Russian Medical Society for Arterial Hypertension expert consensus. Resistant hypertension: detection and management

Full Text

Определение резистентной АГ

Резистентная артериальная гипертония (РАГ) – артериальная гипертония (АГ), при которой рекомендуемая стратегия лечения с применением 3 препаратов, включая диуретик, в максимальных или максимально переносимых дозах, не позволяет достичь целевых уровней артериального давления – АД (систолическое АД – САД<140 мм рт. ст., диастолическое АД – ДАД<90 мм рт. ст.) при исключении псевдорезистентности к лечению (в том числе неприверженности терапии) и подтверждении недостижения целевых значений АД по данным суточного мониторирования АД (СМАД) или домашнего мониторинга АД (самоконтроль АД – СКАД); рис. 1 [1]. Выделение РАГ позволяет идентифицировать группу больных, имеющих более высокий риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти, большую вероятность наличия вторичных форм АГ, развития побочных эффектов терапии и большую пользу от специальных диагностических или терапевтических подходов для контроля АД.

 

Рис. 1. Алгоритм диагностики РАГ.

Fig. 1. Algorithm for the diagnosis of resistant arterial hypertension (RAH).

Примечание. АГТ – антигипертензивная терапия.

 

Распространенность РАГ

В клинических и эпидемиологических исследованиях (ALLHAT [2], ASCOT [3], INVEST [4], CONVINCE [5], LIFE [6], VALUE [7]), в которых приверженность терапии была оптимизирована, доля больных, не достигших целевых значений АД, несмотря на прием 3 и более антигипертензивных препаратов (АГП), составляла от 15 до 61%. Распространенность резистентной АГ, по данным исследования NHANES [8], отмечена на уровне 0,6%.

Прогноз

РАГ связана с повышенным риском неблагоприятных исходов и представляет собой важную проблему общественного здравоохранения. Проспективные исследования с использованием СМАД показали почти 2-кратное увеличение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с истинной РАГ по сравнению с пациентами с АГ, поддающейся контролю. По данным ретроспективных исследований у больных РАГ [по сравнению с больными без РАГ (более 20 тыс. человек)] из-за более высокого риска развития хронической болезни почек (ХБП) на 47% чаще отмечалось достижение комбинированной конечной точки (смерть, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт) [9]. Риск развития терминальной стадии почечной недостаточности увеличивался на 32%, риск инфаркта – на 24%, риск сердечной недостаточности – на 46%, инсульта – на 14% и повышение риска смерти – на 6% (более 40 тыс. человек) [10]. Контроль уровня АГ у больных РАГ снижает риск развития некоторых сердечно-сосудистых событий – инсульта и ишемической болезни сердца [11]. При этом у больных РАГ польза от снижения АД может быть несколько меньше, чем у пациентов без РАГ.

Классификация РАГ

Выделяют истинную РАГ, РАГ при вторичных формах АГ, вероятную РАГ и псевдорезистентную АГ (табл. 1).

 

Таблица 1. Классификация РАГ в зависимости от патофизиологических механизмов [12]

Table 1. Classification of resistant hypertension depending on pathophysiological mechanisms [12]

Типы	Причины
Истинная РАГ	Генетические факторы
	Неадекватная секреция альдостерона
	Увеличение объема циркулирующей крови
	Эндотелиальная дисфункция
	Симпатическая гиперактивация
	Инсулинорезистентность
РАГ при вторичных формах АГ	Первичный гиперальдостеронизм
	Синдром Кушинга
	Реноваскулярные заболевания
	ХБП
	Коарктация аорты
	СОАС
	Лекарственные и другие вазоактивные вещества
Вероятная РАГ	Нет данных об измерении АД вне медицинского учреждения (СКАД или СМАД)
Псевдорезистентная АГ	Неправильная техника измерения АД
	АГ «белого халата» и «маскированная АГ»
	Неприверженность терапии
	Неоптимальная терапия
	Клиническая инертность

 

В зависимости от интенсивности терапии выделяют РАГ (3 и более АГТ), рефрактерную АГ (5 и более АГТ) и device – РАГ (3 и более АГТ и выполнение инвазивного вмешательства для снижения уровня АД) [12].

Псевдорезистентная АГ

Для диагностики РАГ необходимо исключить наличие псевдорезистентности: состояний, маскирующих АГ под РАГ при соответствии уровня АД и количества принимаемых АГП определению РАГ. В порядке обычной диагностической последовательности эти состояния включают:

1) ошибки измерения АД;

2) эффект «белого халата»;

3) недостаточное соблюдение или несоблюдение режима приема АГП.

Точное измерение АД – краеугольный камень диагностики РАГ. Естественная вариабельность АД требует проведения как минимум двух измерений АД на каждой руке с интервалом не менее 1 мин [1]. Подготовка пациента, условия окружающей среды, размер манжеты и методика измерения АД – все это оказывает сильное влияние на показатели АД. Наиболее распространенные ошибки при измерении АД представлены в табл. 2, одна или несколько из этих причин часто повышают АД и особенно часто встречаются при РАГ. Использование автоматических (осциллометрических) методов измерения АД позволяет избежать влияния факторов, потенциально искажающих уровень АД: систематическая ошибка наблюдателя, предпочтение округленных значений и наличие аускультативного промежутка [13]. Степень, в которой жесткость артерии или кальцификация плечевой артерии (повышенная артериальная жесткость или кальциноз плечевой артерии у больных с заболеваниями артерий [14], пожилых) влияет на измерение АД с помощью осциллометрических устройств, не установлена, но предполагается, что она менее выражена, чем при использовании аускультативных методов.

