Respiratory diseases and obesity: special phenotype or independent events: Review

Full Text

Список сокращений

БА – бронхиальная астма

ИЗЛ – интерстициальные заболевания легких

ИЛ – интерлейкин

ИЛФ – идиопатический легочный фиброз

ИМТ – индекс массы тела

ОФВ₁ – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ФНО-a – фактор некроза опухоли a

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

JAK/STAT – сигнальный путь, состоящий из янус-киназы, сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции

MAPKs – митоген-активируемые протеинкиназы

NLRP3 – нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации, содержащий повтор, богатый лейцином, и пириновый домен

Ob-R – лептиновый рецептор

PI3K/AKT – сигнальный путь фосфатидилинозитол-3'-киназы

TGF – трансформирующий фактор роста

TLR – толл-подобный рецептор

Иммунология ожирения и его влияние на физиологию дыхания

Ожирение является одной из важнейших неинфекционных пандемий XXI века [1]. Современный уровень медицинской науки позволил рассматривать избыточную массу тела и висцеральное ожирение в качестве значимого патогенетического события в развитии многих метаболических, сердечно-сосудистых, онкологических, а также респираторных заболеваний [2, 3]. Функции висцеральной жировой ткани не ограничены регуляцией энергетического гомеостаза и метаболических процессов. Абдоминальный жир активно влияет на процессы иммунорегуляции системного воспаления. В условиях ожирения висцеральная жировая ткань претерпевает существенную модификацию: увеличивается число и объем адипоцитов, активируется рекрутирование макрофагов, тучных клеток, Т- и В-лимфоцитов. Подобные изменения микроокружения приводят к избыточной секреции цитокинов интерлейкина (ИЛ)-6, 8, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-1β и хемокина CCL2 [4–7], изменению концентрации и соотношения адипокинов, таких как лептин, висфатин, резистин, адипонектин [4–8]. Лептин и рецепторы к нему экспрессируются многими клетками человеческого организма, но основным источником служат адипоциты. Исторически наиболее изученным и известным свойством лептина является его анорексигенное действие, т.е. снижение аппетита в ответ на повышение уровня сывороточной концентрации лептина. Спектр действий лептина реализуется в результате его взаимодействия с комплементарным рецептором (Ob-R), что приводит к активации ряда сигнальных путей, в числе которых JAK/STAT, MAPKs, AMPK и PI3K/AKT, регулирующих множество метаболических и иммунологических процессов, событий клеточного цикла [9–13]. Клетки врожденного иммунитета на своей поверхности экспрессируют значительное число рецепторов к адипокинам. Так, активация Ob-R на поверхности дендритных клеток приводит к повышению интенсивности синтеза антиапоптотических протеинов (Bcl-2) и снижению программируемой клеточной гибели [14]. Взаимодействие с лептиновыми рецепторами на поверхности мононуклеарных клеток приводит к повышению уровня экспрессии TLR2 и усилению секреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, 1ß, ФНО-α) [10, 15]. Лептин также способен усиливать тимический лимфопоэз, Th1- и Th2-поляризацию наивных Т-клеток, сокращать популяцию регуляторных Т-клеток и титра противовоспалительного ИЛ-10 [10, 16, 17]. Отчасти противоположным лептину действием обладает адипонектин, который повышает чувствительность тканей к инсулину, стимулирует окисление жирных кислот в мышцах и глюконеогенез в печени, кроме того, индуцирует апоптоз макрофагов и моноцитов [12, 13]. Неоднозначной является роль адипокинов в фиброгенезе. В эксперименте установлена возможность «адипоцит-миофибробластического перехода», также показана М2-поляризация макрофагов с последующей продукцией профибротических цитокинов под влиянием адипонектина [18–20]. В то же время описана и антифибротическая роль адипонектина, проявляющаяся уменьшением интенсивности секреции цитокинов Тh2-профиля [21, 22].

