Гиперпролактинемия в период постменопаузы: версии и контраверсии

Полный текст

Методы

Проведен всесторонний поиск литературы, включая статьи, опубликованные до декабря 2020 г., с использованием баз данных PubMed, Medline.

В настоящее время накоплено большое количество клинических данных эффективной диагностики и терапии пациенток репродуктивного возраста с гиперпролактинемией (ГПРЛ) [1–3]. Проблема гиперпролактинемического гипогонадизма с точки зрения влияния на менструальную и репродуктивную функцию не вызывает сомнений. Установлено, что ГПРЛ чаще всего поражает женщин в возрасте 25–34 лет, распространенность 10–90 на 100 тыс. человек, встречается у мужчин в 4 раза реже [1–3]. Считается, что частота ГПРЛ как заболевания уменьшается с возрастом. У женщин это вызвано снижением концентрации эстрогена и, следовательно, ингибированием стимуляции лактотрофных клеток. Отсутствие специфических симптомов, характеризующих течение заболевания, означает, что ГПРЛ практически не диагностируется среди женщин в постменопаузальном периоде, а следовательно, нет информации о влиянии ГПРЛ на здоровье женщин в постменопаузе.

Онлайн-опросы по ГПРЛ врачей из разных стран

Анкеты охватывали различные аспекты диагностики и лечения пролактином и ГПРЛ [4–7]. Всего 22–30% респондентов считали, что уровень пролактина (ПРЛ)<2000 мЕд/л исключает наличие пролактиномы. Всего 9–21% респондентов считали, что уровни ПРЛ>5000 мЕд/л совместимы только с макропролактиномами, другие полагали, что это совместимо также с микропролактиномами, макропролактиномами и лекарственной ГПРЛ (50, 42 и 36% соответственно). Также 71% респондентов поддержали скрининг макропролактином у бессимптомных лиц с ГПРЛ. Что касается лечения, 58–84% респондентов будут лечить микропролактиномы даже при отсутствии симптомов, тогда как 72% респондентов будут лечить их только при наличии симптомов. Также 60 и 49% респондентов выбрали каберголин для лечения макро- и микропролактином соответственно. Всего 48% опрошенных разрешили бы кормление грудью без ограничений, 28% ограничили бы его пациентами с микропролактиномами, и 25% не рекомендовали бы его женщинам с пролактиномами. Также 40–46 и 70–75% респондентов высказались за отмену лечения через 2–3 года после нормализации уровня ПРЛ у пациентов с макро- и микропролактиномами соответственно, тогда как 10–30% респондентов в обоих случаях отказывались от лечения после менопаузы. Авторы опросов специалистов делают вывод, что некоторые из этих практик не соответствуют последним клиническим рекомендациям, а часть врачей игнорируют эту проблему. Надо признать, что проблема ГПРЛ не затрагивала вопросов менеджмента в постменопаузальный период.

Проблемы диагностики ГПРЛ в постменопаузе

Современные клинические рекомендации регламентируют определение базального уровня ПРЛ. В исследовании, целью которого стало определение степени изменчивости ПРЛ в физиологических состояниях, уровни ПРЛ, полученные у 6540 субъектов, разделены на 5 групп: мужчины, женщины в постменопаузе и женщины в пременопаузе в фолликулярной, овуляторной и лютеиновой фазах. Средние и верхние пределы ПРЛ существенно не различались у мужчин и женщин в постменопаузе. Значения ПРЛ значительно выше у женщин в пременопаузе по сравнению с мужчинами и женщинами в постменопаузе. У женщин в пременопаузе медиана и верхний предел ПРЛ значительно выше в фазе овуляции по сравнению с фолликулярной и лютеиновой фазами и в лютеиновой фазе по сравнению с фолликулярной [8].

Большинство женщин с существующим диагнозом пролактиномы после менопаузы не предъявляли специфических жалоб. Надо признать, что обследование анализа крови на ПРЛ регламентируется клиническими симптомами (нарушения менструальной и репродуктивной функции, галакторея), и, соответственно, вероятность такого скрининга присутствует у женщин с менструальной функцией [9]. Тем не менее во многих случаях длительная задержка диагностики пролактином и ГПРЛ у женщин может быть связана с использованием гормональных контрацептивов (регулярные циклы, несмотря на ГПРЛ) или внутриматочных устройств с левоноргестрелом, поэтому врачи не всегда могут полагаться на гонадные эффекты ГПРЛ [10–12]. В отечественном исследовании Г.А. Мельниченко и соавт. значимое различие ГПРЛ выявлено только в группе старше 45 лет (5932 [2080; 8272] мЕд/л у мужчин, 818 [445; 1448] мЕд/л у женщин; р<0,0001) [13]. Пролактиномы, диагностируемые у женщин в постменопаузе, обычно бывают большими, инвазивными, и зачастую их диагностируют на основании симптомов опухолевидного образования гипофиза. Задержка в диагностике гигантских пролактином у женщин составляла от 2 до более 30 лет [11]. И еще одна непостоянная находка у женщин с макропролактиномами – галакторея (37,5%) [9, 12]. Однако данные относительно галактореи могут быть недооценены, поскольку многими врачами не регистрируются.