 

Таблица 2. Распространенные ошибки, повышающие АД, приводящие к неверной диагностике РАГ

Table 2. Common mistakes that increase blood pressure, leading to misdiagnosis of RAH

Распространенные ошибки при офисном (клиническом) измерении АД
Больной	Не отдохнул в течение как минимум 5 мин в спокойном, тихом помещении перед измерением АД
	Предварительно не опорожнил мочевой пузырь
	Разговаривает во время измерения АД
Измерение АД	При отсутствии спинки стула (поддержки спины)
	В положении больного стоя или лежа
	Рука не располагается на столе на уровне сердца
Манжета для измерения АД	Слишком мала для окружности плеча больного (не подобран диаметр манжеты)
	Наложена поверх одежды
	Предубеждение перед использованием автоматических тонометров

 

Эффект «белого халата» определяется повышением уровня АД выше целевых значений при измерении в медицинском учреждении и определении уровня АД на уровне или ниже целевых значений по данным СМАД (предпочтительно) или СКАД [1]. Целевыми значениями считаются: по данным СКАД – АД<135/85 мм рт. ст., по данным СМАД – среднесуточное АД<130/80 мм рт. ст. Эффект «белого халата» может быть объяснен активацией симпатической нервной системы при возникновении тревоги, связанной с посещением медицинского учреждения [15]. Наиболее часто (до 28–39% среди больных вероятной РАГ) эффект «белого халата» отмечается у женщин и пожилых людей [16]. Риск ССЗ у больного АГ «белого халата» аналогичен риску у пациентов с контролируемой АГ [17]. Выявление АГ «белого халата» позволяет избежать ненужной эскалации терапии.

Маскированная АГ характеризуется наличием контроля АД на фоне 3 АГП разных классов по данным клинического измерения АД и, при этом, повышенного уровня АД по данным СМАД или СКАД. Прогноз при маскированной АГ приравнивается к прогнозу при неконтролируемой устойчивой гипертонии. Рандомизированных контролируемых исследований о пользе эскалации лечения при маскированной АГ в настоящее время нет, однако это состояние следует лечить так же, как и неконтролируемую АГ [1].

Неприверженность терапии должна быть исключена при диагностике РАГ. Среди больных АГ неоптимальную приверженность терапии демонстрируют от 50 до 80% больных [18]. Множество факторов могут влиять на приверженность больного терапии: количество таблеток, сложность дозирования, стоимость, высокая частота побочных эффектов, неадекватное взаимодействие врача и больного, врачебная инертность (неспособность настаивать на соблюдении режима лечения, когда известно, что пациент постоянно его не соблюдает) [19]. Для исключения неприверженности терапии могут применяться как непрямые, так и более точные, прямые методы оценки [20]: откровенное и дружелюбное обсуждение приема терапии с больным, мониторинг количества рецептурных препаратов, количества таблеток, а также, по возможности, биохимический мониторинг лекарств или их метаболитов в моче или плазме (терапевтический мониторинг лекарств); табл. 3.

 

Таблица 3. Прямые и непрямые методы контроля приверженности лечению у больных АГ [20]

Table 3. Direct and indirect methods of monitoring adherence to treatment in patients with arterial hypertension [20]

Методы оценки приверженности терапии
непрямые	прямые
Самоотчет	Прием препаратов при свидетелях
• Опросник (шкала Мориски) • Дневник • Обсуждение	• Непосредственное наблюдение
Подсчет таблеток
• Ручной подсчет
• Электронный мониторинг/электронная таблетница
• Мониторинг рецептов

 

Исследований для изучения стратегий улучшения приверженности терапии при наличии РАГ немного. Могут применяться научно обоснованные подходы, эффективные в общей популяции с гипертонией. Эффективные стратегии улучшения приверженности:

1) использование недорогих комбинированных препаратов длительного действия [21];

2) улучшение контакта с больным (обсуждение возможных побочных эффектов, целей терапии и схемы лечения) [22];

3) использование систем телемедицины и мониторинга [23].

Вторичные формы РАГ

Пациентам с подтвержденной РАГ (см. рис. 1) необходимо исключение влияния медикаментозной терапии [24] на повышение АД и наличия вторичных форм АГ. Фармакологические препараты нескольких классов могут повышать АД и вызывать или ухудшать течение РАГ. К ним относятся нестероидные противовоспалительные препараты, пер­оральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия у женщин (симпатомиметические амины, иммунодепрессанты, например циклоспорин, такролимус), кортикостероиды, рекомбинантный эритропоэтин человека, ингибиторы тирозинкиназы, кокаин, некоторые антидепрессанты и антибиотики, а также некоторые пищевые добавки.

РАГ – частое проявление некоторых форм вторичной гипертензии [25. 26], наиболее характерна для первичного альдостеронизма, феохромоцитомы/параганглиомы, реноваскулярной АГ. При наличии РАГ требуется проведение скрининга для исключения этих и других вторичных форм АГ. Учитывая влияние нарушения сна, как плохого качества сна, так и синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) на АД, необходимо проведение исследований для исключения этих состояний (табл. 4).

 

Таблица 4. Формы вторичных АГ: характерные проявления и скрининговые обследования [1]

Table 4. Forms of secondary hypertension: characteristic manifestations and screening examinations [1]

 

Распространенность	Характерные проявления	Скрининговые обследования
Почечные паренхиматозные АГ, 2–10%	Анамнез: заболевания почек, изменения в анализах мочи (альбуминурия, протеинурия, лейкоцитурия, гематурия)	Общий анализ мочи, биохимический анализ крови (креатинин с расчетом СКФ, глюкоза, мочевая кислота, липиды, калий)
		УЗИ почек
Вазоренальная АГ (атеросклеротический стеноз почечных артерий), 1–10%	Тяжелая АГ у лиц старше 55 лет или моложе 30, РАГ, мультифокальный атеросклероз, рецидивирующий отек легких, ухудшение функции почек при лечении ИАПФ или БРА, систолический шум над брюшным отделом аорты, УЗИ почек (разница в размерах почек более 15 мм)	УЗИ почек
		Дуплексное сканирование почечных артерий, КТ или МРА почечных артерий (при наличии диагностических возможностей)
СОАС, 5–10%	Прерывистый ночной храп, остановка дыхания во сне, никтурия, нарушение сна, дневная сонливость, утренняя головная боль, ожирение	Опросник шкалы сонливости Эпфорт
		Пульсоксиметрия во время сна
Первичный гиперальдостеронизм, 5–10%	Гипокалиемия (спонтанная или индуцированная приемом диуретиков) и ее проявления: мышечная слабость, парестезии, судороги; никтурия	Калий в сыворотке крови; концентрация альдостерона (повышена) и активность ренина (низкая) в плазе крови (исследуют при отмене препаратов, влияющих на эти показатели)
	В части случаев – нормокалиемия, малосимптомное течение	МСКТ или МРТ надпочечников
Феохромоцитома, 0,1–0,8%	Гипертонический криз на фоне повышенного или нормального АД. При кризе: головная боль, сердцебиение, чрезмерная потливость, бледность	Фракционированные метанефрины в суточной моче и/или свободные метанефрины в плазме крови, следует исключать препараты в плазме крови, следует исключать препараты, влияющие на эти показатели
	В части случаев – стабильная АГ без гипертонического криза. Могут провоцировать кризы АГП: ꞵ-АБ, опиоидные анальгетики и некоторые другие	При положительном результате – методы топической диагностики (МСКТ, МРТ)
Синдром и болезнь Иценко–Кушинга, <1%	Диспластическое ожирение, лунообразное лицо, трофические изменения кожи, стрии, стероидный сахарный диабет	Свободный кортизол: в сыворотке крови или образце слюны в вечернее время или в суточной моче

Примечание. МРА – магнитно-резонансная ангиография, УЗИ – ультразвуковое исследование, МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография.

 

Первичный альдостеронизм определяется как группа заболеваний, при которых продукция альдостерона является неадекватно высокой, относительно автономной и независимой от ренин-ангиотензиновой системы и при которой секреция альдостерона не подавляется натриевой нагрузкой. Распространенность первичного альдостеронизма увеличивается при наличии резистентности к АГТ и составляет около 8% среди больных АГ и 20% среди больных РАГ. Для скрининга первичного альдостеронизма проводится определение концентрации альдостерона и активности ренина в плазме и их соотношения, с последующим проведением подтверждающих тестов [27]. По показаниям, для определения локализации опухоли, проводят флебографию надпочечниковых вен со сравнительным исследованием концентрации альдостерона с обеих сторон. Пациентам с односторонней патологией (50% случаев; аденома, продуцирующая альдостерон, или, что гораздо реже, односторонняя гиперплазия) выполняется односторонняя лапароскопическая адреналэктомия с полной нормализацией (~50%) или улучшением контроля АД. Больным с двусторонней гиперплазией коры надпочечников (идиопатический гиперальдостеронизм) назначается АГТ с включением спиронолактона или эплеренона, на фоне чего обычно наблюдается заметное улучшение контроля АГ.

Распространенность опухолей из хромаффинных клеток (90% всех случаев – феохромоцитома, продуцирующая катехоламины опухоль надпочечников и параганглиомы, 10% всех случаев – экстраадреналовая опухоль симпатического/парасимпатического происхождения) выше у больных РАГ и составляет 4% по сравнению с больными контролируемой АГ (0,01–0,2%). Для скрининга феохромоцитомы/параганглиомы определяются свободные метанефрины в плазме (метанефрин и норметанефрин) или, альтернативно, проводится оценка фракционированных метанефринов суточной мочи (общих или свободных) [28, 29], после этого осуществляются визуализирующие исследования: компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), и по показаниям с целью функциональной топической диагностики феохромоцитом применяется сцинтиграфия или позитронная эмиссионная томография. Лечение – хирургическое. В большинстве случаев наблюдается нормализация АД.

