспепсия (ФД) определяется как стойкая или повторяющаяся диспепсия более 3 мес в течение последних 6 мес при отсутствии доказательства ее возможной органической причины при эзофагогастродуоденоскопии и диспепсии, связанной с дефекацией или нарушением стула [4]. В клинических рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии и Канадской ассоциации гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology/Canadian Association of Gastroenterology – ACG/CAG) по лечению диспепсии она определяется как боль в эпигастрии, продолжающаяся не менее 1 мес и связанная с любым другим симптомом верхних отделов ЖКТ, например, чувством переполнения в эпигастральной области, тошнотой, рвотой или изжогой [5].

Пациентов с диспепсией делят на лиц с неуточненной диспепсией, если они не подвергались исследованию, уточненной при установленной ФД или уточненной, но не относящейся к ФД [6]. Рефрактерная ФД характеризуется наличием постоянных симптомов диспепсии в течение как минимум 8 нед, эти симптомы не купируются при применении не менее 2 схем терапии [7, 8]. Несмотря на наличие клинических проявлений заболевания, только 40% пациентов с диспепсией обращаются к врачу, и у каждого третьего из них приходится исключать органическую природу заболевания [9, 10].

Патогенетические аспекты ФД

Желудочная нервно-мышечная дисфункция во многом определяет возникновение и течение ФД [11]. Энтеральная нервная система взаимодействует с центральной нервной системой, проявляясь в виде эмоционального и физиологического стресса, который может оказывать негативное влияние на функционирование секреции и барьера слизистой оболочки за счет нарушения мембранного пищеварения, повышения висцеральной чувствительности, изменения эвакуации содержимого из желудка, ухудшения цитопротективных свойств и кишечного транзита [11–14]. Исследования показали, что дистресс и тревога могут предшествовать симптомам ФД и сопровождать ее [15].

В последние годы появляется все больше данных о роли воспаления и эозинофилии двенадцатиперстной кишки в манифестации ФД [16]. Причина дуоденальной эозинофилии неизвестна, но предполагается, что способствующими факторами выступают повышенная проницаемость двенадцатиперстной кишки, дисфункция тучных клеток и курение [11]. В то же время в консенсусе Объединенной европейской гастроэнтерологии и Европейского общества нейрогастроэнтерологии и моторики (European Society of Neurogastroenterology and Motility – ESNM) по ФД роль дуоденальной эозинофилии и воспаления не находит убедительного подтверждения [17].

В настоящее время перенесенный гастроэнтерит может являться причиной развития не только постинфекционного синдрома раздраженного кишечника (СРК), но и постинфекционной ФД [18]. Систематический обзор и метаанализ 19 исследований показали, что средняя распространенность ФД после перенесенного острого гастроэнтерита составляет примерно 10% [19, 20]. Воспаление двенадцатиперстной кишки, вызванное инфекцией Helicobacter pylori, может играть определенную роль в патогенезе ФД и при ее сочетании с СРК [14]. При воспалении тучные клетки и эозинофилы синтезируют и высвобождают фактор роста нервов и нейротрофин, что приводит к локальной гипериннервации тканей и переключению нейрохимического кода в сторону преимущественной экспрессии нейропептидов, которые локализуются в ноцицептивных нейронах [21, 22]. Эти изменения инициируют висцеральную гиперчувствительность у пациентов с ФД.

У пациентов с СРК и ФД без желудочно-кишечной инфекции в анамнезе минимальное воспаление слизистой оболочки кишечника также может быть связано с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке, поскольку кишечная флора существенно влияет на локальный и системный иммунный ответ за счет нарушения мембранного пищеварения [12].

Заслуживают внимания работы, в которых продемонстрирован лавинообразный эффект высвобождения пептидов в кровоток из энтероэндокринных клеток двенадцатиперстной и тощей кишки при поступлении пищи в данный отдел пищеварительного тракта у пациентов с ФД. При этом инициатором их освобождения выступает мозг, получающий эти сигналы через активацию блуждающего нерва или напрямую через фенестрированную область мозга – так называемую область пострема [23, 24]. При рассмотрении основных звеньев патогенеза остаются дискутабельными вопросы, касающиеся имеющейся симптоматики, которая не всегда возникает одновременно у всех пациентов при изменении моторики и чувствительности и не ограничивается только желудком.

