Liver cirrosis and complication risk management

Full Text

Циррозы печени (ЦП) занимают значительное место в структуре болезней органов пищеварения, являясь не только медицинской, но и значимой социальной проблемой здравоохранения всех стран мира. Фатальной особенностью патологии является тот факт, что около 75% пациентов с ЦП впервые узнают о своем заболевании при развитии осложнений – печеночной недостаточности, кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) или появлении асцита. Считается, что трансформация бессимптомного компенсированного ЦП в декомпенсированный происходит со скоростью 5–7% в год. Заболевание остается причиной смерти 1 млн человек ежегодно, и большинство этих смертей можно предотвратить [1]. Согласно данным A. Mokdad и соавт. среднемировая смертность при ЦП составляет 22,0 на 100 тыс. населения [2].

Многие исследователи отмечают значительное увеличение бремени заболеваний печени в последние десятилетия, связывая это с ростом употребления алкоголя, распространением вирусных гепатитов и эпидемией ожирения. Так, по данным исследования HEPAHEALTH, выполненного в 2016 г. Европейским обществом по изучению печени (European Association for the Study of the Liver – EASL), стандартизованная по возрасту распространенность циррозов и других заболеваний печени составила 312 на 100 тыс. населения для алкогольной болезни печени, 212 на 100 тыс. населения для хронического вирусного гепатита С, 130 на 100 тыс. населения для хронического вирусного гепатита В и 116 на 100 тыс. населения для других причин [3].

По данным Всемирной организации здравоохранения, во всем мире из всех смертей, связанных с употреблением алкоголя, 21,3% обусловлено заболеваниями пищеварительной системы, что превышает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований у этой категории пациентов [4].

Данные об эпидемиологии ЦП в России недостаточны и разрозненны. Согласно данным ФГБУ «НМИЦ терапии и профилактической медицины» Минздрава России фиброз и ЦП занимают 5-е место в структуре показателей потерянных лет потенциальной жизни (Potential Years of Life Lost – PYLL) у населения Российской Федерации в экономически активном возрасте (15–72 года) [5]. Причем в последние годы отмечается значительное увеличение вклада в заболеваемость фиброзом и ЦП неалкогольной жировой болезни печени [6, 7].

А.И. Долгушиной и соавт. (2017 г.) проведен ретроспективный анализ данных о заболеваемости ЦП, смертности и летальности, причинах смерти больных с заболеваниями печени в Челябинской области с 2006 по 2015 г. По данным авторов, регистрируется неуклонное статистически значимое увеличение числа пациентов с заболеваниями печени с приростом в среднем на 11,4±8,5% случаев в год. Хронические заболевания печени, в том числе ЦП, составляют 2,45±0,17% в структуре смертности населения, при этом более 1/2 умерших – лица трудоспособного возраста [8]. В 2019 г. опубликованы результаты медико-статистического исследования, посвященного интегральной оценке региональной алкогольной ситуации и смертности населения от некоторых хронических неинфекционных заболеваний в РФ. По данным авторов, наиболее значимыми были различия в стандартизованных коэффициентах смертности от заболеваний органов пищеварения, которые отличались в регионах с неблагополучной и благополучной алкогольной ситуацией для заболеваний поджелудочной железы – в 1,8 раза, заболеваний печени – в 1,7, язвенной болезни – в 1,6, злокачественных новообразований органов пищеварения – в 1,3 [9].

Независимо от этиологии ЦП становится причиной смерти пациентов в связи с развитием одного или нескольких осложнений, для лечения которых используются значительные ресурсы системы здравоохранения. В связи с этим изучение патогенеза и прогноза осложнений ЦП является одной из важнейших задач гепатологии. Зная механизмы и разрешающие факторы прогрессирования и декомпенсации патологического процесса, в большинстве случаев можно объяснить, а значит, замедлить или даже предупредить развитие фатальных осложнений [10].

Согласно рекомендациям EASL 2018 г., декомпенсация ЦП характеризуется развитием явных клинических признаков, наиболее часто – асцита, кровотечения, энцефалопатии и желтухи. Появление любого из перечисленных симптомов приводит к быстрому прогрессированию заболевания. Медиана выживаемости при декомпенсированном ЦП составляет около 1,8 года. При этом отмечается, что возникновение инфекционных осложнений ускоряет прогрессию на любой стадии ЦП и увеличивает летальность. Риск развития бактериальных инфекций при ЦП мультифакториален и включает печеночную дисфункцию, повышенную проницаемость кишки в условиях портальной гипертензии, портосистемное шунтирование, кишечный дисбиоз, повышение концентрации билирубина, а также циррозассоциированную иммунную дисфунк- цию [11, 12].