ХБП является одновременно и причиной и осложнением плохо контролируемой гипертензии. Снижение функции почек приводит к нарушению экскреции солей, гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышению активности симпатической нервной системы и изменению эффективности АГТ. Резистентность к лечению у пациентов с ХБП в значительной степени связана с увеличением задержки натрия и жидкости и как следствие – увеличением внутрисосудистого объема, что ограничивает эффективность АГП, не обладающих натрийуретическим действием. Заболевание почек как причину вторичной АГ можно заподозрить на основании клинических проявлений, данных лабораторных и инструментальных исследований. Анализируют признаки повреждения почек, вне зависимости от этиологии оценивают степень снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и стадии ХБП. Снижение рСКФ на каждые 5 мл/мин/1,73 м2 приводит к увеличению шансов наличия вероятной РАГ на 14%. Обследование больных РАГ и ХБП подразумевает выявление этиологической причины ХБП, включая тубулоинтерстициальное поражение почек, выявление признаков уратной и анальгетической нефропатии. При установлении нозологии ХБП воздействуют на этиологию заболевания. Особое внимание уделяют немедикаментозным методам лечения АГ, ограничению натрия в рационе, поскольку снижение потребления поваренной соли может повысить эффективность АГП у этой группы больных. Медикаментозное лечение направлено на достижение целевых значений АД, обеспечение органопротекции. Эффективный медикаментозный контроль обычно подразумевает назначение диуретического препарата с возможным переходом на более высокие дозировки или более эффективный диуретик [30. 31]. На начальных стадиях ХБП применяют тиазидные диуретики, тиазидоподобные, при прогрессировании заболевания – петлевые (фуросемид, торасемид). Для обеспечения контроля АД и нефропротекции применяют АГП, блокирующие образование ангиотензина II – АТ II (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ и блокаторы рецепторов АТ II – БРА).

Реноваскулярная АГ, вызванная или усугубляемая стенозом почечной артерии, остается одной из наиболее частых причин РАГ, особенно в старших возрастных группах. Среди пожилых больных (средний возраст 71 год) с РАГ 24% имеют гемодинамически значимый стеноз почечной артерии. Большинство случаев вызвано атеросклеротическим поражением почечных артерий, но синдром реноваскулярной гипертензии может быть спровоцирован и другими, более редкими заболеваниями (фиброзно-мышечная дисплазия, расслоение или инфаркт почечной артерии, артериит Такаясу, лучевой фиброз и обструкция почечной артерии эндоваскулярными стент-графтами аорты). Для подтверждения диагноза используются визуализирующие методики (дуплексное ультразвуковое исследование с определением пиковой систолической скорости в почечных артериях, магнитно-резонансная артериография или КТ, по показаниям – брюшная аортография и селективная почечная ангиография). При лечении больных реноваскулярной АГ атеросклеротического генеза необходимо проводить немедикаментозную коррекцию, применять гиполипидемические и антитромбоцитарные препараты, оптимизировать проводимую комбинированную АГТ с использованием эффективной блокады ренин-ангиотензиновой системы и пролонгированных блокаторов кальциевых каналов (БКК). В большинстве случаев терапия ИАПФ/БРА способствует достижению целевых значений АД, обеспечивает нефропротекцию и переносится без побочных эффектов, связанных с ухудшением функции почек [32]. Однако в некоторых случаях на фоне терапии ИАПФ, особенно в сочетании с диуретиками, развиваются острое ухудшение фильтрационной функции почек, повышение уровня креатинина в 1,5 раза от исходного уровня, что часто может иметь преходящий характер и связано с нарушением ауторегуляции, ослаблением вазоконстрикторного действия AТ II на эфферентные артериолы почек на фоне снижения АД и уменьшения внутрисосудистого объема. ИАПФ и БРА рекомендованы преимущественно при одностороннем стенозе почечных артерий. У больных АГ и гемодинамически значимым одно- или двусторонним стенозом почечных артерий при значительном ухудшении течения АГ, с резистентностью к АГТ, прогрессирующей ХБП, рецидивирующими обострениями хронической сердечной недостаточности, внезапной, необъяснимой острой сердечной недостаточностью (отек легких) выполнение успешной реваскуляризации почечной артерии может привести к улучшению прогноза [33, 34]. Наиболее надежным фактором эффективности выполнения реваскуляризации является кратковременность существования РАГ. При наличии двустороннего поражения почечных артерий или стеноза единственной функционирующей почки как выполнение реваскуляризации, так и невыполнение несут в себе высокие риски и должны быть тщательно оценены [35]. Рестеноз развивается в 15–24% случаев, но не всегда связан с ухудшением течения АГ или функции почек.

Коарктация аорты относится к редким вторичным формам АГ, составляя менее 1% всех случаев АГ. В большинстве случаев развивается высокая АГ, резистентная к АГТ. Характерное проявление – САД на нижних конечностях на 50–60 мм рт. ст. ниже, чем на верхних. Для коррекции коарктации аорты показано хирургическое или эндоваскулярное лечение. У больных, прооперированных по поводу коарктации аорты, в отдаленные сроки наблюдения может наблюдаться рецидив АГ, что может быть следствием механической обструкции и требует динамического наблюдения [36]. Для исключения остаточного стеноза дуги аорты, особенно при наличии аневризмы нисходящего отдела аорты, выполняется КТ. При наличии резистентности АГ к проводимой терапии применяют комбинированную АГТ с присоединением ꞵ-адреноблокаторов (ꞵ-АБ) [37], рассматривается катетерное или хирургическое вмешательство.