Ожирение оказывает существенное влияние на биомеханику дыхания: увеличение массы жировой ткани в брюшной и грудной полости повышает внутрибрюшное и плевральное давление, что приводит к изменению геометрии диафрагмы и усиленной работе дыхательных мышц в энергетически невыгодных условиях, следствием чего является их утомляемость [23, 24]. При исследовании параметров легочной функции установлено снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁), статических легочных объемов и комплаенса грудной клетки, а также повышение бронхиального сопротивления и степени бронхиальной гиперреактивности [24–26]. Изменение растяжимости грудной клетки и коллапс дыхательных путей (развившийся в результате уменьшения легочных объемов) в условиях повышенного кровенаполнения легочных сосудов приводят к усилению вентиляционно-перфузионного несоответствия и газообменным нарушениям [25, 27, 28]. Интересно, что лептин обладает парасимпатолитической активностью, однако распространенный полиморфизм лептиновых рецепторов (ob/ob) и гиперстимуляция холинорецепторов в условиях гиперинсулинемии способны сместить физиологическое равновесие в сторону бронхоконстрикции [29–38]. Таким образом, жировая ткань и ее сигнальные молекулы являются ключевыми звеньями, участвующими в модуляции системного воспаления и изменении биомеханики дыхания.

Астма и ожирение

Являясь четвертым по значимости фактором риска смерти в мире, от осложнений которого умирает более 4,7 млн человек ежегодно, ожирение оказывает существенное влияние на естественное течение бронхиальной астмы (БА) [39–41]. В 1991 г. группа исследователей из США продемонстрировала повышение более чем в 2,5 раза риска развития астмы у пациенток с индексом массы тела (ИМТ)≥30 кг/м² [42]. В 2007 г. метаанализ 7 исследований (n=333 102) показал повышение вероятности возникновения БА в 1,51 раза у больных с ожирением [43]. В 2013 г. крупное когортное исследование из Норвегии обозначило абдоминальное ожирение важным независимым фактором риска развития астмы [44]. При обследовании пациентов с ожирением принципиально важно учитывать тип аккумуляции жира, производить измерение окружности талии, которая, вероятно, является более надежным предиктором развития БА, чем ИМТ [45, 46]. В последние несколько лет получила развитие концепция, согласно которой естественная динамика параметров легочной функции у взрослых является отражением физиологических процессов и повреждающих факторов во внутриутробном периоде и раннем детстве. Предполагается, что избыточная масса тела во время беременности значимо повышает риск развития БА у потомства [47]. С другой стороны, сама БА может выступать в качестве фактора, предрасполагающего к развитию ожирения [48]. В фундаменте взаимоотягощающего влияния БА и избыточной массы тела лежат различные иммуновоспалительные механизмы [12, 17, 20, 49–52], изменение биомеханики дыхания [24–26, 28, 53] и генетическая предрасположенность [54, 55]. Традиционно считается, что пациентам с ожирением свойственен неТ2-эндотип воспаления [17, 51, 52, 56–58], однако БА гетерогенна не только клинически, но и в значительной степени иммунофенотипически. В проведенных исследованиях условно выделили два клинических портрета пациентов с БА и ожирением: с ранним и поздним дебютом соответственно. Для первого характерен атопический анамнез и эозинофилия, для второго – нейтрофильное воспаление, тяжелое течение БА и низкая эффективность глюкокортикостероидов [57–60].

Все большую популярность набирают исследования, посвященные изучению влияния пищевого поведения на иммунопатогенез БА. Так, высокое содержание жира в рационе приводит к повышению интенсивности экспрессии генов NLRP3, активации врожденных лимфоидных клеток 3-го типа (ILC3) и избыточной секреции ИЛ-17, 1β [61], а диета с низким содержанием пищевых волокон усиливает аллергическое воспаление за счет гиперэкспрессии цитокинов Т2-профиля [62]. Ожирение также способно оказывать влияние на эффективность терапии. Описана сниженная эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов и β₂-агонистов у подобной категории пациентов [63–65]. Изменение рациона и повышение физической активности являются ключевыми компонентами лечения пациентов с фенотипом БА + ожирение. Снижение массы тела приводит к улучшению контроля над симптомами БА, уменьшению потребности в короткодействующих β-агонистах, уменьшению выраженности бронхиальной обструкции и воспаления в дыхательных путях и, как следствие этого, к редукции кумулятивной дозы глюкокортикостероидов [36, 66–69].

ХОБЛ и ожирение

Возрастающая актуальность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), несмотря на существующие современные методы лечения и реабилитации, возвела ее в ранг одной из трех главных причин смерти во всем мире [70]. Учитывая роль сигнальных молекул висцеральной жировой ткани в поддержании системного провоспалительного состояния, в последние десятилетия был инициирован ряд исследований по изучению особенностей фенотипа ХОБЛ у пациентов с ожирением. Однако полученные результаты выявили так называемый парадокс ожирения с протективным эффектом повышенного ИМТ. Так, post-hoc-анализ исследований TORCH, UPLIFT, TIOSPIR и SUMMIT продемонстрировал снижение темпов падения постбронходилатационного ОФВ₁ с возрастанием ИМТ [71–75]. Таким образом, у пациентов с низким ИМТ зафиксирована значимо большая частота обострений, худшие параметры бронхиальной проходимости, более тяжелое восприятие одышки и низкие показатели качества жизни [76–78]. J. Ora и соавт. показали, что группы пациентов, однородные по объемно-скоростным показателям функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких, с «ХОБЛ без ожирения» и «ХОБЛ с ожирением», значимо не различались по степени выраженности одышки. Вероятно, меньшая выраженность одышки объясняется уменьшением степени гиперинфляции в связи с повышенным внутрибрюшным и внутригрудным давлением в условиях избыточного отложения жира [22, 29, 79–81]. Однако A. Lambert и соавт. cообщили о большей выраженности диспноэ у группы пациентов с ХОБЛ и ИМТ >30 кг/м² [82]. Отчасти противоположные данные могут быть связаны с тем, что обследуемые могли иметь разные фенотипы заболевания, степень эмфиземы, паттерн аккумуляции жира и степень детренированности [82, 83].

Широко обсуждается влияние адипокинов на течение ХОБЛ у пациентов с ожирением. Опубликованный в 2009 г. метаанализ не показал предиктивной роли лептина при стабильном течении ХОБЛ, но продемонстрировал существенное повышение этого липидного медиатора в период обострений заболевания [84]. В своем исследовании N. Hansel и соавт. сообщили о наличии сильной корреляционной связи между полиморфизмом лептинового рецептора и траекторией снижения легочной функции [85]. Таким образом, системное воспаление, изменение биомеханики дыхания, уменьшение двигательной активности и повышение массы тела являются ключевыми элементами замыкающегося порочного круга, разрушение которого должно рассматриваться как один из центральных механизмов в парадигме лечения подобной категории пациентов.

Ожирение у пациентов с ИЗЛ и саркоидозом

Саркоидоз представляет собой заболевание неустановленной этиологии, которое проявляется развитием эпителиоидно-клеточного гранулематозного воспаления в различных органах и тканях [86]. Вопросы этиологии, естественного течения и иммунопатогенеза этого состояния сохраняют свою актуальность, несмотря на более чем вековую историю его изучения. В объективе исследовательского интереса находится поиск надежных диагностических биомаркеров-предикторов течения и прогноза, а также разработка персонифицированных лечебных стратегий с учетом многоликости саркоидоза [86–88]. В 2013 г. B. Gvozdenovic и соавт. выявили зависимость между массой тела и симптомами заболевания у пациентов с саркоидозом. Было установлено, что с повышением ИМТ наблюдались большая выраженность одышки и утомляемости, а также статистически значимое ухудшение показателей качества жизни [89]. Результат ряда когортных исследований позволил рассматривать ожирение как независимый фактор риска развития саркоидоза, повышающий вероятность его возникновения более чем в 1,74–3,59 раза [90]. Согласно отечественным данным ожирение у пациентов с саркоидозом приводит к большей выраженности одышки, активности системного воспаления и более частому выявлению признаков фиброза при проведении компьютерной томографии органов грудной клетки [91]. Небезызвестно, что ожирение представляется важнейшим фактором риска развития синдрома обструктивного апноэ сна [36]. Вероятно, что и саркоидоз также является предрасполагающим фактором развития обструктивного апноэ сна. Так, по разным данным, от 17 до 67% пациентов с саркоидозом имеют нарушения дыхания во время сна [92–94], в качестве возможных механизмов предполагаются гранулематозное воспаление верхних дыхательных путей, нестабильность верхних дыхательных путей в связи с уменьшением статических легочных объемов и влияние глюкокортикостероидов.

Потенциальная роль избытка жировой ткани как фактора риска интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) была продемонстрирована в исследовании M. Anderson и соавт., которые установили, что двукратное увеличение объема перикардиального и висцерального жира по данным компьютерной томографии на 20 и 30% соответственно повышает шансы детекции интерстициальных легочных аномалий. Полученные данные представляют научный и практический интерес ввиду развития парадигмы ранней диагностики ИЗЛ [95]. Масса тела и ее динамика в процессе естественного течения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) является важнейшей детерминантой клинического исхода. Ретроспективный анализ данных, полученных в ходе исследования INPULSIS, показал значительно большее снижение форсированной жизненной емкости легких у пациентов с ИЛФ, имеющих ИМТ<25 кг/м², чем у пациентов с ИМТ 25–30 кг/м² (-283,3 мл против -207,9 мл за 52 нед) [96]. В исследованиях убедительно показано, что снижение ИМТ приводит к большей летальности, сокращению времени до трансплантации и худшей посттрансплантационной выживаемости. В недавнем исследовании T. Kulkarni и соавт. нашли объяснение подобной ассоциации влиянием динамики массы тела на процессы адаптивного иммунитета, не выявив убедительной прогностической ценности адипокинов [97]. В эксперименте на животной модели блеомицин-индуцированного фиброза M. Jain и соавт. показали, что лептин способен усиливать транскрипцию TGF-ß-индуцированных генов легочных фибробластов, являющихся ключевыми участниками патогенеза легочного фиброза. Интересно, что диабет в данной работе обладал протективным эффектом, снижая транскрипцию TGF-ß-индуцированных генов [98]. Потенциальная роль лептина в качестве прогностического биомаркера показана и в исследовании M. Сao и соавт., где установлен достоверно больший уровень сывороточного лептина в группе пациентов с обострением ИЛФ [99].

Заключение

Достижения современной медицинской науки и фармакологии сделали очевидной необходимость фено- и эндотипирования заболеваний для реализации персонифицировнных стратегий в ведении пациентов. Одним из таких фенотипов (излечимых черт), безусловно, является ожирение. Смена парадигмы «ожирение – косметический дефект» на концепцию о состоянии, радикально меняющем естественное течение заболеваний органов дыхания, позволит своевременно модифицировать терапевтическую тактику и выявлять пациентов, которые извлекут наибольшую пользу от реализации стратегий по снижению веса.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Evgeniy I. Shchepikhin

Central Tuberculosis Research Institute

Author for correspondence.
Email: shhepikhin11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9146-0904

аспирант отд. дифференциальной диагностики туберкулеза легких и экстракорпоральных методов лечения

Russian Federation, Moscow

Evgene I. Shmelev

Central Tuberculosis Research Institute

Email: shhepikhin11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1908-5601

д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. отд. дифференциальной диагностики туберкулеза легких и экстракорпоральных методов лечения

Russian Federation, Moscow

Anna S. Zaytseva

Central Tuberculosis Research Institute

Email: shhepikhin11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7155-5730

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. дифференциальной диагностики туберкулеза легких и экстракорпоральных методов лечения

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files