Еще одно из перспективных направлений у пациентов с ЦП с точки зрения профилактики декомпенсации – оценка и коррекция нутритивного и элементного статуса. Получены данные о наличии недостаточности питания у 80% пациентов с ЦП, при этом квашиоркор выявляется в 85% случаев белково-энергетической недостаточности, с одной стороны. С другой стороны, оценка элементного статуса у больных ЦП выявила недостаточную обеспеченность по сравнению с группой контроля такими микроэлементами, как Se, Zn, Ca, Li, Mg, P, при наличии избыточного содержания некоторых токсичных элементов (Pb), что указывает на возможное участие нарушений нутритивной недостаточности в патогенезе декомпенсации при ЦП и необходимость коррекции указанных нарушений [13].

Именно на обсуждении возможностей управления рисками осложнений ЦП остановимся в рамках этой статьи.

Эндотоксемия и повышенная проницаемость кишечника – важные звенья патогенеза декомпенсации и прогрессии осложнений при ЦП

Известно, что пациенты с ЦП, особенно класса В и С по Чайлду–Пью, являются группой риска различных инфекционных заболеваний и осложнений: от инфекции мочевыводящих путей, пневмонии и спонтанного бактериального перитонита (СБП) до инфекционного эндокардита и сепсиса. При этом наличие инфекционных осложнений связано с увеличением смертности. По данным популяционного исследования, проведенного в США (660 727 пациентов с диагнозом ЦП, 2011–2014 гг.), продолжительность госпитализаций, стоимость медицинских услуг и смертность существенно выше в группе пациентов с любым инфекционным осложнением ЦП [14]. Многие авторы отмечают, что возбудители бактериальных инфекций при ЦП обладают множественной лекарственной устойчивостью, что, несомненно, осложняет ведение этой категории пациентов. По данным J. Fernández и соавт. (2019 г.), распространенность инфекций с множественной лекарственной устойчивостью среди пациентов с ЦП в Европе составляет от 29,2 до 38% [15]. В многоцентровом исследовании S. Piano и соавт. (2019 г.; 46 цент­ров: 15 – в Азии, 15 – в Европе, 11 – в Южной Америке, 5 – в Северной Америке) множественная лекарственная устойчивость у госпитализированных пациентов с ЦП выявлена в 31–37% случаев [16].

Наибольшую угрозу для пациентов с ЦП представляют нозокомиальные инфекции. Нередко во время одного пребывания в больнице у пациентов может развиваться несколько последовательных инфекционных событий. В работе M. Schultalbers и соавт. (2020 г.) проанализированы частота и характеристика нозокомиальных инфекций у пациентов с ЦП. Установлено, что практически у каждого 4-го пациента развивается повторная инфекция. Также авторами показаны различия в локализации инфекционного процесса, частоте выявления разных возбудителей и в выживаемости без трансплантации печени в зависимости от количества бактериальных эпизодов. По данным авторов, показатели выживаемости без трансплантации печени (независимо от стадии заболевания) снижаются в 1,7–2,2 раза с каждым дополнительным инфекционным эпизодом [17].

Известно, что эндотоксемия, обусловленная транслокацией бактериальной флоры и микробных эндотоксинов, таких как липополисахариды, пептидогликаны, липопептиды, коррелирует с тяжестью течения, частотой осложнений и смертностью при заболеваниях печени. Именно поэтому контроль эндотоксемии считается основой терапии прогрессирующего ЦП [18].

При ЦП портальная гипертензия может способствовать бактериальной транслокации и повышать уровень эндотоксинов в сыворотке. В свою очередь, эндотоксемия усугубляет портальную гипертензию за счет индукции системной и спланхнической вазодилатации и за счет запуска системного воспалительного ответа (СВО) через фактор некроза опухоли α [19].