СОАС – это расстройство сна, характеризующееся повторяющимися эпизодами коллапса верхних дыхательных путей, приводящих к интермиттирующей гипоксии, фрагментации сна, колебаниям внутригрудного давления и нарушению архитектуры сна. Клиническими проявлениями СОАС являются симптомы выраженной дневной сонливости, снижение качества жизни и качества сна. СОАС ассоциирован с увеличением заболеваемости и смертности от ССЗ [38, 39]. В общей популяции распространенность СОАС составляет до 26% среди мужчин и до 28% среди женщин. Однако среди пациентов с АГ распространенность выше и у больных РАГ может достигать 64–83% [40]. Отмечается дозозависимый эффект связи между СОАС и АГ: при увеличении тяжести нарушений дыхания во время сна увеличивается риск наличия РАГ [41]. В качестве ведущих механизмов формирования порочного круга связи РАГ и СОАС рассматриваются перегрузка объемом, что в основном обусловлено гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гиперактивацией симпатической нервной системы. Другие механизмы, такие как окислительный стресс, воспаление и эндотелиальная дисфункция, также способствуют поддержанию высокого уровня АД. Основываясь на результатах проведенных исследований, рекомендуется проведение скрининга на предмет выявления СОАС у пациентов с РАГ, особенно при наличии одного или нескольких факторов риска: ожирения, громкого храпа, остановки дыхания во время сна, дневной сонливости, беспокойного «неосвежающего» сна, учащенного ночного мочеиспускания.

Лечение СОАС является комплексным и включает в себя модификацию образа жизни, снижение и контроль массы тела, отказ от приема миорелаксантов, проведение мероприятий, направленных на обеспечение свободного носового дыхания. Применение ПАП-терапии (аппаратная терапия путем создания положительного давления в верхних дыхательных путях) рекомендовано для улучшения контроля АГ у пациентов с СОАС [42, 43]. ПАП-терапия позволяет не только устранить нарушения дыхания во время сна, уменьшить выраженность дневной сонливости, но также улучшить качество сна и качество жизни [44]. Антигипертензивный эффект ПАП-терапии варьирует и зависит от большого количества переменных, в том числе: возраста пациента, длительности анамнеза АГ и СОАС, тяжести СОАС, выраженности гипоксии, тяжести клинических симптомов. Среднее снижение уровня АД на фоне лечения СОАС составляет 2,09 (-2,78, -1,40) мм рт. ст. [ср. (95% доверительный интервал)] для САД и -1,92 (-2,40, -1,43) мм рт. ст. для ДАД, среди пациентов с неконтролируемой АГ – 4,14 мм рт. ст. САД и при тяжелой гипоксии (SpO2 мин. <77%), среднее суточное САД -7.57 мм рт. ст. [45, 46]. В настоящее время положительное влияние СИПАП-терапии не вызывает сомнений, что обусловливает необходимость ее назначения пациентам при наличии сочетания СОАС и АГ.

Более редко встречающиеся причины вторичной РАГ практически все являются эндокринными (синдром Кушинга, врожденная гиперплазия надпочечников, например, дефицит 11β-гидроксилазы и дефицит 17α-гидроксилазы, редкие синдромы с избыточной секрецией кортикостероидов), гипо- или гипертиреоз, первичный гиперпаратиреоз, акромегалия [47, 48].

Лечение

Снижение уровня АД – определяющий фактор улучшения прогноза больных РАГ и уменьшения выраженности поражения органов-мишеней [49, 50]. Три основных составляющих терапии влияют на успех лечения больных РАГ: проведение немедикаментозного лечения (изменение образа жизни), адекватная медикаментозная терапия, использование инвазивных методик лечения АГ (табл. 5).

 

Таблица 5. Алгоритм лечения РАГ [47]

Table 5. Algorithm for the treatment of RAH [47]

Лечение РАГ
Терапевтический подход
Шаг 1	Исключение других форм РАГ • Вторичные причины • Эффект «белого халата» • Псевдорезистентность	Низкосолевая диета Изменение образа жизни • ≥6 ч непрерывного сна • Пересмотр привычек питания • Снижение массы тела • Физическая активность	Оптимальная медикаментозная терапия • 3 АГП разных классов (ИАПФ/БРА, БКК, диуретик) в максимальных или максимально переносимых дозах • Тип диуретика в зависисмости от функции почек
Шаг 2	Замена или увеличение дозы диуретика (хлорталидон или индапамид)
Шаг 3	Добавление АМР (спиронолактон или эплеренон)
Дальнейшие шаги индивидуальны для каждого больного и основываются на экспертном мнении

 

Немедикаментозная терапия (изменение образа жизни)

Рекомендации научных обществ по лечению и профилактике АГ включают в себя снижение массы тела, регулярную физическую активность, уменьшение потребления натрия, увеличение потребления калия с пищей, умеренное употребление алкоголя и здоровый сон [1, 51] (табл. 6). Данные рандомизированных клинических исследований (РКИ) у больных РАГ ограниченны. Изменение образа жизни при РАГ необходимо не только для улучшения контроля АД, но и для снижения сердечно-сосудистого риска в целом.

 

Таблица 6. Влияние разных факторов здорового образа жизни на снижение уровня САД [1, 20, 55]

Table 6. The influence of various factors of a healthy lifestyle on the reduction of the level of systolic blood pressure [1, 20, 55]

Снижение САД (мм рт. ст.) при: Факторы здорового образа жизни	нормотензии	АГ	РАГ
Снижение массы тела
Оптимальная цель – идеальная масса тела (cнижение массы тела как минимум на 1 кг для большинства взрослых с избыточной массой тела приводит к снижению АД на 1 мм рт. ст.)	-2/3	- 5
Здоровая диета
Диета, богатая фруктами, овощами, цельнозерновыми и нежирными молочными продуктами, с пониженным содержанием насыщенных и общих жиров	-3	-11
Снижение потребления поваренной соли с пищей
Оптимальная цель – снижение потребления поваренной соли менее 5 г/сут для большинства взрослых	-2/3	-5/6	Да*
Повышение потребления калия с пищей
Оптимальная цель – потребление 3500–5000 мг/сут, предпочтительно за счет диеты, богатой калием	-2	-4/5
Физическая активность: 1) аэробная нагрузка 2) динамическая нагрузка 3) изометрическое сопротивление
90–150 мин/нед, 65–75% резерв частоты пульса	-2/4	-5/8	Да*
90–150 мин/нед, 50–80%, 1 повторение максимум, 6 упражнений, 3 подхода/упражнение, 10 повторений/подход	-2	-4
4×2 мин (захват руками), 1 мин отдых между упражнениями, 30–40% максимальных произвольных сокращений, 3 занятия в неделю, 8–10 нед	-4	-5
Умеренность в употреблении алкоголя
Мужчины: ≤2 порции напитка в день, женщины: ≤1 порция напитка в день (1 порция – 14 г спирта)	-3	-4

*РКИ проведены у больных РАГ.

 

Снижение массы тела. Ожирение – один из весомых факторов, приводящих к развитию АГ [1, 52]. В настоящее время данные рандомизированных контролируемых исследований о влиянии снижения массы тела у больных РАГ не представлены. Однако, учитывая, что у лиц с АГ и избыточной массой тела снижение массы тела на 1 кг приводит к уменьшению уровня САД на 1 мм рт. ст., предположение, что снижение массы тела у больных РАГ усилит антигипертензивный ответ на медикаментозное лечение, представляется верным. Снижение массы тела может обеспечить снижение АД в среднем примерно на 5 мм рт. ст., оптимальная цель – достижение идеального индекса массы тела.

Ограничение потребления поваренной соли (хлорида натрия). Снижение потребления поваренной соли (хлорида натрия) настоятельно рекомендовано в дополнение к фармакологической терапии с целью усиления антигипертензивного ответа для больных РАГ, несмотря на отсутствие крупных клинических исследований. Небольшие исследования (12 и 20 пациентов соответственно) проведены у больных РАГ и/или ХБП [53, 54]. У пациентов с АГ ограничение потребления поваренной соли до 5 мг/сут приводит к снижению САД в среднем на 5–6 мм рт. ст. (сравнимо с монотерапией АГП).

Увеличение потребления калия. В настоящее время также не представлены данные РКИ об эффектах потребления калия у больных РАГ. У таких пациентов потребление калия обратно пропорционально уровню АД. Наиболее заметный эффект отмечается у больных АГ, потребляющих много натрия [55].

Диетические подходы. РКИ различных диет у больных РАГ не представлены. Наиболее оправданной представляется тактика использования диет, доказавших свою эффективность у больных АГ (диета DASH, средиземноморская диета). Соблюдение здорового режима питания может привести к усилению антигипертензивного эффекта медикаментозной терапии и других изменений образа жизни [56, 57].

Физическая активность. Эффективность и безопасность разных режимов физических нагрузок (беговая дорожка/упражнения на воде [58, 59]) у больных РАГ продемонстрированы в 2 небольших исследованиях. Известно, что физические упражнения, как аэробные, так и анаэробные, снижают АД [60].

Ограничение употребления алкоголя. Клинические исследования, доказывающие пользу от отмены алкоголя у больных РАГ, отсутствуют, поэтому к этой группе больных применимы общие рекомендации для лиц с АГ. Взаимо­связь повышения АД и потребления алкоголя показана при 3 порциях и более алкоголя в день, и метаанализ РКИ показывает стойкое снижение АД при ограничении потребления алкоголя ниже этого уровня [61].

Медикаментозная терапия

После исключения АГ «белого халата» и псевдорезистентности к терапии больным с недостижением целевых значений АД наряду с ограничением потребления соли и другими факторами изменения образа жизни необходимо проведение поэтапной оптимизации медикаментозного лечения.

Шаг 1. Оптимизация схемы из 3 препаратов. Трехкомпонентная схема лечения включает сочетание БКК, ИАПФ или БРА и тиазидный диуретик. Взаимодополняющие механизмы действия препаратов из трех различных фармакологических классов с дополнительными механизмами действия, эффективно снижающих уровень АД и сердечно-сосудистый риск, назначаются в максимальных или максимально переносимых дозах. Для улучшения приверженности терапии желательно назначение доступных эффективных и безопасных длительно действующих препаратов в виде фиксированных комбинаций. БКК могут быть назначены как дигидропиридинового, так и недигидропиридинового ряда. Дигидропиридиновые БКК (амлодипин, нифедипин) наиболее изучены и широко используются как при АГ, так и при РАГ. Недигидропиридиновые БКК (верапамил) менее изучены, но также могут быть назначены у больных РАГ. Исключение составляет группа лиц с сопутствующей сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.

Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы. Более новые БРА (азилсартан) показали явные преимущества при снижении уровня АД (на 4–5 мм рт. ст.) по сравнению с другими БРА (валсартаном, олмесартаном). Для более полного контроля АД в течение суток желательно рассмотреть возможность назначения одного или нескольких препаратов (исключая диуретики) в вечернее время, 2-кратное назначение препаратов в течение суток при недостаточном 24-часовом контроле АД. Несоответствующие фармакологические комбинации и/или неадекватное дозирование, отсутствие интенсификации лечения при ее необходимости являются основными причинами отсутствия контроля АД.

Шаг 2. Замена тиазидоподобного диуретика. При недостижении целевых значений АД при приеме трехкомпонентной АГТ необходимо заменить тиазидный диуретик на тиазидоподобный (хлорталидон или индапамид), что может обеспечить более адекватный контроль АД, в том числе в ночное время [62]. При замене диуретика или увеличении дозы – контроль уровня электролитов. Эффективность диуретической терапии зависит от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Так, эффективность гипохлоротиазида снижается уже при СКФ<45 мл/мин/1,73 м2, а хлорталидон индуцирует натриурез при СКФ≥30 мл/мин/1,73 м2 [63]. При рСКФ<30 мл/мин/1,73 м2 возможно назначение петлевых диуретиков (торасемид, фуросемид) [64, 65] 2 раза в день, также у больных РАГ и ХБП высокоэффективным может быть добавление петлевого диуретика в сочетании с тиазидоподобным диуретиком (последовательная блокада нефронов).

Шаг 3. Добавление антагониста минералокортикоидных рецепторов в качестве 4-го лекарственного средства. Множество РКИ подтверждают эффективность антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) в качестве препаратов 4-го уровня для лечения РАГ, наиболее ярко демонстрирующее это исследование PATHWAY-2 [66]. Спиронолактон более эффективен и изучен для снижения АД, его можно назначать 1 раз в день (12,5–50 мг), однако спиронолактон блокирует не только рецепторы минералокортикоидов, но и рецепторы андрогенов, что может привести к гинекомастии и импотенции у мужчин и нарушениям менструального цикла у женщин. Хотя эплеренон менее эффективен в снижении АД, он не блокирует рецепторы андрогенов и, следовательно, не связан с побочными эффектами, подобными репродуктивным гормонам. Однако из-за короткого периода полувыведения эплеренон (50–100 мг) необходимо принимать дважды в день, чтобы снизить АД. Применение АМР может вызвать гиперкалиемию, особенно у больных с ХБП, что увеличивает риск смерти от всех причин при уровне калия ≥5,2 ммоль/л [67]. Риск гиперкалиемии особенно высок при сочетании двух факторов: рСКФ<45 мл/мин/1,73 м2 и уровня калия в сыворотке выше 4,5 ммоль/л до начала терапии [68]. Для снижения риска гиперкалиемии изучается возможность использования новых нестероидных АМР и нового калийсвязывающего препарата.

Помимо назначения препарата 4-й линии убедительных доказательств для выбора, добавления или корректировки доз других АГП для лечения РАГ нет. Поэтому последующие рекомендации основаны на мнении экспертов. Широко обсуждается влияние на прогноз повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС)>80 уд/мин [69], хотя убедительных доказательств влияния снижения ЧСС нет. При наличии дополнительных показаний к назначению (хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса) или при базальной ЧСС≥70 уд/мин в качестве 5-го препарата часто применяется кардиоселективный ꞵ-АБ или комбинированные ɑ-АБ, ꞵ-АБ. При отсутствии контроля уровня АД возможно назначение АГП, не относящихся к 5 основным классам (например, препараты центрального действия, ɑ-АБ).

Инвазивные вмешательства

Инвазивные вмешательства для снижения АД (катетерная радиочастотная дененервация – РДН, электроактивация барорефлекса, эндоваскулярное растяжение барорефлекторной зоны, программирование пейсмекера, формирование илеофеморальной артериовенозной фистулы) [70] не рекомендованы в настоящий момент для применения в рутинной клинической практике, так как требуют продолжения РКИ для дальнейшей оценки их эффективности и безопасности. В рамках клинических апробаций единственным доступным методом в Российской Федерации является наиболее изученный из них – метод РДН почечных артерий.