В исследовании D. Maiter и соавт. галакторею диагностировали у 8 из 24 пациентов с гигантскими пролактиномами в возрасте старше 50 лет. У женщин с гигантскими пролактиномами наблюдали незначительный пик заболеваемости в течение 3-го десятилетия жизни и основной пик в течение 5-го десятилетия. Наиболее частыми симптомами макропролактином у женщин в постменопаузе являются нарушения полей зрения и головная боль, а также имеются сообщения о других атипичных проявлениях, таких как нарушение слуха, гемипарез, деменция и впервые возникшая эпилепсия [10]. D. Deepak и соавт. выявили эпилептические припадки в анамнезе у 6 из 29 пациентов с макропролактиномами с супраселлярным расширением, вторгающимся/сдавливающим окружающие структуры мозга на момент постановки диагноза [14]. Женщины в постменопаузе с пролактиномой могут также внезапно испытывать сильные головные боли, тошноту и недомогания. Магнитно-резонансная томография гипофиза с контрастированием обнаруживает неоднородное образование с периферическим усилением, подтверждая, что пролактиномы у женщин часто бывают геморрагическими. Достигнут улучшенный контроль над приступами головной боли и тошноты после лечения каберголином [15].

ГПРЛ и кости

Пациенты с пролактиномами имеют пониженную минеральную плотность костной ткани (МПКТ), а потеря костной массы связана с увеличением резорбции костной ткани вследствие гипогонадизма, в том числе индуцированного ГПРЛ [11]. Нормализация ПРЛ и восстановление функции гонад увеличивают МПКТ, однако это не связано с возможной нормализацией костной массы. Одни исследования показали, что, несмотря на низкую МПКТ, у пациентов с ГПРЛ не наблюдается увеличение частоты переломов [16], в других исследованиях сообщалось о более высокой распространенности переломов позвонков у женщин в постменопаузе с нелечеными пролактиномами по сравнению с пациентками, получавшими каберголин [17, 18]. В поперечном исследовании G. Mazziotti и соавт. (2011 г.) участвовали 78 женщин (средний возраст 45,5 года, диапазон 20–81 год) с аденомой гипофиза, секретирующей ПРЛ, и 156 женщин с нормальными значениями ПРЛ. Переломы позвонков были у 32,6% пациентов с аденомой и у 12,8% пациентов контрольной группы (p<0,001). Распространенность переломов позвонков значительно выше у женщин в постменопаузе с аденомой, секретирующей ПРЛ, по сравнению с пациентками в пременопаузе [18]. Авторы исследования делают вывод, что ГПРЛ связана с высокой распространенностью переломов позвонков у женщин с существующими пролактиномами [18]. Отечественными авторами отмечена небольшая положительная динамика увеличения МПКТ поясничных позвонков (±2%) при лечении каберголином более 6 мес пациентов с гиперпролактинемическим гипогонадизмом [17].

Еще одно исследование подтвердило воздействие ГПРЛ на кости независимо от функции гонад. Авторы этого исследования свидетельствуют о прямом влиянии пролактина на дифференцировку остеобластов и минерализацию in vitro [19]. Избыток ПРЛ сам по себе может способствовать хрупкости скелета [18]. Тем не менее вызывает опасения отсутствие проспективных исследований, показывающих, что нормализация уровня ПРЛ у женщин в постменопаузе улучшает МПКТ или снижает риск переломов, что, в свою очередь, подвергает сомнению целесообразность терапии без «уважительной причины» [20].

ГПРЛ и рак молочной железы

Эпидемиологические исследования связи ГПРЛ и риска рака молочной железы (РМЖ) дали противоречивые результаты [20–22]. В одних исследованиях не обнаружено связи между развитием рака груди у женщин в пременопаузе и ГПРЛ, в то время как у женщин в постменопаузе имеются сведения об увеличении риска РМЖ [20]. В литературе обсуждаются роль рецептора ПРЛ в онкогенезе и участие аутокринного/паракринного продуцирования ПРЛ при прогрессировании РМЖ. ПРЛ играет роль в инициации и развитии рака груди, вызывая пролиферацию клеток и ингибируя апоптоз, а также усилении ангиогенеза и миграции клеток, что может вносить значительный вклад в метастазирование рака. Повышенный уровень ПРЛ в плазме часто обнаруживается у пациенток с развитым и поздним раком груди [23]. В метаанализе 2016 г. авторы выявили положительную связь между уровнем ПРЛ в плазме и риском рака груди как при первичных, так и инвазивных опухолях. В частности, такая корреляция особенно заметна для тех, кому поставлен диагноз подтипа ER+/PR+, и у пациенток в постменопаузе [24].