Клиническая картина ФД и ее особенности при разных формах заболевания

Пациенты с ФД испытывают симптомы диспепсии чаще, чем здоровые люди, и это определяет суть самой проблемы ФД [25]. Римские критерии IV пересмотра [4] делят ФД на 2 подгруппы: эпигастральный болевой синдромом (ЭБС) и постпрандиальный дистресс-синдром (ППДС). ЭБС проявляется периодической болью или жжением в эпигастральной области не реже 1 раза в неделю [1]. ППДС определяется как раннее насыщение после приема пищи нормального объема, которое возникает по крайней мере несколько раз в неделю [26].

Нередка ассоциация ФД с другими кишечными и внекишечными заболеваниями, что указывает на «соматизирующее расстройство», подобное СРК [4]. Вместе с тем в рекомендациях ACG/CAG практически отсутствуют какие-либо существенные отличия, позволяющие выделить 2 формы ФД, характеризуя ее как заболевание с доминированием боли в эпигастральной области продолжительностью не менее 1 мес. Однако боль в эпигастральной области всегда остается основной проблемой пациента [5]. Главный акцент на боль, по существу, игнорирует возможность самостоятельного доминирования постпрандиальных симптомов у пациентов с ФД [27]. Высокий уровень перекрытия между ФД и CРК или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть объяснен общностью этиологических факторов риска и патофизиологических механизмов [12, 28–30].

Трудности диагностики ФД

Диагностическим стандартом, используемым для определения наличия истинной ФД, являются клинические симптомы, а также отсутствие органических заболеваний при эндоскопии [4, 5]. Только у 20% пациентов с ФД симптомы полностью исчезают в долгосрочной перспективе [4]. В исследовании, опубликованном консорциумом Национального института здравоохранения клинических исследований гастропареза, констатируется отсутствие различий у пациентов с ФД и идиопатическим гастропарезом [31]. Другие исследования показали, что более чем у 25% пациентов с ФД отмечалась задержка опорожнения желудка [32], и 86% пациентов с идиопатическим гастропарезом соответствовали критериям симптомов ФД [11, 32].

В связи с высокой частотой встречаемости симптомов диспепсии и относительно низким уровнем чувствительности и специфичности клинических проявлений при разграничении ФД и органической диспепсии и в то же время значительной стоимостью обследования, в рекомендациях ACG/CAG был повышен возрастной порог до 60 лет для обязательного инструментального обследования лиц с наличием клинических проявлений диспепсии [5]. В настоящее время возрастной порог, используемый в руководстве Национального института здравоохранения и повышения квалификации (National Institute for Health and Care Excellence – NICE) для углубленного обследования лиц с клиническими проявлениями диспепсии, составляет 55 лет [33]. С практической точки зрения заслуживают внимания рекомендации по основным аспектам изучения ФД, предложенные ESNM, которые рекомендуют проведение эзофагогастродуоденоскопии всем пациентам с ФД (табл. 1) [17].

 

Таблица 1. Резюме консенсуса ESNM по ФД [22] / Table 1. Summary of ESNM Consensus on functional dyspepsia [22]