Денервация почечных артерий. Процедура воздействия различных видов энергии (радиочастотная, ультразвуковая) или химических нейротоксинов (этанол, ботулинический токсин, гуанетидин и т.д.) в просвет почечных артерий, приводящая к разрушению постганглионарных симпатических нервов, снижению симпатической активности почек и, соответственно, уровня АД [71]. Ранние нерандомизированные исследования с использованием моноэлектродного радиочастотного катетера продемонстрировали выраженный стойкий антигипертензивный эффект у больных РАГ. Но эти данные не подтверждены результатами СМАД и позднее не подтвердились в проспективном рандомизированном плацебо- контролируемом исследовании Symplicity HTN-3, где не достигнуты конечные точки эффективности [72, 73]. Анализ исследований позволил выявить методологические проблемы как самого исследования, так и недостатки моноэлектродного катетера, после чего разработаны новые катетеры с несколькими электродами для обеспечения наиболее полной денервации почек. Рандомизированное слепое многоцентровое исследование SPYRAL HTN-OFF MED [74] с критериями включения больных АГ, не принимающих АГП, и рандомизированное исследование SPYRAL HTN-ON MED [75] с критериями включения больных на фоне приема 1–3 АГП продемонстрировало снижение АД после РДН (САД – -5,5 мм рт. ст., ДАД – -4,4 мм рт. ст. и САД – -7,4, ДАД – -4,1 мм рт. ст. соответственно), что подтверждалось результатами СМАД. Параллельно с развитием и изучением РДН в международным сообществе радиочастотная десимпатизация почечных артерий развивалась и в России. Первая процедура РДН проведена в РФ на базе Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Мин­здрава России [76] уже через несколько месяцев после публикации первого исследования Symplicity HTN-1 в 2011 г. В настоящее время в РФ накоплен опыт применения нескольких видов катетеров – мультиэлектродные катетеры Vessix, Spyral [77], различных подходов к проведению денервации (дистальная денервация почечных артерий продемонстрировала более выраженный антигипертензивный эффект по сравнению со стандартной) [78]. Опубликованы наблюдения выраженного стойкого антигипертензивного эффекта через год после процедуры [79]. Выявлены маркеры эффективности: исходные цифры среднесуточного САД, временные параметры вариабельности сердечного ритма (SDNN и SDANN), наличие ортостатической гипотензии [80]. В 2020 г. опубликован Консенсус экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) по применению РДН почечных артерий у пациентов с АГ [81]. Тем не менее на настоящий момент еще остаются нерешенными несколько важных вопросов: определение критериев, непосредственно влияющих на выраженность снижения АД после РДН, пула больных, которые могут получить наибольшую пользу от РДН, разработка методов выявления степени денервации симпатических волокон во время процедуры, степени реиннервации почечных артерий в отдаленном периоде после РДН.

Заключение

Резистентная гипертензия часто встречается среди больных АГ и обусловливает худший прогноз. Целевое АД для пациентов с РАГ такое же, как и у пациентов с АГ без резистентности к лечению. Среди больных с выявленной резистентностью к терапии необходимо отличать истинно РАГ от псевдорезистентности, для преодоления которой необходимо повышение партнерства врачей и больных для контроля лечения и приверженности здоровому образу жизни. Потенциально обратимые факторы, способствующие развитию РАГ, включают неоптимальную антигипертензивную терапию, несоблюдение здорового образа жизни и рационального питания, наличие вторичных форм АГ. Большинство пациентов с РАГ следует обследовать для исключения первичного альдостеронизма, стеноза почечной артерии, ХБП и обструктивного апноэ во сне. Для поддержания режима лечения необходимо следовать поэтапному плану усиления терапии, использовать максимально упрощенную схему лечения, комбинированные препараты длительного действия. Возможно направление больных в специализированные центры для проведения РДН почечных артерий.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АГП – антигипертензивные препараты

АГТ – антигипертензивная терапия

АД – артериальное давление

АМР – антагонист минералокортикоидных рецепторов

AТ II – ангиотензин II

БКК – блокатор кальциевых каналов

БРА – блокатор рецепторов ангиотензина

ДАД – диастолическое артериальное давление

ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

ПАП – аппаратная терапия, создающая положительное давление в верхних дыхательных путях

РАГ – резистентная артериальная гипертония

РДН – радиочастотная денервация

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

САД – систолическое артериальное давление

СКАД – самоконтроль (домашний мониторинг) артериального давления

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СМАД – суточное мониторирование артериального давления

СОАС – синдром обструктивного апноэ сна

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХБП – хроническая болезнь почек

ЧСС – частота сердечных сокращений

ꞵ-АБ – ꞵ-адреноблокатор

About the authors

Anna V. Aksenova

National Medical Research Center of Cardiology

Author for correspondence.
Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8048-4882

канд. мед. наук, науч. сотр. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

Olga A. Sivakova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0060-095X

канд. мед. наук, зав. отд-нием, врач-кардиолог 5-го кардиологического отд-ния Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

Nataliia V. Blinova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5215-4894

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

Nikolai M. Danilov

National Medical Research Center of Cardiology

Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9853-9087

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

Evgeniia M. Elfimova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3140-5030

канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. апноэ сна отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

Oksana A. Kisliak

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2028-8748

д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии лечебного фак-та ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow

Aleksandr Yu. Litvin

National Medical Research Center of Cardiology; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5918-9969

д-р мед. наук, рук. лаб. апноэ сна, гл. науч. сотр. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии», проф. отд. высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ кардиологии», проф. каф. поликлинической терапии лечебного фак-та ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow; Moscow

Elena V. Oshchepkova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4534-9890

д-р мед. наук проф., гл. науч. сотр. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

Victor V. Fomin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2682-4417

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф.,проректор по клинической работе и ДПО, зав. каф. факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow

Novella M. Chikhladze

National Medical Research Center of Cardiology

Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8826-9690

д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

Galina V. Shelkova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9053-6030

канд. мед. наук, мл. науч. сотр. организационно-методического отд., врач-кардиолог 5-го клинического отд-ния ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

Irina E. Chazova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: aksenovaannav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9822-4357

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. ген. дир. по научно-экспертной работе ФГБУ «НМИЦ кардиологии», рук. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files