ГПРЛ и соматическое здоровье

В ретроспективном исследовании PROLEARS (1988–2014 гг.) [22] показана связь ГПРЛ с неблагоприятными последствиями для здоровья. У пациентов с микроаденомами гипофиза не наблюдалось повышение смертности, при этом другие подгруппы с макроаденомами гипофиза, лекарственной и идиопатической ГПРЛ продемонстрировали повышенный риск смерти. Лица с лекарственной ГПРЛ также продемонстрировали повышенный риск диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний и переломов костей. Авторы делают заключение, что эти риски вряд ли напрямую связаны с повышением сывороточного ПРЛ, однако ГПРЛ может выступать в качестве биомаркера повышенного риска заболеваний у этих пациентов. ГПРЛ, ведущая к гипоэстрогении, может вызывать изменения липидного спектра, аналогичные нарушениям у здоровых женщин в период менопаузы: увеличение содержания общего холестерина (ОХС) сыворотки крови, повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности с одновременным снижением липопротеидов высокой плотности. Показано, что перечисленные нарушения способствуют повышению атерогенности плазмы крови, увеличивают риск развития ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, ожирения и сахарного диабета 2-го типа у женщин в период менопаузы [22].

Есть данные, что ПРЛ может способствовать агрегации тромбоцитов [25], однако другие авторы аргументируют, что пациенты с пролактиномами, по-видимому, не имеют более высокого риска тромбоза [26].

В исследовании, посвященном изучению влияния хронической ГПРЛ на содержание глюкозы и инсулина у мышей, показано значимое повышение содержания этих показателей в течение 12 мес наблюдения после искусственно вызванной ГПРЛ [26].

Eсть мнение, что ГПРЛ связана с увеличением массы тела (МТ) и ожирением, а также инсулинорезистентностью [27, 28]. Показано, что терапия агонистами дофамина (АгД) может улучшить метаболический синдром у пациентов с пролактиномой и снизить уровень глюкозы у пациентов с диабетом [29]. В ретроспективном исследовании результатами были изменения параметров метаболизма глюкозы и липидов у пациентов с ГПРЛ после достижения нормопролактинемии при лечении каберголином [29, 30]. Наблюдалось значительное снижение медианного уровня ЛПНП и ОХС, но без изменений липопротеидов высокой плотности, триглицеридов, глюкозы натощак и гликированного гемоглобина (HbA_1c), а также значительное повышение уровня тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин. У пациентов с пролактиномами нормализация повышенного уровня ПРЛ при лечении каберголином сопровождалась значительным снижением ЛПНП и ОХС [30].

В литературе отсутствуют данные о влиянии ГПРЛ на метаболические параметры у женщин в период постменопаузы и о том, следует ли рассматривать их в качестве кандидатов на терапию АгД [31]. Таким образом, этот вопрос до сих пор является открытым.

В клинической практике регистрация избыточной МТ, а затем и ожирения на фоне длительно существующей ГПРЛ – довольно часто встречающаяся ситуация [32–34]. У 70–90% пациентов с ГПРЛ и пролактиномами гипофиза выявлены увеличение МТ и прогрессия ожирения, что может свидетельствовать о влиянии ГПРЛ на процессы депонирования жировой ткани [35, 36]. Отмечено преобладание избыточной МТ и ожирения у пациентов с пролактиномами по сравнению с пациентами с нефункционирующими аденомами гипофиза, а снижение МТ зарегистрировано у 70% пациентов с пролактиномами после успешного лечения и нормализации уровня ПРЛ [27].

Ограничение энергии метаболизма липидов, а не потеря МТ, по-видимому, отвечает как за снижение циркулирующих уровней ПРЛ, так и за нормализацию ритма его секреции после бариатрической хирургии. Кроме того, снижение экспрессии липопротеинлипазы в жировой ткани, которое в значительной степени коррелирует со снижением инсулина и ПРЛ, предполагает роль гиперинсулинемии и ГПРЛ в индукции и поддержании ожирения [37]. Еще одно исследование показало, что спонтанное высвобождение ПРЛ значительно усиливается у женщин с ожирением пропорционально размеру их массы висцерального жира. Снижение МТ увеличивало количество рецепторов D₂, что привело к уменьшению показателей суточной секреции ПРЛ у пациенток с ожирением [38].

Исследование на животных показало, что ограничение калорийности пищи увеличивает гипоталамические уровни дофамина и уменьшает связанную с возрастом потерю его центральных рецепторов [12]. Поскольку регуляция секреции ПРЛ происходит за счет активации рецепторов D₂, высказано предположение, что увеличение секреции ПРЛ у лиц с ожирением может произойти из-за уменьшения рецепторов D₂ в головном мозге. Тем не менее лептин и эстрадиол изменили секрецию пролактина после снижения МТ. Связь между секрецией пролактина и лептином отмечена в нескольких работах. Известно, что терапия лептином восстанавливает лактацию у лептин-нокаутных мышей. Прямой стимулирующий эффект лептина на секрецию ПРЛ клетками гипофиза наблюдался in vitro и в естественных условиях у крыс. Сокращение концентрации ПРЛ в течение суток в ответ на снижение МТ в исследовании у пациенток с ожирением также значимо связано с уменьшением концентрации лептина в плазме [39].

Один из механизмов орексигенных эффектов ПРЛ – индукция центральной лептинорезистентности и сокращение внутриклеточных сигналов активации рецептора лептина в пределах вентромедиального и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Являются ли они основными ключевыми аспектами, на которые воздействует ПРЛ, чтобы уменьшить эффекты лептина на рацион питания и МТ, пока неясно [40].

Эмоциональные аспекты ГПРЛ

Португальское исследование 2000 г. показало, что ГПРЛ представляет собой риск для развития депрессии, тревоги и других психических симптомов. Не было значительной разницы в частоте психиатрических симптомов среди пациентов с аденомами гипофиза или без них, а также среди лиц, принимавших или не принимавших АгД [41].

В клинической практике изменения полового влечения редко становятся предметом консультации с врачом, несмотря на их высокую распространенность [42]. Гормоны – лишь один из многих факторов, которые способствуют нормальной сексуальной функции у женщин, и информация о влиянии различных эндокринопатий на сексуальность ограничена [43]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить влияние ГПРЛ на сексуальность у женщин в постменопаузе и узнать, уменьшит ли лечение АгД сексуальную дисфункцию.

В исследовании женщин с депрессией в постменопаузе сообщалось о большей тяжести приливов и сопоставимых уровнях гипофизарных гормонов, за исключением повышенного уровня ПРЛ и тиреотропного гормона (ТТГ). У женщин с депрессией было низкое качество сна как по субъективным оценкам, так и по объективным полисомнографическим показателям [44, 45].

ГПРЛ и климактерические расстройства, менопаузальная гормональная терапия

Исследование, продемонстрировавшее влияние ГПРЛ на секрецию гонадотропинов и приливы у женщин в постменопаузе, показало, что лечение АгД связано с нормализацией уровня ПРЛ в плазме, повышением уровня гонадотропина и началом менопаузальных приливов у пациенток. Авторы пришли к выводу, что ГПРЛ может подавлять повышенную секрецию гонадотропинов, которая возникает у женщин в постменопаузе, и предотвращать приливы [46]. Еще одно исследование 2322 женщин в период менопаузы выявило ГПРЛ у 23 пациенток, у 224 женщин с нормальными значениями ПРЛ проведена менопаузальная терапия эстрогеном-гестагеном, в результате чего обнаружено значительное повышение уровня ПРЛ [47]. Исследование, в котором оценивали влияние эстрогена на размер гипофиза, уровень ПРЛ и ТТГ у женщин в постменопаузе, включало 69 женщин, 47 из которых использовали эстроген. Оценка уровня ПРЛ не показала статистически значимой разницы, но средний уровень ТТГ значительно выше в группе лечения. Средняя высота гипофиза в группе, получавшей эстроген, больше, чем у контроля. Авторы сделали вывод о том, что эстроген может влиять на размер гипофиза, поскольку средняя разница в высоте гипофиза, оцененная как 0,78 мм, обнаружена у женщин, получавших эстроген [48].

Терапевтические проблемы ГПРЛ/пролактином у женщин в постменопаузе

Каберголин (оригинальный препарат Достинекс^®) – это терапия 1-й линии для пролактином, диагностированных в период постменопаузы, и у большинства пациенток оригинальный препарат очень эффективен, так как нормализуется уровень ПРЛ в сыворотке крови и происходит уменьшение размера опухоли [12]. Каберголин может поддерживать ремиссию после прекращения 5-летнего курса терапии у пациентов с макропролактиномами [49]. Факторами, связанными с ремиссией после отмены каберголина у пациентов с макропролактиномами, получающих лечение в течение более 5 лет, являются отсутствие инвазии кавернозного синуса и низкий уровень пролактина в сыворотке крови при терапии каберголином до отмены [48].