Номер	Рекомендации
1	Диспепсия относится к симптому или набору симптомов, которые, как считается, исходят из гастродуоденальной области. Раннее насыщение, постпрандиальная полнота, боль и жжение в эпигастрии являются основными диспепсическими симптомами
2	ФД – это состояние, характеризующееся хроническими диспепсическими симптомами при отсутствии органических, системных или метаболических состояний, которые могут объяснить симптомы. Подавляющее большинство пациентов с диспепсическими симптомами и отсутствием тревожных признаков будут идентифицированы как лица с ФД после исследования (если оно будет проведено)
3	Выделяют 2 основных подтипа ФД, которые могут накладываться друг на друга: ППДС, характеризующийся симптомами, вызванными приемом пищи (раннее насыщение, постпрандиальная тяжесть), и ЭБС с болью и/или жжением в эпигастрии
4	Диспепсические симптомы часто сочетаются с другими симптомами, такими как вздутие живота, тошнота и отрыжка. Типичные симптомы рефлюкса и СРК часто сосуществуют с ФД
5	ФД чаще встречается у женщин, чем у мужчин
6	Острая желудочно-кишечная инфекция и тревога – факторы риска развития ФД
7	ФД является основным источником затрат на здравоохранение, самостоятельных затрат для пациентов и потери производительности труда
8	ФД ассоциируется со значительным снижением качества жизни и психосоциальными сопутствующими заболеваниями
9	Потеря массы тела может быть следствием ФД
10	Поведение медицинского консультанта при ФД определяется тяжестью симптомов и их воздействием, а также психосоциальными сопутствующими заболеваниями
11	H. pylori служит причиной симптомов в подгруппе пациентов с диспепсией и нормальной эндоскопией
12	Нарушение аккомодации желудка и задержка его опорожнения, гиперчувствительность к вздутию желудка и нарушение центральной обработки поступающих сигналов из гастродуоденальной области являются патофизиологическими механизмами при ФД
13	Эндоскопия верхних отделов ЖКТ обязательна для установления диагноза ФД, но в первичной медицинской помощи диспепсию можно лечить и без эндоскопии, если нет тревожных факторов риска
14	Каждого пациента с диспепсическими симптомами необходимо проверить на наличие H. pylori. Пациенты с H. pylori-позитивным ФД должны получать эрадикационную терапию. Пациенты с диспепсией и гастритом, ассоциированным с H. pylori, рассматриваются как лица с ФД, если симптомы сохраняются через 6–12 мес после эрадикации. Пациенты с диспепсией и гастритом без H. pylori относятся к лицам с ФД
15	ФД следует подразделить на ЭБС и ППДС для дальнейшего диагностического и терапевтического подхода
16	ИПП‐терапия является эффективной терапией ФД
17	Пациенты с ФД при тяжелой потере массы тела могут нуждаться в пищевой поддержке
18	Долгосрочный прогноз при ФД благоприятен у большинства пациентов, продолжительность жизни которых аналогична общей популяции

 

Обоснованные подходы к терапии ФД

Современные методы лечения ФД демонстрируют лишь умеренную эффективность по сравнению с плацебо, и не все методы лечения эффективны при ФД [34]. Синдром перекрытия ФД с другими функциональными заболеваниями ЖКТ приводит к более серьезным клиническим проявлениям, ухудшению качества жизни и более сложной терапии [17, 35, 36].

В настоящее время отсутствует этиотропная терапия ФД, поэтому лечение в первую очередь должно быть направлено на уже известные патогенетические механизмы и носить симптомно ориентированный характер. Оно должно начинаться с ориентации пациентов на относительно доброкачественный характер заболевания и необходимость проведения долговременной терапии. Учитывая отсутствие этиотропного лечения, фармакологические препараты при ФД следует назначать не более 8–12 нед. Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) и эрадикация H. pylori относятся к вмешательствам, основанным на фактических данных. При рефрактерных формах заболевания эффективными методами лечения выступают трициклические антидепрессанты (ТЦА) и психотерапия.

Эрадикация H. pylori. Инфекция H. pylori должна быть исключена у всех пациентов с ФД [5, 20, 37]. По данным Киотского согласительного совещания, после успешно проведенной эрадикационной терапии в промежутке от 6 мес до 1 года у части пациентов отмечалось уменьшение или исчезновение симптомов ФД [38]. В рекомендациях ACG/CAG приводится метаанализ, сравнивающий эрадикационную терапию с плацебо и охватывающий 4896 H. pylori-позитивных пациентов с ФД [5]. Достижение эрадикации H. pylori способствовало уменьшению или купированию симптомов диспепсии, которое носило статистически значимый характер.

