Retrospective analysis of clinical outcomes of patients with COVID-19 depending on receiving antihypertensive, lipid-lowering and antihypertensive therapy

Full Text

Введение

Новая коронавирусная инфекция 2019 (COVID-19) – острое респираторное заболевание, возникающее из-за инфицирования вирусным агентом SARS-CoV-2, которое может осложняться развитием вирусной пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и острой дыхательной недостаточности [1]. Наиболее часто встречающимися сопутствующими заболеваниями среди пациентов с COVID-19 являются артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД) 2-го типа. По данным зарубежной литературы, распространенность АГ у пациентов с коронавирусной инфекцией достигает 15–31%, а СД 2 – 7–14,4%, в то время как распространенность СД 2, по данным отечественных исследований, колеблется в диапазоне от 12,8 до 32,5% в зависимости от возраста пациентов [2–7].

АГ и СД 2 существенно ухудшают клинические исходы пациентов с COVID-19. Так, по данным исследования T. Chen и соавт., среди умерших пациентов с COVID-19 наиболее частыми сопутствующими заболеваниями являлись АГ, СД 2 и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [8]. Одним из возможных объяснений развития неблагоприятных клинических исходов среди пациентов с COVID-19 и сопутствующими СД 2 или АГ является повышенная экспрессия ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)-2 на фоне данных заболеваний [9]. АПФ-2 экспрессируется на поверхности практически всех клеток организма [1]. SARS-CoV-2 использует АПФ-2 для проникновения в клетки-мишени: эпителиоциты дыхательных путей, желудка и кишечника [1]. АПФ-2 – это фермент, принимающий участие в физиологическом контроле активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В норме образующийся в почках ренин способствует образованию ангиотензина (АТ) I, который под действием АПФ превращается в АТ II. АТ II участвует в сужении сосудистой стенки, активации процессов фиброза и воспаления, синтезе альдостерона. С целью предупреждения развития нежелательных эффектов АТ II, данный агент быстро метаболизируется под действием АПФ-2 до своего антагониста – АТ I–VII, к основным эффектам которого относят ингибирование синтеза альдостерона, гиперкалиемию и расширение сосудов. Следовательно, баланс между уровнями АПФ и АПФ-2 определяет физиологичную работу РААС. Связывание SARS-CoV-2 с АПФ-2 приводит к подавлению активности АПФ-2, что проявляется резким повышением концентрации АТ II, гиперактивацией РААС, дестабилизацией легочного эпителия, активацией процессов гипервоспаления. Совокупность действий перечисленных факторов на фоне инфицирования SARS-CoV-2 ведет к развитию осложнений COVID-19: ОРДС и полиорганной недостаточности [10, 11]. В связи с тем, что терапия ингибиторами АПФ (ИАПФ) и блокаторами рецепторов АТ II (БРА) направлена на снижение активности РААС, использование данных препаратов у пациентов с COVID-19, скорее всего, ассоциировано с улучшением клинических исходов. Однако имеются доказательства того, что ИАПФ и БРА увеличивают концентрацию АПФ-2 и, возможно, риск трансмиссии вирусного агента в клетки-мишени, что приводит к более тяжелому течению заболевания [12]. Помимо ИАПФ и БРА увеличивают экспрессию АПФ-2 тиазолидиндионы, агонисты глюкагоноподобного пептида-1, статины и нестероидные противовоспалительные препараты, следовательно, использование данных препаратов также может быть ассоциировано с тяжестью COVID-19 [13, 14]. С другой стороны, терапия β-адреноблокаторами (β-АБ) среди пациентов с COVID-19 может являться причиной клинического улучшения течения заболевания, так как препараты способны снижать активность симпатической нервной системы (СНС), ингибировать РААС и предупреждать повышение уровней АТ II и АПФ-2 [15].

Еще одним рецепторным звеном, посредством взаимодействия с которым возможна трансмиссия SARS-CоV-2 в клетки-мишени, является дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4). ДПП-4 экспрессируется в большинстве тканей организма, включая альвеолярные макрофаги, альвеоциты 1 и 2-го типа, эпителиальные клетки бронхов, Т и В-лимфоциты, естественные киллеры [16]. ДПП-4 участвует в созревании, дифференцировке и активации Т-лимфоцитов, увеличивает синтез интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли ɑ моноцитами, что определяет провоспалительные эффекты данного фермента [17]. Концентрация ДПП-4 увеличивается с возрастом, у пациентов с ожирением и СД 2, хроническими заболеваниями легких [18]. Следовательно, пациенты старших возрастных групп с наличием СД 2, ожирения, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА) имеют более высокий шанс инфицирования SARS-CоV-2. С другой стороны, терапия ингибиторами ДПП-4 (иДПП-4) может приводить к снижению трансмиссии вирусного агента в клетки-мишени и улучшению клинических исходов у пациентов с COVID-19 и СД 2.