В ретроспективном исследовании продолжительности терапии АгД более 18 лет макропролактином доза каберголина была снижена до минимума, необходимого для поддержания нормального уровня ПРЛ и достижения контроля объема опухоли [50].

В исследовании отдаленных результатов прекращения лечения АгД у женщин с пролактиномой после менопаузы повторный рост остаточной аденомы обнаружен у 7% пациенток; учитывая ожидаемую продолжительность жизни в постменопаузе, авторы настаивают на регулярном наблюдении за случаями стойкой ГПРЛ [50]. Во французском исследовании лечения макропролактином доза каберголина снижалась до минимума, необходимого для поддержания нормального уровня пролактина и достижения контроля объема опухоли. После нормализации пролактина снижение дозы каберголина почти всегда было успешным, даже когда требовались очень высокие начальные дозы [51].

Описана еще одна подгруппа пациенток с пролактиномами, у которых проявлялся потенциал роста в период менопаузы, несмотря на низкий уровень ПРЛ во время терапии каберголином. Авторы делают предположение, что возраст не гарантирует стабильности опухоли при терапии [10]. Исследования показали, что ответ опухоли при макропролактиномах не коррелирует с возрастом, полом, исходным уровнем пролактина или размером опухоли.

Метаанализ, посвященный рецидивам ГПРЛ после приостановки лечения АгД, показал, что ГПРЛ будет повторяться после отмены терапии у значительной части (21%) пациентов. Вероятность успеха лечения была максимальной, когда каберголин применялся более 2 лет [52].

Каберголин оказывает благотворное влияние при терапии ГПРЛ в постменопаузе. Такое лечение улучшает чувствительность клеток к инсулину и липидный профиль, снижает индекс массы тела и абдоминальное ожирение (все симптомы, вызванные высокими концентрациями ПРЛ) [53]. Другие исследователи считают, что лечение женщин после менопаузы должно быть аналогичным лечению молодых женщин: АгД являются препаратами 1-й линии в терапии ГПРЛ и вызывают уменьшение размеров опухоли, а также количества лактотрофных клеток гипофиза [54]. Такое лечение дает хорошие результаты как у молодых, так и у пожилых пациентов. Предполагается, что при отсутствии симптомов заболевания у пожилых пациентов с микро- и макроаденомами следует проводить магнитно-резонансные исследования, чтобы оценить размер опухоли и ее возможный рост [31].

Заключение

Менопауза может способствовать нормализации ПРЛ, в литературе сообщается о меньшей доле рецидива ГПРЛ после отмены лечения АгД. Однако менопауза не обеспечивает стабильной ремиссии роста опухоли, особенно при инвазивных макропролактиномах. Медикаментозная терапия оригинальным каберголином очень эффективна с точки зрения нормализации уровня ПРЛ и значительного уменьшения размера опухоли. Современная концепция, заключающаяся в том, что пациентки с микропролактиномами должны активно отказываться от терапии в период менопаузы независимо от возможности рецидива ГПРЛ, подвергается критике и возможному пересмотру. Роль ПРЛ в климактерическом периоде, а также механизм действия эстрогенов на секрецию ПРЛ также являются предметами обсуждения. ГПРЛ – признанная причина вторичного остеопороза, и лечение каберголином может привести к улучшению МПКТ. Более того, ГПРЛ связана с увеличением МТ и инсулинорезистентностью, которая может быть также уменьшена при терапии. Каберголин, по-видимому, столь же эффективен у пациенток в постменопаузе, как и у молодых женщин, вызывает снижение уровня ПРЛ и уменьшение размеров опухоли. Имеются данные, потенциально благоприятствующие лечению каберголином у женщин в постменопаузе с диагнозом ГПРЛ.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.

 

Список сокращений

АгД – агонисты дофамина

ГПРЛ – гиперпролактинемия

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

МПКТ – минеральная плотность костной ткани

МТ – масса тела

ОХС – общий холестерин

ПРЛ – пролактин

РМЖ – рак молочной железы

ТТГ – тиреотропный гормон

Об авторах

Ольга Ярославна Лещенко

ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека»

Автор, ответственный за переписку.
Email: loyairk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5335-1248

д-р мед. наук, гл. науч. сотр. отд. научных технологий

Россия, Иркутск

Список литературы

Дополнительные файлы