ИПП часто являются препаратами 1-го выбора для лечения симптомов ФД. Рекомендации, разработанные NICE, предлагают всех пациентов с неуточненной диспепсией лечить ИПП в течение 4 нед и далее продолжить терапию антагонистами Н₂-рецепторов гистамина, если положительный эффект не достигнут [37]. Рекомендации ACG/CAG отличаются тем, что как при неуточненной диспепсии, так и при уточненной ФД ИПП применяются только у пациентов, у которых сохраняется клиническая симптоматика после эрадикационной терапии H. pylori или у H. pylori-отрицательных больных [5].

Заслуживает внимания Кокрановский обзор по применению ИПП для лечения больных ФД, продемонстрировавший их эффективность по сравнению с плацебо, которая не зависела от дозы или продолжительности терапии [35]. Ранее предполагалось, что ИПП более эффективны для лечения ЭБС, чем ППДС. Действительно, у здоровых добровольцев показано, что подавление продукции соляной кислоты с помощью ИПП может уменьшить сытость после приема пищи, что частично объясняет любое перекрытие симптомов ППДС с ЭБС данными лекарственными средствами [13, 33]. В то же время NICE не рекомендует длительное использование ИПП и предлагает дать пациентам возможность управлять своими собственными симптомами, принимая ИПП «по мере необходимости» [18]. Руководство ACG/CAG советует прекратить прием ИПП, если после 8 нед терапии отсутствует положительный эффект [5].

Антидепрессанты. Кишечно-мозговая ось рассматривается как одна из основных составляющих возникновения и прогрессирования функциональных заболеваний ЖКТ, непосредственно ассоциированная с психическим состоянием и соматизацией, что определило возможность использования антидепрессантов в качестве возможной терапии ФД [33]. В ряде работ подчеркивается, что эффективность антидепрессантов связана с антиангинальным [39] эффектом и расслаблением фундального отдела желудка при ФД [40], при этом только ТЦА достоверно улучшают течение ФД [41]. В рекомендациях ACG/CAG предлагается использовать ТЦА для лечения больных ФД, которые не реагируют на ИПП и эрадикационную терапию H. pylori. В противоположность сказанному руководство NICE не рекомендует назначать ТЦА при ФД [42].

Прокинетики. Для пациентов с ФД характерно наличие аномалии опорожнения желудка и его аккомодации, что, безусловно, является основанием для назначения прокинетических препаратов. Эффективность прокинетиков значительно превышает эффект плацебо, и их применение как препарата выбора при ФД, и как 1-я линия терапии при ППДС находит подтверждение в клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации [43], ACG/CAG [5] и Римских критериях IV [44].

Среди всех прокинетиков, используемых ранее, лучшие свойства в купировании клинических проявлений показал цизаприд, который, однако, был запрещен из-за повышенного риска сердечных приступов [45, 46]. Метоклопрамид хотя и широко представлен на рынке, не рекомендуется из-за отсутствия широкомасштабных рандомизированных контролируемых испытаний его применения и серьезных побочных эффектов при ФД [15]. В отличие от метоклопрамида домперидон доступен в Великобритании, Европе и Канаде, и в литературе приведены данные клинических испытаний по его применению при ФД [47].

Опубликованный в 2017 г. сетевой метаанализ по оценке различных прокинетиков в терапии ФД, включающий 25 рандомизированных контролируемых испытаний и основанный на результатах оценки поверхности под кумулятивной кривой ранжирования, показал в терапии ФД достаточно высокую эффективность домперидона в отличие от итоприда, акотиамида и плацебо [48]. Рекомендации ACG/CAG приводят данные метаанализа по применению при ФД домперидона, который продемонстрировал статистически значимый терапевтический эффект в купировании симптомов ФД. ACG/CAG рекомендует применение прокинетиков при ФД, если эрадикация инфекции H. pylori и терапия ИПП безуспешны, и до того, как будут назначаться ТЦА [5]. С другой стороны, руководство NICE удалило рекомендации по использованию прокинетиков при диспепсии. Однако данная позиция базировалась на основе использования цизаприда, который был запрещен к применению [49]. В противоположность сказанному рекомендации Азиатского консенсусного отчета о функциональной диспепсии – ACFD (Asian Consensus Report on Functional Dyspepsia) поддерживают использование прокинетиков при ФД, подчеркивая результаты исследования акотиамида с участием японских пациентов [37]. В рекомендациях ACG/CAG [5] и в крупном метаанализе продемонстрирована большая эффективность прокинетиков по сравнению с плацебо [3].