Также развитие неблагоприятных клинических исходов среди пациентов с СД 2 обусловлено наличием триады факторов, которые определяют повышенный риск сердечно-сосудистых катастроф и смерти. К этим факторам относят гипергликемию, АГ и дислипидемию [2–7]. Следовательно, несмотря на необходимость осуществления этиотропного лечения, направленного на снижение инвазии и репликации вирусных агентов, и осуществления патогенетически обусловленной терапии антикоагулянтами и глюкокортикостероидами у пациентов с COVID-19, все пациенты с метаболическими нарушениями и коронавирусной инфекцией должны получать лечение, направленное на нормализацию показателей гликемии, липидов крови и цифр артериального давления (АД). Однако в настоящее время имеется ограниченное количество данных касаемо эффективности и безопасности антигипертензивной (АГТ), гиполипидемической (ГЛТ) и сахароснижающей терапии (ССТ) у пациентов с COVID-19. Таким образом, одним из наиболее актуальных вопросов в настоящее время является оценка влияния АГТ, ГЛТ и ССТ на течение и клинические исходы новой коронавирусной инфекции.

Цель исследования – оценка клинических исходов пациентов с COVID-19 в зависимости от получаемой АГТ, ГЛТ и ССТ.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ данных 1985 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19, которые были госпитализированы в перепрофилированные отделения многопрофильного ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова» ввиду тяжелого соматического состояния в период первой волны пандемии (с 23.03.2020 по 01.06.2020), когда имелся ограниченный клинический и научный опыт ведения данных пациентов. В финальный анализ включены 1753 пациента, которые имели клинический исход «выписан/умер». Из исследования исключены 232 пациента, так как они переведены в другой стационар.

Из 1753 пациентов, включенных в ретроспективный анализ, 1442 не имели установленного диагноза СД, 6 пациентов имели СД 1, 311 – СД 2 (17,7%). Сравнительный анализ пациентов с СД 1 не проводился ввиду отсутствия достаточной выборки для проведения статистического анализа.

Все пациенты, госпитализированные в многопрофильное ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова» по поводу COVID-19, получали лечение в связи с основным (COVID-19) и сопутствующим заболеваниями (СД 2, АГ, дислипидемии и т.д.). На фоне лечения проводился клинико-лабораторный мониторинг вплоть до наступления исхода заболевания – выздоровление или смерть. Информация о сопутствующих заболеваниях и получаемой терапии взята из медицинских карт пациентов.

Статистический анализ

Статистический анализ выполнялся в программе Statistica 10.0. Проверка нормальности распределения количественных признаков проводилась при помощи критерия Колмогорова−Смирнова (n>50) или критерия Шапиро–Уилка (n<50). Для описания признаков с нормальным распределением использовалось среднее значение с указанием 95% доверительного интервала (ДИ). При описании признаков с ненормальным распределением использовалась медиана с указанием межквартильного диапазона [25 и 75-й процентили]. Данные из совокупностей с нормальным распределением сравнивались с помощью t-критерия Стьюдента. Данные из совокупностей с ненормальным распределением сравнивались по критерию Манна–Уитни. Сравнение качественных данных проводилось при использовании таблиц сопряженности по критерию χ² Пирсона и точному критерию Фишера. Различия расценивались как статистически значимые при р<0,05. Частота выявления клинических исходов «выздоровление» или «смерть» в зависимости от наличия/отсутствия признака оценивалась на основании определения отношения шансов (OШ). ОШ при сравнении двух групп рассчитывалось как частное от деления шансов развития исхода в основной группе к шансам развития исхода в контрольной группе. Для оценки значимости OШ рассчитывались границы 95% ДИ. Статистическая значимость оценивалась как достоверная при p<0,05. Общая летальность рассчитывалась как процентное отношение умерших пациентов к числу заболевших COVID-19.

Результаты

Общее число пациентов – 1753, из которых 311 (17,7%) с СД 2. Всего выписаны 1335 пациентов без СД 2 и 261 пациент с СД 2. Умерли 107 пациентов без СД 2 (7,4%) и 50 – с СД 2 (16,1%).

В исследование включены лица от 18 до 97 лет. Средний возраст выписанных составил 56 (55,2;56,7) лет, умерших – 70,7 (68,1; 72,7) года.

Из 1753 обследуемых пациентов 51,9% составляли мужчины (n=909) и 48,1% женщины (n=844), из которых умерли 9,2% мужчин и 8,6% женщин. Среди пациентов с СД 2 по сравнению с пациентами без СД 2 отмечался более высокий процент летальности как среди мужчин, так и среди женщин: 17,5% против 7,8% – мужчины (р<0,001), 14,9% против 7,0% – женщины (р<0,001). Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов с COVID-19 в зависимости от демографических и клинических особенностей

Table 1. Characteristics of patients with COVID-19 depending on dmographic and clinical characteristics