У пациентов с ЦП выявлены также структурные и функциональные изменения слизистой оболочки кишечника, повышающие его проницаемость для бактерий и мик­робных эндотоксинов. При ЦП кишечная проницаемость увеличивается вследствие измененной экспрессии белков плотных контактов. Эта дисфункция кишечного барьера является важным патогенетическим фактором для формирований осложнений ЦП. При этом сопутствующие ЦП портальная гипертензия, изменения кишечной микробиоты, иммунная дисфункция, СВО и окислительный стресс могут влиять на барьерную функцию как тонкой, так и толстой кишки и способствовать развитию осложнений [20]. Эндотоксины не только вызывают воспаление гепатоцитов и запускают прогрессирование фиброза, но также способствуют повышению риска смертности при заболевании печени на конечной стадии вследствие их роли во вторичных инфекциях, таких как СБП, и в развитии печеночной энцефалопатии (ПЭ). Центральная роль аммиака в патогенезе ПЭ известна, но есть убедительные доказательства, указывающие на значимость СВО и феномена бактериальной транслокации в усугублении клинических проявлений ПЭ. Кроме того, именно в кишечнике обнаружены «причины», приводящие к ПЭ: наличие синдромов избыточного бактериального роста и повышенной кишечной проницаемости (leaky gut syndrome) приводило к тому, что эндотоксины легко проникали в воротный кровоток у пациентов с ЦП [21, 22].

Центральная роль в формировании большинства осложнений ЦП реализуется осью «печень–кишка», в том числе и через модуляцию иммунного ответа. При ЦП активация Toll-like-рецепторов 4-го типа (TLR4) липополисахаридами приводит к инициации провоспалительного ответа и повышению уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке больных. Персистирующая активация иммунной системы, в свою очередь, приводит к формированию иммунной дисфункции, ассоциированной с ЦП. Фенотип иммунной дисфункции по мере прогрессирования заболевания меняется с преимущественно провоспалительного (у пациентов со стабильным, компенсированным циррозом) на преимущественно иммунодефицитный (у больных с тяжелым декомпенсированным циррозом и нарушением функции других органов). Очевидно, что развитие иммунодефицитного фенотипа будет способствовать формированию инфекционных осложнений [23].

Еще одним значимым фактором в деятельности оси «печень–кишка» считается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот, являющихся естественными лигандами фарнезоидных Х-рецепторов (FXR). При ЦП отмечается снижение секреции желчных кислот (за счет отрицательного влияния FXR на синтез желчных кислот, путем подавления экспрессии фермента холестерин-7α-гид­роксилазы – CYP7A1). Дефицит желчных кислот, в свою очередь, способствует бактериальной транслокации и воспалению [21].

Кишечный микробиом как мишень для профилактики осложнений при ЦП

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений активное участие микробиоты в патогенезе различных заболеваний. Приводятся данные, что изменения кишечного микробиома четко коррелируют с тяжестью/классом ЦП различной этиологии [24]. Так, показано, что избыточный бактериальный рост в кишечнике в сочетании со снижением представительства аутохтонной флоры отрицательно сказывается на выживаемости больных ЦП. Наличие дисбиотических изменений у пациентов с ЦП ассоциировано с СВО и способствует развитию асцита и ВРВП [25, 26].

Одним из любопытных и неожиданных примеров негативного влияния кишечной микробиоты на течение ЦП стал опыт по нерациональному использованию ингибиторов протонной помпы (ИПП) у пациентов с ЦП, что часто встречается в назначениях в рутинной практике у лиц с ЦП после лигирования ВРВП, для профилактики кровотечений из ВРВП, при гастропатии, ассоциированной с портальной гипертензией. Оказалось, что длительная кислотосупрессия, нарушающая защитный кислотный барьер желудка, закономерно привела к глубоким изменениям в кишечном микробиоме. В метаанализе F. Imhann и соавт. (2016 г.) продемонстрированы существенные таксономические изменения микробиома, обусловленные приемом ИПП, в частности снижение представительства Faecalibacterium. По мнению других исследователей, уменьшение количества Faecalibacterium у пользователей ИПП может быть ассоциировано с активностью кишечного воспаления [27, 28].

В дальнейшем получены доказательства, что у пациентов с ЦП, которые длительно принимают ИПП, значимо увеличивается риск развития ПЭ, при этом эффект является дозозависимым. Так, в метаанализе X. Tantai и соавт. (2019 г.), включающем 5 исследований по типу «случай–контроль» (n=4342) и 4 когортных исследования (n=188 053), показано, что у пациентов с продвинутыми стадиями хронических заболеваний печени применение ИПП повышает риск развития ПЭ в 2,58 раза в исследованиях по типу «случай–контроль» и в 1,67 раза в когортных исследованиях [29]. По данным G. Dam и соавт., кумулятивный однолетний риск развития ПЭ у пациентов, принимающих ИПП, составляет 31%. J. Wang и соавт. в своем метаанализе (47 исследований; n=169 806) указывают на увеличение риска ПЭ при приеме ИПП в 2,31 раза. C. Tsai и соавт. (2017 г.) в своей работе (исследование по типу «случай–контроль»; 1166 пациентов с ЦП и ПЭ) показали, что риск развития ПЭ коррелирует с кумулятивной установленной дневной дозировкой (cumulative defined daily doses – cDDDs) ИПП, показывая относительный риск 1,41 при cDDDs 30–120, 1,51 – при cDDDs 11–365 и 3,01 – при cDDDs более 365 [30–32].