Фиксированные комбинации ИПП и прокинетиков оказались самыми эффективными в терапии ФД. В последнем Кокрановском обзоре комбинация ИПП и прокинетика продемонстрировала самую высокую эффективность в терапии ФД (без деления на подтипы) [35]. В этой связи заслуживает особого внимания препарат Омез^® ДСР, включающий домперидон в дозе 30 мг и омепразол в дозе 20 мг [50].

Домперидон почти не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывает экстрапирамидных расстройств и почти не вызывает побочных эффектов [6].

Каждая капсула Омез^® ДСР содержит омепразол 20 мг (гранулы с кишечнорастворимым покрытием), домперидон 30 мг (гранулы c пролонгированным высвобождением). Суточная доза домперидона модифицированного высвобождения в Омез^® ДСР составляет 30 мг*. По данным биоэквивалентных исследований, эта доза при медленном освобождении соответствует дозе 10 мг 3 раза в день и находится в рамках рекомендуемых доз координационной группы по взаимному признанию и децентрализованным процедурам в отношении человека [50].

Нивелирование нежелательного взаимодействия ИПП с прокинетиком достигнуто применением омепразола в форме Multiple Unit Pellet System (одинаковые размеры пеллеты омепразола с кишечнорастворимой оболочкой). В данной комбинации домперидон достигает максимальных концентраций в крови через 30–60 мин, когда омепразол только начинает всасываться в кишечнике (≈30 мин). В препарате Омез^® ДСР омепразол и домперидон стимулируют активность друг друга [50]. Омепразол, повышая рН содержимого желудка, нивелирует возможность возникновения энтерогастрального рефлюкса. Домперидон нормализует работу нижнего пищеводного сфинктера, улучшает антродуоденальную координацию, оказывает центральный антиэметический эффект, а омепразол, уменьшая активность соляной кислоты, потенцирует эффект прокинетика [50].

Заключение

Приведенные данные по распространенности диспепсии, ее клинической и экономической значимости диктуют необходимость оценки новых подходов к исследованию этиопатогенеза, выработке более четкого определения ФД и оптимизации тактики ведения пациентов с диспепсией, чтобы помочь врачу в выборе оптимальной медицинской помощи, основанной на фактических и эффективных с точки зрения материальных затрат данных. На этом этапе развития клинической медицины ИПП и прокинетические агенты являются основой лечения ФД. В связи с этим предпочтение следует отдавать комбинированным формам, содержащим прокинетик домперидон и омепразол, которые обладают наименьшими побочными эффектами при длительном применении.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

 

* Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Омез^® ДСР. Режим доступа: https://www.vidal.ru/drugs/omez-dsr. Ссылка активна на 23.08.2021.

About the authors

Mikhail A. Osadchuk

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: osadchuk.mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0485-6802

д-р мед. наук, проф., зав. каф. поликлинической терапии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Andrei A. Svistunov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: osadchuk.mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1592-5703

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., первый проректор

Russian Federation, Moscow

Dmitrii V. Balashov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Moscow City Polyclinic №52

Email: osadchuk.mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5533-7597

канд. мед. наук, доц., глав. врач, доц. каф. поликлинической терапии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow; Moscow

Maksim M. Osadchuk

Moscow City Polyclinic №52

Email: osadchuk.mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8417-5849

канд. мед. наук, доц., зав. организационно-методическим отд.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files