Признак	Число исходов, %		Летальность, %		p
	выздоровление1	смерть1	без СД 22	СД22
Пациенты (n=1753)	91,0 (1596 из 1753)	9,0 (157 из 1753)	7,4 (107 из 1442)	16,1 (50 из 311)	p2=0,000001
Мужчины	90,8 (825 из 909)	9,2 (84 из 909)	7,8 (60 из 772)	17,5 (24 из 137)	p2=0,000283
Женщины	91,4 (771 из 844)	8,6 (73 из 844)	7,0 (47 из 670)	14,9 (26 из 174)	p2=0,000918
Возраст, лет	56 [55, 2; 56, 7]	70,7 [68, 6; 72, 7]	70,8 [68, 1; 73, 5]	70,9 [68, 2; 73, 7]	p1=0
Систолическое АД, мм рт. ст.	120 [120; 130]	130 [110; 132]	122,5 [110; 130]	130 [110; 140]
Диастолическое АД, мм рт. ст.	80 [70; 80]	72 [68; 80]	70 [68; 80]	76,0 [71, 6; 80, 3]
Холестерин, ммоль/л	3,9 [3, 2; 4, 5]	3,2 [2, 6; 4, 1]	3,1 [2, 8; 4, 0]	3,3 [2, 4; 4, 5]
Глюкоза, ммоль/л	5,7 [5, 1; 7, 0]	7,2 [5, 6; 9, 3]	6 [5, 4; 7, 7]	10,2 [7, 2; 15, 9]	p1=0,000015 p2=0,000116
Поражение легких по КТ	92,1% (1523 из 1654)	7,9 (131 из 1654)	6,4 (88 из 1365)	14,9 (43 из 289)	p1=0 p2=0,000001

Примечание. Представленные демографические и клинические данные (включая холестерин и глюкозу) соответствуют показателям в день поступления в стационар; p₁ – уровень значимости между группами выздоровевших и умерших пациентов, p₂ – уровень значимости между группами умерших пациентов с СД 2 и без. Наблюдаемые различия оценивались как статистически значимые при р<0,05, при р≥0,05 уровень значимости не указывался.

 

Анализ распространенности сопутствующих заболеваний и летальности пациентов с COVID-19 в зависимости от наличия/отсутствия сопутствующей патологии

Из 1753 пациентов, включенных в исследование, сопутствующие заболевания выявлены у 1143 (65,2%). Наиболее часто встречаемыми сопутствующими заболеваниями являлись АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и СД 2, распространенность которых достигала 42,8, 19,3 и 17,7% соответственно. Наличие любого сопутствующего заболевания существенно отягощало исход пациентов с COVID-19: летальность на фоне отсутствия сопутствующих заболеваний – 0,5%, летальность при наличии любого сопутствующего заболевания – 13,5%. При этом летальность на фоне АГ достигала 15,7%, ИБС – 26,3%, СД 2 – 16,1%. Статистически значимо СД 2 увеличивал летальность пациентов с ХОБЛ (75,0% против 33,3%; р=0,015), БА (60,0% против 7,1%; p<0,001) и злокачественными образованиями – ЗО (62,5% против 12,5%; p<0,01). Распространенность сопутствующих заболеваний и летальность в зависимости от наличия или отсутствия соматической патологии представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Распространенность сопутствующих заболеваний и летальность в зависимости от наличия или отсутствия соматической патологии

Table 2. The prevalence of concomitant diseases and mortality depending on the presence or absence of somatic pathology

Признак	Процент от общего числа пациентов	Число исходов, %		Летальность, %		p
		выздоровление1	смерть1	без СД 22	СД 22
Без сопутствующего заболевания	34,8 (610 из 1753)	99,5 (607 из 610)	0,5 (3 из 610)	–	–	p1=0
Любое сопутствующее заболевание	65,2 (1143 из 1753)	86,5 (1516 из 1753)	13,5 (237 из 1753)	–	–	p1=0
СД 2	17,7 (311 из 1753)	85,9 (261 из 311)	16,1 (50 из 311)	–	–	p1=0
АГ	42,8 (750 из 1753)	84,3 (632 из 750)	15,7 (118 из 750)	14,3 (72 из 503)	18,6 (46 из 247)	p1=0
Ожирение	10,4 (183 из 1753)	82,0 (150 из 183)	18,0 (33 из 183)	15,0 (17 из 113)	22,9 (16 из 70)	p1=0, 000003
ХОБЛ	2,2 (39 из 1753)	53,8 (21 из 39)	46,2 (18 из 39)	33,3 (9 из 27)	75,0 (9 из 12)	p1=0 p2=0,01599
БА	2,2 (38 из 1753)	78,9 (30 из 38)	21,1 (8 из 38)	7,1 (2 из 28)	60,0 (6 из 10)	p1=0,00828 p2=0,00043
ИБС	19,3 (338 из 1753)	73,7 (249 из 338)	26,3 (89 из 338)	23,6 (51 из 216)	31,1 (38 из 122)	p1=0
Хроническая болезнь почек	12,8 (224 из 1753)	76,8 (172 из 224)	23,2 (52 из 224)	22,6 (36 из 159)	24,6 (16 из 65)	p1=0
ЗО	1,8 (32 из 1753)	75,0 (24 из 32)	25,0 (8 из 32)	12,5 (3 из 24)	62,5 (5 из 8)	p1=0,00016 p2=0,00672

Примечание: p₁ – уровень значимости между группами выздоровевших и умерших пациентов; p₂ – уровень значимости между группами умерших пациентов без СД 2 и с СД 2. Наблюдаемые различия оценивались как статистически значимые при р<0,05; при р≥0,05 уровень значимости не указывался.

 

АГТ и ГЛТ: распространенность терапии и летальность пациентов с COVID-19

АГТ получали 24,6% пациентов с COVID-19. При этом 15,5% лиц получали ИАПФ или БРА, 11,9% – β-АБ, 7,1% – диуретики (из которых 0,9% – тиазидные и тиазидоподобные), 3,1% – блокаторы кальциевых каналов (БКК). Остальные 75,4% пациентов не получали АГТ, так как не имели АГ. ГЛТ (статины) получали 2,4% больных.

Летальность на фоне АГТ среди пациентов с COVID-19 и АГ сопоставима с летальностью пациентов, не имеющих АГ, – 8,8 и 9,0% соответственно. При этом снижение летальности отмечалось на фоне терапии ИАПФ/БРА (без терапии – 9,9%, на фоне лечения – 4,0%; р=0,002) и β-АБ (без терапии – 9,5%, на фоне лечения – 5,3%; р=0,046). Несмотря на то, что на фоне терапии БКК отмечалось выраженное снижение летальности, статистической значимости не выявлено. Увеличение летальности отмечалось на фоне терапии диуретиками (в том числе тиазидными и тиазидоподобными): без терапии – 8,0%, на фоне лечения – 20,8%; p<0,001.

Среди пациентов с COVID-19 и сопутствующим СД 2 АГТ ассоциировалась с более высоким процентом летальности по сравнению с пациентами, не имеющими СД 2: летальность пациентов с СД 2 – 12,2%, без СД2 – 7,6%, однако достоверность не подтверждена. При анализе летальности в зависимости от разных групп антигипертензивных препаратов выявлено, что на фоне терапии ИАПФ/БРА и β-АБ летальность была несколько выше в группе пациентов с СД 2, но статистической значимости не выявлено. Достоверное увеличение летальности среди пациентов с СД 2 по сравнению с пациентами без СД 2 отмечалось на фоне терапии диуретиками: 31,6% против 16,1%; p=0,049.

Терапия статинами ассоциирована со снижением летальности среди пациентов с COVID-19 (без терапии – 9,1%, на фоне лечения – 4,8%), однако достоверность не подтверждена. При этом все умершие пациенты, которые получали статины, имели СД 2: летальность пациентов без СД2 – 0%, с СД2 – 11,1%.

Летальность пациентов с COVID-19 в зависимости от получаемой АГТ и ГЛТ представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Летальность пациентов с COVID-19 в зависимости от получаемой АГТ и ГЛТ (%): а – общая летальность пациентов с COVID-19 в зависимости от терапии; б – летальность пациентов с COVID-19 и СД 2 по сравнению с пациентами с COVID-19 без СД 2 в зависимости от терапии.

Fig. 1. Mortality of patients with COVID-19, depending on receiving antihypertensive and lipid-lowering therapy: а – overall mortality of patients with COVID-19, depending on therapy. b – mortality of patients with COVID-19 and type 2 diabetes mellitus (T2DM) compared to patients with COVID-19 without T2DM, depending on therapy.

 

ССТ: распространенность терапии и исходы пациентов с COVID-19

Из 311 пациентов с СД 2 только 190 (61,1%) получали ССТ. Больные, которые не получали ССТ, в статистическом анализе не учитывались.

Согласно рекомендациям Минздрава России всех пациентов с СД 2, госпитализированных по поводу COVID-19, рекомендовано переводить на инсулинотерапию (ИТ) [19]. Это связано с тем, что на момент 1-й волны госпитализаций по причине COVID-19 отсутствовали клинический опыт ведения пациентов с СД 2, а также понимание безопасности использования пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) у данных пациентов. Однако в анализируемой группе ИТ получали только 41,6% лиц; 12,6% получали ИТ в сочетании с ПССП; 45,8% – только ПССП. Назначение/продолжение терапии ПССП обосновывалось необходимостью стабилизации показателей умеренной гипергликемии традиционным путем в соответствии с российским алгоритмом ведения пациентов с СД 2. Таким образом, несмотря на COVID-19, в лечении больных СД 2 продолжено осуществление персонализированного подхода, и ИТ чаще назначалась более тяжелым категориям госпитализированных пациентов. При этом метформин получали 34,7% лиц, препараты сульфонилмочевины (ПСМ) – 23,2%, иДПП-4 – 15,8%. Преферентные инновационные группы ССП практически не назначались пациентам ввиду недостаточно накопленного опыта их применения в условиях пандемии. Так, ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа назначались в 6,3% случаев, агонисты глюкагоноподобного пептида-1 не назначались.

Анализируя данные пациентов, получающих ССТ, выявлено, что ИТ у больных COVID-19 и СД 2 ассоциирована с существенным увеличением летальности (без терапии – 5,4%, на фоне лечения – 27,8%; р<0,001). Снижение летальности отмечалось в группе пациентов, получающих ПССП (без приема ПССП – 23,3%, на фоне терапии ПССП – 4,6%; р<0,001. При этом наименьшая летальность выявлена на фоне терапии метформином (4,5%, р=0,017) и ПСМ (6,8%, р=0,032). Также снижение летальности с 15,6 до 10,0% отмечалось в группе пациентов, получающих терапию иДПП-4, однако достоверность не подтверждена ввиду недостаточной выборки пациентов. Летальность пациентов с COVID-19 и СД 2 в зависимости от ССТ представлена на рис. 2.

 

Рис. 2. Летальность пациентов с COVID-19 и СД 2 в зависимости от ССТ (%).

Примечание. иНГЛТ-2 – ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа.

Fig. 2. Mortality of patients with COVID-19 and T2DM depending on antihyperglycemic therapy (%).

 

Высокий процент летальности среди пациентов с СД 2, получающих ИТ, по-видимому, объясняется тяжелым соматическим статусом данных пациентов: 82,3% лиц имели хотя бы один из отягощающих признаков – поражение легких по данным компьютерной томографии (КТ)>75%, ХОБЛ, БА, ЗО, острую почечную недостаточность, сепсис, тромботические осложнения или ОРДС. Так, в случае если ИТ проводилась пациентам с наличием любого из перечисленных состояний, то летальность пациентов достигала 33,8%. Среди группы пациентов, получающих ИТ, но не имеющих отягощающих факторов, летальность составляла 0%. Таким образом, высокий процент неблагоприятных клинических исходов пациентов, находящихся на ИТ, обусловлен тяжелой соматической патологией и тяжестью COVID-19.

Вероятность развития выздоровления/смерти в зависимости от получаемой терапии

Вероятность развития выздоровления/смерти от COVID-19 в зависимости от получаемого лечения оценивалась на основании расчета ОШ в 3 группах: в общей (n=1753), среди пациентов без СД 2 (n=1442), среди пациентов с СД 2 (n=311).

Выявлено, что достоверное снижение риска смерти у пациентов с COVID-19 отмечалось на фоне терапии ИАПФ/БРА (ОШ 0,39, 95% ДИ 0,21–0,72; р<0,05) и β-АБ (ОШ 0,53, 95% ДИ 0,28–1; р<0,05). При этом на фоне терапии ИАПФ/БРА и β-АБ шанс смерти снижался более значимо среди пациентов с СД 2 по сравнению с пациентами без СД 2: снижение смерти на фоне ИАПФ/БРА в группе без СД 2 – в 2,27 раза (ОШ 0,44, 95% ДИ 0,2–0,96; р<0,05), в группе с СД 2 – в 4,76 раза (ОШ 0,21, 95% ДИ 0,07–0,6; р<0,05); снижение смерти на фоне β-АБ в группе без СД 2 – в 1,72 раза (ОШ 0,58, 95% ДИ 0,26–1,37), в группе с СД 2 – в 3 раза (ОШ 0,33, 95% ДИ 0,12–0,97; р<0,05). Терапия диуретиками ассоциировалась с увеличением шансов смерти во всех группах примерно в 3 раза: для общей группы ОШ 3,33, 95% ДИ 1,88–4,79; р<0,05. Назначение статинов ассоциировано со снижением летальности в 2 раза для общей группы (ОШ 0,5, 95% ДИ 0,12–2,1), в 1,5 раза для группы с СД 2 (ОШ 0,64, 95% ДИ 0,14–2,87), однако достоверность не подтверждена.

Среди пациентов с СД 2 на фоне ПССП риск смерти снижался в 5 раз (ОШ 0,19, 95% ДИ 0,07–0,54; р<0,05). На фоне ИТ отмечалось увеличение риска смерти в 2,8 раза (ОШ 2,81, 95% ДИ 1,5–5,29; р<0,05). Вероятность развития исходов выздоровления/смерти в зависимости от получаемой терапии представлена на рис. 3, 4.

 

Рис. 3. Вероятность развития исходов выздоровления/смерти в зависимости от получаемой терапии.

Примечание. Желтая линия – ОШ общей группы (n=1753), синяя линия – ОШ пациентов без СД 2 (n=1442), красная линия – ОШ пациентов с СД 2 (n=311), да (у/в) – количество умерших и выписанных пациентов, которые получали соответствующую терапию, нет (у/в) – количество умерших и выписанных пациентов, которые не получали соответствующую терапию; наблюдаемые различия оценивались как статистически значимые при р<0,05; при р≥0,05 указывался прочерк (–).

Fig. 3. The likelihood of developing outcomes of recovery/death, depending on the therapy received.

 

Рис. 4. Вероятность развития исходов «выздоровление/смерть» в зависимости от получаемой ССТ.

Примечание. Да (у/в) – количество умерших и выписанных пациентов, которые получали соответствующую терапию, нет (у/в) – количество умерших и выписанных пациентов, которые не получали соответствующую терапию. Наблюдаемые различия оценивались как статистически значимые при р<0,05; при р≥0,05 указывался прочерк (–).

Fig. 4. The likelihood of developing outcomes "recovery/death" depending on the received antihyperglycemic therapy.

 

Обсуждение

АГ, СД 2 и ССЗ являются наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями среди пациентов с CОVID-19 [2–6]. АГ и СД 2 ухудшают клинические исходы пациентов с новой коронавирусной инфекцией за счет гиперактивации РААС, поддержания процессов хронического воспаления, развития эндотелиальной дисфункции и увеличения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [8, 9, 15]. Таким образом, крайне важно обеспечить пациентам с CОVID-19 безопасную и эффективную АГТ, ГЛТ и ССТ, направленную на инактивацию РААС, коррекцию дислипидемии и поддержание нормогликемии.

К основным антигипертензивным препаратам относят ИАПФ/БРА, БКК, диуретики (в том числе тиазидные), β-АБ [20]. По данным H. Dambha-Miller и соавт., большинство антигипертензивных препаратов (ИАПФ, БРА, диуретики) приводят к повышению количества рецепторов АПФ-2 [21]. Это значит, что использование данных препаратов у пациентов с COVID-19 может потенциально влиять на тяжесть и исходы основного заболевания.

По данным большинства опубликованных исследований, терапия ИАПФ/БРА связана со снижением риска развития неблагоприятных событий и летальности у пациентов с COVID-19, в том числе с сопутствующим СД 2 [21–23]. В связи с чем Европейское кардиологическое общество, Американский колледж кардиологов и Американская кардиологическая ассоциация рекомендуют не отказываться от терапии ИАПФ/БРА в случае развития СOVID-19 [24, 25]. В нашем исследовании назначение ИАПФ/БРА было ассоциировано с достоверным снижением риска смерти, особенно среди пациентов с СД 2, что подтверждает безопасность использования данных препаратов среди пациентов с СOVID-19.

Однозначных данных в отношении безопасности использования БКК нет. Так, по результатам исследования H. Yan и соавт., терапия БКК ассоциирована с повышенным риском развития клинической симптоматики COVID-19 (ОШ 1,73, 95% ДИ 1,2–2,3), тогда как терапия БРА и диуретиками не связана с развитием клинических симптомов заболевания (ОШ 0,22, 95% ДИ 0,15–0,30 и ОШ 0,30, 95% ДИ 0,19–0,58 соответственно) [26]. Однако в исследовании X. Liu и соавт. достоверно значимых отличий в отношении продолжительности госпитализации и степени поражения легочной ткани по данным КТ среди пациентов с COVID-19, принимающих ИАПФ или БКК, не выявлено [27]. Более того, по данным A. Neuraz и соавт., терапия БКК приводила к снижению внутрибольничной летальности от COVID-19 [28]. В нашем исследовании БКК снижали риск развития неблагоприятных клинических исходов, однако достоверность не подтверждена.

Вероятно, использование β-АБ у пациентов с COVID-19 может привести к улучшению течения новой коронавирусной инфекции, в связи с тем что препараты данной группы блокируют активность СНС и снижают активность РААС, а также уменьшают экспрессию гена АПФ-2 и количество рецепторов АПФ-2 на поверхности клеток. Эти механизмы опосредуют снижение риска проникновения SARS-CoV-2 в клетки-мишени [15]. Так, в исследовании М.В. Шестаковой и соавт. отмечалось снижение летальности среди пациентов с СД2 и ССЗ, которые получали терапию β-АБ: без β-АБ – 17,5%, на фоне терапии β-АБ – 5,2%; р=0,018 [23]. В нашем исследовании терапия β-АБ ассоциирована со снижением риска смерти, особенно среди пациентов с СД 2: ОШ 0,33, 95% ДИ 0,26–1,27 – без СД 2, ОШ 0,58, 95% ДИ 0,12–0,97; р<0,05 – СД 2. Однако необходимо проведение дальнейших исследований, подтверждающих эффективности и безопасность использования данных препаратов у пациентов с COVID-19.

По нашим данным, терапия диуретиками (в том числе тиазидными и тиазидоподобными) приводила к увеличению риска смерти в 3 раза. При этом среди пациентов с СД 2 летальность на фоне терапии диуретиками достигала 31,6%. Среди пациентов без СД 2 летальность не превышала 16,1%. Возможно, увеличение летальности на фоне терапии диуретиками связано с гиперактивацией РААС и повышенной экспрессией АПФ-2 на поверхности клеток-мишеней. Данные процессы предрасполагают к более активной трансмиссии SARS-CоV-2 в клетки и, следовательно, приводят к более высокой вирусной нагрузке, коррелирующей с тяжестью заболевания [10, 11, 15]. В настоящее время крупных исследований, оценивающих безопасность использования диуретиков у пациентов с COVID-19, не проводилось. Необходимо осуществление дальнейших исследований, оценивающих безопасность использования диуретиков у пациентов c новой коронавирусной инфекцией.

Терапия статинами показана всем пациентам с дислипидемией, особенно в случае наличия ССЗ и/или СД 2. Достижение целевых показателей липидного спектра приводит к снижению прогрессирования атеросклеротического процесса, снижению выраженности воспаления и оксидантного стресса в сосудистой стенке, что, в свою очередь, снижает риск кардиоваскулярных событий и смерти [29]. Однако препараты статинового ряда увеличивают экспрессию генов АПФ-2, что может приводить к более тяжелому течению COVID-19 и влиять на клинические исходы заболевания [30]. Более того, статины являются субстратом для системы цитохрома P450. Большинство противовирусных препаратов, используемых в лечении COVID-19 (лопинавир, дарунавир, ритонавир и др.), являются мощными ингибиторами цитохрома P3A. Следовательно, одновременное применение противовирусных препаратов и статинов способствует увеличению концентрации в крови последних, что приводит к повышению риска развития побочных эффектов: гепатотоксичности, миопатии и рабдомиолиза [31]. В настоящее время накоплено недостаточное количество данных, позволяющих оценить все преимущества и недостатки терапии препаратами статинового ряда у пациентов с COVID-19. При этом необходимо понимать, что коррекция дислипидемии приводит к нивелированию одного из ведущих факторов риска сердечно-сосудистых катастроф. В нашем исследовании терапия статинами статистически значимо не влияла на летальность пациентов с COVID-19. Однако, по данным X.-J. Zhang и соавт., назначение статинов приводило к снижению 28-дневной летальности у пациентов с COVID-19. Так, летальность среди пациентов, леченных статинами, не превышала 5,2%, летальность пациентов, которые не получали терапию данными препаратами, достигала 9,4% [32]. Таким образом, скорее всего, терапия статинами оправданна у пациентов с COVID-19, дислипидемией и ССЗ и/или СД 2.

Всем пациентам с установленным диагнозом СД 2 показана ССТ. В нашем исследовании достоверное снижение риска смерти отмечалось на фоне ПССП (ОШ 0,19, 95% ДИ; р<0,05). Так, на фоне терапии метформином и ПСМ риск смерти снижался в 3 раза, однако достоверность не подтверждена ввиду недостаточности имеющихся данных. В исследовании М.В. Шестаковой и соавт, терапия метформином также была ассоциирована со снижением летальности: ОШ 0,26; 95% ДИ 0,14−0,5; p<0,0001 [23]. Учитывая отсутствие данных по увеличению экспрессии АПФ-2 на фоне терапии метформином и ПСМ, вероятно, данная терапия не связана с ухудшением прогноза и клинических исходов у пациентов с COVID-19 [33]. Однако ПСМ ассоциированы с развитием гипогликемических событий. Гипогликемии приводят к активации СНС и РААС, что является потенциальным патогенетическим звеном прогрессирования COVID-19. Следовательно терапия ПСМ должна сопровождаться строгим гликемическим контролем, направленным на профилактику развития низконормальных и низких показателей гликемии.

В отличие от ПСМ иДПП-4 не увеличивают риск развития гипогликемий. Более того, среди всех ПССП иДПП-4 имеют наибольший профиль безопасности. С точки зрения патофизиологии развития и прогрессирования COVID-19 данная группа препаратов представляет наибольший интерес, так как ДПП-4 является потенциальным рецептором, с которым связывается вирус SARS-CоV-2 для трансмиссии в клетки-мишени [33]. Следовательно, использование иДПП-4 у пациентов с COVID-19 и СД 2, возможно, приводит к уменьшению проникновения и снижению репликации вируса в клетках-мишенях, что способно приводить к потенциальному улучшению клинической симптоматики и исходов у данных пациентов. В нашем исследовании риск смерти на фоне терапии иДПП-4 снижался в 1,8 раза, однако достоверность не подтверждена. В ранее опубликованном российском исследовании терапия иДПП-4 никак не влияла на клинические исходы пациентов с COVID-19 и СД 2 (ОШ 1,01, 95% ДИ 0,33–3,09) [23]. В настоящее время недостаточно данных, оценивающих влияние иДПП-4 на клинические исходы пациентов с COVID-19, в связи с чем необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на оценку клинической симптоматики и исходов пациентов с COVID-19 и СД 2, получающих терапию иДПП-4.

В нашем исследовании на фоне ИТ отмечалось увеличение летальности пациентов с COVID-19. Однако летальность на фоне ИТ зависела от тяжести основного заболевания. Так, на фоне ИТ, проводимой пациентам, которые имели множественные факторы риска неблагоприятного прогноза COVID-19 (поражение легких по данным КТ более 75%, ХОБЛ, БА, ЗО, острая почечная недостаточность, сепсис, тромботические осложнения или ОРДС), летальность достигала 33,8%. В случае если ИТ выполнялась пациентам, не имеющим перечисленные отягощающие факторы, летальность составляла 0%. В исследовании М.В. Шестаковой и соавт., более высокий процент летальности на фоне ИТ объяснялся длительным стажем СД 2 и худшим гликемическим контролем [23]. Таким образом, высокий процент неблагоприятных клинических исходов у пациентов, получающих ИТ, обусловлен наличием множественных факторов риска, отягощающих течение COVID-19. Несмотря на имеющиеся данные, указывающие на повышение летальности пациентов с COVID-19, которые получали ИТ, последняя является предпочтительным и, возможно, единственно возможным средством контроля гликемии у пациентов с тяжелым соматическим состоянием и активным инфекционным процессом [32], в связи с чем ИТ оправдана у пациентов с COVID-19 тяжелого и осложненного течения.

Результаты представленного исследования согласуются с данными о том, что помимо жизнеугрожающего состояния, вызванного поражением легких при инфекции SARS-CoV-2, вирус провоцирует множественные органные поражения и системное эндотелиальное воспаление, приводящее к серьезным, зачастую, летальным последствиям. Сложная патофизиология вируса и механизмы его воздействия на организм требуют разработки комплексной терапии, направленной на минимизацию процесса системного поражения, а также на защиту вовлеченных органов и тканей с целью улучшения прогноза течения заболевания. Это диктует необходимость продолжения адекватной сопутствующей терапии и контроля хронических заболеваний, а также присоединения этиотропной, патогенетически обоснованной противовирусной терапии. Исходя из накопленных представлений о течении SARS-CoV-2 складывается понимание потребности в специфической противовирусной терапии, влияющей на репликацию вируса, способной уменьшить тяжесть заболевания, обладающей потенциалом профилактики осложнений, особенно на этапе до развития полного симптомокомплекса, жизнеугрожающих состояний, а именно пневмонии, ОРДС, сепсиса [33].