При использовании ИПП также существенно повышается вероятность развития СБП. В метаанализе, проведенном L. Lin и соавт. (20 оригинальных статей; n=9566), показано, что применение ИПП повышает риск СБП в 1,77 раза, при этом авторы демонстрируют, что использование Н₂-гистаминовых блокаторов является более безопасным (в отношении рисков развития СБП) у пациентов с ЦП, нуждающихся в длительной антисекреторной терапии (отношение шансов 1,06, 95% доверительный интервал 0,75–1,48) [33]. В другом метаанализе риск развития СПБ при применении ИПП оценивается еще выше – отношение шансов 2,77, 95% доверительный интервал 1,82–4,23 [34].

Закономерно, что применение ИПП, увеличивая риски развития ПЭ и СБП, повышает и частоту госпитализаций, связанных с декомпенсацией ЦП, и риск летальных исходов. По данным M. de Roza и соавт. (2019 г.), пациенты при использовании ИПП имели в 1,61 раза более высокую частоту госпитализаций, связанную с декомпенсацией ЦП, и более чем в 2 раза увеличение смертности, при этом рост сроков применения ИПП (cDDD>90) коррелировал с более высокой смертностью [35].

Таким образом, получены доказательства, что, с одной стороны, при применении ИПП развиваются изменения кишечной микробиоты, которые способствуют развитию ПЭ, СПБ, что еще раз подтвердило необходимость адресной профилактики и коррекции нарушений микробиоты при ЦП, с другой стороны, анализ данных позволил доказать, что нет прямой «вины» ИПП в ухудшении течения ЦП.

Адресная терапия нарушений микробиоты кишечника: фокус на рифаксимин-α

В настоящее время сформирована стратегия по лечению и профилактике ключевых патогенетических факторов декомпенсации ЦП. Она включает:

• адресную терапию нарушений микробиоты;
• терапию, направленную на повышенную кишечную проницаемость, что будет приводить к уменьшению бактериальной транслокации;
• коррекцию циркуляторных расстройств;
• лечение воспаления;
• коррекцию портальной гипертензии.

Более того, из-за недостаточной доступности трансплантации печени адресная фармакотерапия, ориентированная на профилактику осложнений и декомпенсации, является основой долгосрочного лечения ЦП [36].

Систематически изученный препарат для лечения и профилактики осложнений ЦП – рифаксимин-α [37]. По данным S. Flamm и соавт. (2018 г.), у пациентов с асцитом в начале лечения применение рифаксимина-α снижало относительный риск развития осложнений на 42% в течение 6 мес наблюдения (p=0,045). У пациентов без асцита в начале лечения применение рифаксимина-α снижало относительный риск развития осложнений на 61% в течение 6 мес наблюдения (p<0,001). У пациентов с MELD-12 (шкала MELD – Model for End-Stage Liver Disease) и международным нормализованным отношением 1,2 и более коэффициент риска развития любого первого осложнения ЦП при сравнении группы рифаксимина-α против плацебо составил 0,41, что указывает на снижение относительного рис­ка развития осложнений на 59% (p<0,001) в течение 6 мес лечения при использовании рифаксимина-α. Применение рифаксимина-α ассоциировано со снижением относительного риска развития явной ПЭ в течение 6 мес наблюдения у пациентов с MELD-12 и международным нормализованным отношением 1,2 и более на 68% [38].

Проспективное наблюдательное исследование S. Salehi и соавт. (2019 г.) с участием 622 взрослых пациентов, включенных в лист ожидания трансплантации печени (в том числе 101 пациент с эпизодами ПЭ), продемонстрировало, что назначение рифаксимина-α приводит к значимому снижению числа госпитализаций по поводу декомпенсации ЦП, кровотечений из ВРВП, осложненного асцита. Лечение рифаксимином-α независимо ассоциировано с меньшей вероятностью пересмотра очередности трансплантации при коррекции по возрасту, полу, индексу массы тела, тяжести заболевания и сопутствующего применения лактулозы [39]. По данным S. Kang и соавт. (2017 г.), применение рифаксимина-α при ЦП достоверно снижало риски летального исхода, развития ПЭ, СБП и предотвращало рецидив эпизода ПