Combine therapy as a modern approach to treatment of allergic rhinitis

Full Text

Последние десятилетия характеризуются ростом числа пациентов с аллергическими заболеваниями, из которых наиболее распространенным является аллергический ринит (АР). Установлено, что АР страдают от 10 до 40% населения в разных странах мира, в том числе и в России. Это заболевание – значимый фактор риска развития бронхиальной астмы и болезней верхних дыхательных путей (хронического синусита, отита, евстахиита и др.). Оно существенно ухудшает качество жизни пациентов, отрицательно влияя на качество их сна, способность к обучению, производительность труда, может вызывать депрессию, тревогу и повышать риск производственного травматизма [1].

Исследования, выполненные в разных странах мира, показали высокий уровень затрат на лечение АР из-за его широкой распространенности. Так, в Швеции прямые и непрямые расходы составили 961,1 евро на 1 пациента с АР в год, что с учетом численности населения страны достигает 1,3 млрд евро в год [2]. Непрямые экономические потери от нелеченого АР, связанные с абсентеизмом (случаями временной нетрудоспособности) и презентеизмом (когда заболевший работник проводит на рабочем месте больше времени, чем это необходимо, из-за опасений потерять работу, но работает неэффективно) пациентов, в странах Европейского союза варьируют от 55 до 155 млн евро в год (в среднем 2405 евро в год на 1 больного), а в США – 5,2 млрд дол. США в год [3, 4].

Ведение АР

В международных и национальных рекомендациях для лечения АР предусмотрены элиминация этиологически значимого аллергена, сублингвальная и подкожная аллерген-специфическая иммунотерапия, фармакотерапия и обучение пациентов. К рекомендуемым лекарственным препаратам относятся пероральные и топические Н₁-антигистаминные препараты II поколения, интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС), кромоны (интраназальные и глазные), антииммуноглобулин E (омализумаб). В качестве средств «неотложной помощи» рекомендованы деконгестанты, топические холинолитики и системные ГКС [5]. Эти препараты используются в виде ступенчатой терапии в зависимости от контроля заболевания, для оценки которого рекомендуется визуальная аналоговая шкала [5].

Показано, что значительная часть пациентов (63–76%) имеют среднетяжелое и тяжелое течение АР [6–9], в связи с чем вынуждены использовать несколько лекарственных средств для его лечения.

Одной из наиболее часто используемых в клинической практике для лечения АР является фиксированная комбинация, содержащая ИнГКС и топические Н₁-антигистаминные средства. Предпосылками для ее создания стали потребность большинства пациентов с АР в нескольких препаратах, недостаточный контроль заболевания при монотерапии, фармакологические свойства входящих в состав компонентов и результаты выполненных клинических исследований.

В статье обсуждаются характеристики новой фиксированной комбинации, содержащей ИнГКС мометазона фуроат (МФ) и Н₁-антигистаминный препарат олопатадин – ОЛО (Риалтрис, назальный спрей, в 1 дозе 25/665 мкг, режим дозирования: 2 впрыскивания в каждую половину носа 2 раза в день), которая недавно зарегистрирована в России для лечения сезонного (САР) и круглогодичного (КАР) АР у взрослых и детей с 12 лет.

Фармакологические свойства МФ и ОЛО

МФ – хорошо известный ИнГКС, которой используется для лечения и профилактики АР с 1998 г. Он обладает высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам, подавляет раннюю и позднюю фазу иммуноглобулин E-зависимой реакции, обладает выраженным и длительным (до 24 ч) противовоспалительным эффектом, а также низкой (<1%) биодоступностью. МФ уменьшает выраженность назальных (заложенность носа, зуд, чиханье, ринорею) и глазных симптомов АР. Показано, что его длительное использование не приводит к атрофии слизистой оболочки полости носа [10, 11]. Недостатком МФ является отсроченное начало его действия (через 3–4 ч после введения в полость носа).

ОЛО – топическое высокоселективное H₁-антигистаминное средство II поколения, не обладает активностью в отношении Н₂- и Н₃-гистаминовых рецепторов, не связывается с a-адренергическими, дофаминергическими и мускариновыми рецепторами [12].

Помимо антигистаминного ОЛО обладает свойствами стабилизаторов мембран тучных клеток. В эксперименте показано, что ОЛО является единственным антигистаминным препаратом, который не оказывал значимого влияния на поверхность клеточных мембран. В отличие от него другие Н₁-антигистаминные средства в терапевтических концентрациях разрушали мембраны тучных клеток конъюнктивы и эпителия роговицы, что сопровождалось высвобождением из них медиаторов и ферментов [13].