В соответствии с последними рекомендациями МЗ РФ приоритетным препаратом этиотропной терапии является фавипиравир (Арепливир) – препарат таргетного противовирусного действия, препятствующий репликации вирусной РНК и позволяющий снизить вирусную нагрузку и не допустить развития осложнений заболевания [33]. Мировое медицинское сообщество признает, что назначение противовирусной терапии, направленной на ингибирование конкретного механизма жизнедеятельности вируса SARS-CoV-2, в максимально ранние сроки, лучше на пресимптоматической стадии – наиболее эффективный способ предотвратить пиковую вирусную нагрузку и улучшить прогноз заболевания [34]. В российских и международных исследованиях показано, что фавипиравир обеспечивает ускоренную элиминацию вируса у 98% пациентов, что сопровождается улучшением состояния легких и общего клинического статуса пациентов [35]. В обсервационном исследовании в Японии с участием более 2000 пациентов показано, что терапия фавипиравиром уже на 14-й день обеспечила выздоровление 84,5% пациентов среднетяжелого и 60,3% тяжелого течения новой коронавирусной инфекции, в том числе имеющих сопутствующие заболевания, ухудшающие прогноз: ССЗ, СД 2, хронические заболевания легких [36].

Таким образом, комплексное лечение пациентов с COVID-19, включающее как этиотропную, так и патогенетическую терапию, позволяет снизить вирусную нагрузку, остановить прогрессирование заболевания на ранних стадиях. Возможно, такой подход к ведению инфекционного заболевания на фоне сопутствующих заболеваний, требующих адекватной АГТ, ГЛТ и ССТ, позволит снизить риск развития серьезных осложнений в органах-мишенях, уменьшить частоту сердечно-сосудистых катастроф и смертность у данной когорты пациентов.

Ограничения исследования

Результаты полученного ретроспективного анализа следует интерпретировать с осторожностью ввиду наличия некоторых ограничений. Во-первых, анализ проводился на выборке госпитализированных пациентов, следовательно, оценивалась преимущественно внутрибольничная летальность. Во-вторых, в исследовании не выполнялась поправка результатов клинических исходов «выздоровление/смерть» в зависимости от наличия или отсутствия факторов, отягощающих течение основного заболевания (возраст, пол, тяжесть COVID-19, наличие сопутствующих заболеваний или осложнений). В-третьих, в исследовании не учитывалась динамика показателей АД, липидов крови и гликемии, а также динамика состояния пациентов в зависимости от используемой терапии.

Таким образом, полученные результаты являются предварительными. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на оценку клинической симптоматики и исходов пациентов с COVID-19 в зависимости от получаемой АГТ, ГЛТ и ССТ.

Заключение

По данным проведенного ретроспективного анализа, терапия ИАПФ/БРА и β-АБ улучшала клинические исходы пациентов с COVID-19. Также улучшение клинических исходов отмечалось на фоне приема ПССП, однако достоверности в отношении снижения летальности на фоне терапии метформином, ПСМ и иДПП-4 не выявлено ввиду недостаточной выборки пациентов. Терапия диуретиками была ассоциирована с увеличением летальности. Также более высокий процент летальности отмечался на фоне ИТ, что, скорее всего, связано с более тяжелым соматическим состоянием пациентов. Необходимо проведение дальнейших исследований, оценивающих эффективность и безопасность использования антигипертензивных, гиполипидемических и сахароснижающих препаратов у пациентов с COVID-19.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

 

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АГТ – антигипертензивная терапия

АД – артериальное давление

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

АТ – ангиотензин

БА – бронхиальная астма

БКК – блокаторы кальциевых каналов

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II

ГЛТ – гиполипидемическая терапия

ДИ – доверительный интервал

ДПП-4 – дипептидилпептидаза-4

ЗО – злокачественное образование

ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы-4

ИТ – инсулинотерапия

КТ – компьютерная томография

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

OШ – отношение шансов

ПСМ – препараты сульфонилмочевины

ПССП – пероральный сахароснижающий препарат

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД – сахарный диабет

СНС – симпатическая нервная система

ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание

ССТ – сахароснижающая терапия

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

β-АБ – β-адреноблокаторы

About the authors

Tatiana Yu. Demidova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: miss.sapog@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6385-540X

д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии лечебного фак-та

Russian Federation, Moscow

Kristina G. Lobanova

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: miss.sapog@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3656-0312

ассистент каф. эндокринологии лечебного фак-та

Russian Federation, Moscow

Sergey N. Perekhodov

Demikhov Clinical City Hospital

Email: miss.sapog@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6276-2305

д-р мед. наук, проф., глав. врач

Russian Federation, Moscow

Michail B. Antsiferov

Endocrinological Dispensary

Email: miss.sapog@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9944-2997

д-р мед. наук, проф., глав. врач

Russian Federation, Moscow

Olga S. Oynotkinova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: miss.sapog@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9856-8643

д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и лучевой медицины лечебного фак-та

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files