Показано, что ОЛО обладает способностью ингибировать продукцию и высвобождение разных воспалительных медиаторов и цитокинов, что не связано с его антигистаминной активностью. Воздействуя на синтез арахидоновой кислоты, препарат уменьшал образование лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, тромбоксана А₂ – важных медиаторов поздней фазы аллергической реакции [14].

ОЛО в форме назального спрея одобрен в США у пациентов с САР старше 6 лет. В России препарат зарегистрирован в форме глазных капель, в интраназальной форме входит только в состав назального спрея Риалтрис. ОЛО характеризуется быстрым началом действия (в течение 15–30 мин), которое продолжается до 12 ч [15]. Абсолютная системная биодоступность препарата при интраназальном применении составляет 57%, период его полувыведения из крови – примерно 7–8 ч. ОЛО выводится преимущественно почками, большая часть его дозы (60–70%) экскретируется в неизменном виде. Он не метаболизируется системой цитохрома P450 и не обладает взаимодействием с другими лекарственными средствами. В продолжительном исследовании у пациентов с КАР на протяжении 12 мес непрерывного применения ОЛО не было выявлено отрицательного влияния на интервал QT. При интраназальном введении ОЛО уменьшал выраженность назальных симптомов (зуда, чиханья, ринореи, заложенности носа) АР [15].

Эффективность ОЛО изучена в хорошо спланированных клинических исследованиях у пациентов с САР старше 6 лет. В рамках многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования у 677 пациентов с сенсибилизацией к горному кедру применение 0,6% назального спрея ОЛО по 2 дозы 2 раза в день приводило к снижению показателей ретроспективной (rTNSS) и моментальной (iTNSS) общей оценки назальных симптомов. Было отмечено уменьшение на 30,1% от исходного (p<0,001) общей оценки назальных симптомов по шкале TNSS (Total Nasal Symptom Score), включая все индивидуальные назальные симптомы (р≤0,002) в течение 2-недельного курса лечения. Применение ОЛО приводило к улучшению глазных симптомов, таких как зуд в глазах (р<0,001) и слезотечение (р=0,008) [16]. В рамках другого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования с участием 565 пациентов с САР применение 0,6% назального спрея ОЛО приводило к статистически и клинически значимому улучшению назальных и глазных симптомов, а также качества жизни в течение 14 дней терапии. Препарат превосходил плацебо по результатам вопросника качества жизни, связанного с риноконъюнктивитом (RQLQ), по всем 7 доменам: активность (p<0,001), сон (p<0,001), неназальные/глазные симптомы (p<0,004), практические проблемы (p<0,001), назальные симптомы (p<0,004), глазные симптомы (p<0,02) и эмоциональные аспекты (p<0,001). Переносимость ОЛО была хорошей, нежелательные явления (НЯ) были легкими и средней степени тяжести и не приводили к отмене терапии. Наиболее частые НЯ – дисгевзия (9,2%), головная боль (2,2%), эпистаксис (3,8%), сонливость отмечена только в 0,5% случаев [17].

В 2-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 130 пациентов с САР лечение 0,6% назальным спреем ОЛО (2 спрея в каждый носовой ход дважды в день) или 50 г назальным спреем флутиказона пропионата – ФП (2 спрея в каждый носовой ход) приводило к выраженному уменьшению назальных и глазных симптомов АР в обеих группах, при этом в группе ОЛО показано более раннее и выраженное уменьшение чиханья, ринореи, зуда в носу и глазах, слезотечения, покраснения глаз. Сходные данные получены в другом 4-недельном сравнительном исследовании ОЛО и ФП у пациентов с АР. Не было значительной разницы между обоими препаратами в облегчении таких симптомов, как чиханье, зуд в носу, слезотечение, зуд неба и зуд в ушах, однако ФП был эффективнее в отношении заложенности носа (96,7% vs 83,6%) [18].

Одними из наиболее частых НЯ, ограничивающих применение топических интраназальных препаратов, являются неприятный вкус и дискомфорт в области слизистой носа. Для оценки профиля переносимости ОЛО проведено несколько сравнительных исследований с другим часто применяемым препаратом этой группы – азеластином (АЗЕ). В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном 110 взрослых пациентов с АР попеременно получили 0,6% назальный спрей ОЛО и 0,1% спрей АЗЕ с целью оценки сенсорных характеристик непосредственно после и через 45 мин пос­ле применения. Второй препарат применялся через 24 ч после первого дня для соблюдения периода вымывания. Результаты анализа показали, что ОЛО превзошел АЗЕ по оценке послевкусия (60,6% против 30,3%; p=0,0005), предпочтениям пациентов (62,4% против 33,9%; p=0,0001) и готовности пациентов к длительному использованию (60,9% против 34,5%; p=0,0004); 54,1 и 32,1% пациентов отдали предпочтение вкусовым качествам и запаху ОЛО по сравнению с 27,5 и 11,9% респондентов, предпочитавших АЗЕ. В совокупности результаты этого исследования продемонстрировали, что пациенты могут иметь более высокую степень приверженности ОЛО по сравнению с АЗЕ в лечении АР, что может привести к лучшему контролю симптомов заболевания за счет хорошего комплаенса [19].

В другом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с группой активного и плацебо-контроля 544 пациента старше 12 лет с САР были распределены в 3 группы, получавших терапию ОЛО, АЗЕ и плацебо. Целью исследования стало определение эффективности, безопасности и переносимости ОЛО по сравнению с АЗЕ и плацебо. Результаты эффективности показали клинически и статистически значимое различие между ОЛО и плацебо как в отношении уменьшения назальных симптомов по шкале TNSS (р=0,003), так и по показателям улучшения качества жизни, связанного с риноконъюнктивитом (р=0,005). Эффективность ОЛО и АЗЕ была сопоставимой. Профиль переносимости и безопасности обоих препаратов оказался благоприятным и в целом сравним с плацебо. Наиболее частым НЯ стал горький вкус, частота и степень интенсивности которого были достоверно выше в группе АЗЕ по сравнению с ОЛО [20].

Начало и продолжительность действия назального спрея ОЛО изучались в одноцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах в камере воздействия факторов окружающей среды с участием 425 пациентов с АР. Пациенты были рандомизированы для получения ОЛО, МФ и плацебо. Симптомы аллергии (чиханье, насморк, зуд и заложенность носа) оценивались пациентами в 16 временны´х точках в течение 12 ч после введения дозы. OЛО превосходил плацебо в снижении общих назальных симптомов (TNSS) через 30 мин после приема дозы и удерживал превосходство в течение как минимум 12 ч (p<0,05). Начало действия МФ, которое определялось по первой временнόй точке, продемонстрировавшей разницу с плацебо, не наблюдалось до 150 мин после введения дозы и было меньше по величине по сравнению с ОЛО. Величина снижения TNSS для МФ составила 2,0 балла по сравнению с 1,4 балла для плацебо, но была значительно меньше, чем у ОЛО (2,8 балла) [21].

Таким образом, отсроченное начало действия ИнГКС является одной из предпосылок для использования их комбинации с интраназальными Н₁-антигистаминными препаратами, для которых характерен быстрый терапевтический эффект. По данным ряда исследований, комбинация пероральных антигистаминных препаратов с ИнГКС не показала преимуществ над монотерапией ИнГКС, особенно в отношении заложенности носа [1, 22, 23]. Напротив, комбинация ИнГКС с интраназальными антигистаминными препаратами продемонстрировала не только более быстрое начало действия, но и лучшую эффективность по сравнению с монотерапией топическими ГКС.

Клинические исследования комбинации МФ и ОЛО

Программа клинической разработки фиксированной комбинации ОЛО/МФ (Риалтрис, назальный спрей) включала 8 завершенных исследований: 1 исследование для подтверждения основной гипотезы, 2 исследования I фазы, 1 исследование II фазы и 4 исследования III фазы) с участием >4500 здоровых добровольцев и пациентов с АР в возрасте ≥12 лет.

Исследования фармакокинетики с участием здоровых добровольцев показали, что биодоступность МФ и ОЛО в составе фиксированной комбинации не отличается от таковой при их раздельном использовании [24, 25]. Это означает, что форма выпуска фиксированной комбинации и наличие второго компонента в ее составе не оказывают существенного влияния на фармакокинетику МФ и ОЛО.

Подбор оптимальной дозы ОЛО/МФ (665/25 мкг) осуществлялся в исследовании II фазы длительностью 14 дней, включавшем 1111 пациентов с сезонным АР в возрасте 12 лет и старше. Было установлено, что прием препарата 2 раза в день по 2 впрыскивания в каждую половину носа, в отличие от его однократного введения, более эффективен в отношении назальных симптомов, чем плацебо и терапия монокомпонентами в эквивалентных дозах. Переносимость всех режимов лечения оказалась сопоставимой [26]. На основании полученных результатов двукратный прием ОЛО/МФ (665/25 мкг, 2 впрыскивания 2 раза в день) в день выбран для программы исследований III фазы.

Эффективность и безопасность МФ/ОЛО при САР и КАР у взрослых и детей 12 лет и старше изучались в 4 клинических исследованиях (GSP 301-201, GSP 301-301, GSP 301-303 и GSP 301-304) II и III фазы. Три из них были построены по идентичному дизайну и продолжались 14 дней. Суммарно в них вошел 2971 пациент с сезонным АР (сенсибилизация к весенне-летним и осенним пыльцевым аллергенам) в возрасте от 12 до 87 лет. Пациенты были разделены на 4 группы: получавшие плацебо, ОЛО назальный спрей (665 мкг), МФ назальный спрей (25 мкг) и фиксированную комбинацию ОЛО/МФ в виде назального спрея (625/25 мкг). Исследуемые препараты назначались по 2 впрыскивания в каждую половину носа 2 раза в день.

Анализ полученных данных показал, что комбинация ОЛО/МФ по сравнению с плацебо и монокомпонентами более эффективно купирует назальные и глазные симптомы САР, а также улучшает качество жизни пациентов. Эффект ОЛО/МФ развивался в течение 10–15 мин после инт­раназального введения препарата и сохранялся в течение всего периода лечения [27–29]. Переносимость препарата была хорошей. Наиболее частые побочные эффекты – головная боль, дисгевзия и эпистаксис.

Длительная безопасность и эффективность ОЛО/МФ изучены в 52-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 601 пациента с КАР в возрасте 12 лет и старше. Участники были распределены на 3 группы в соотношении 4:1:1. Первая получала исследуемый препарат, 2 и 3-я – плацебо (растворитель с pH 3,0 и 7,0) по 2 впрыскивания в каждую половину носа 2 раза в день. Применение разных плацебо в данном исследовании объясняется гипотезой повышения риска местных НЯ, связанных с рН Риалтрис (рН 3,7). Для оценки влияния рН растворителя препарата на профиль безопасности один из плацебо выбран с аналогичным рН (3,7), второй – с нейтральным (7,0). На 52-й неделе общие показатели НЯ, связанных с лечением, были численно выше в группе плацебо с pH 7,0, чем в остальных двух группах. Наиболее частые побочные эффекты в группе лечения препаратом Риалтрис – носовые кровотечения (4,6%), головная боль (4,1%), назальный дискомфорт (2,5%), дисгевзия (2,0%), сонливость (0,8%). Комбинация ОЛО/МФ по сравнению с плацебо существенно уменьшала выраженность всех назальных симптомов КАР, начиная с 1-й недели и до конца наблюдения, без признаков тахифилаксии [30].

Результаты выполненных плацебо-контролируемых исследований II и III фазы продолжительностью от 2 до 52 нед свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости фиксированной комбинации ОЛО/МФ при САР и КАР. Препарат начинает действовать через 10–15 мин после его интраназального введения, при этом его эффект остается стойким в течение года непрерывного лечения.

Для регистрации комбинации ОЛО/МФ (Риалтрис, назальный спрей) в Российской Федерации выполнено многоцентровое открытое исследование его эффективности и безопасности по сравнению с фиксированной комбинацией АЗЕ/МФ (140/50 мкг в 1 дозе) в течение 14 дней при сезонном АР у 278 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет [31]. Авторами показано, что ОЛО/МФ достоверно уменьшает выраженность назальных и глазных симптомов САР, а также улучшает ринитассоциированное качество жизни пациентов. Эффективность препарата в течение курса лечения была выше, чем комбинации АЗЕ/МФ, при этом профиль безопасности 2 фиксированных комбинаций был сходным. Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов были дисгевзия, головная боль и сонливость.

Таким образом, фиксированная комбинация, содержащая ОЛО/МФ, является новым эффективным препаратом с благоприятным профилем безопасности и переносимости для лечения САР и КАР. Ее эффективность выше, чем у входящих в состав отдельных компонентов. Быстрота действия, выраженное и стойкое влияние на назальные и глазные симптомы могут существенно повысить приверженность пациентов проводимому лечению и улучшить контроль АР. Применение препарата с 12 лет расширяет возможности достижения контроля симптомов АР у подростков, а значит, и профилактики его осложнений в более взрослом возрасте.

Конфликт интересов. Статья опубликована при поддержке компании Гленмарк.

Conflict of interests. The article was published with the support of the Glenmark company.

Список сокращений

About the authors

Alexander V. Emelyanov

Mechnikov North-Western State Medical University

Author for correspondence.
Email: emelav@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-8574-6869

доктор медицинских наук, профессор 

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files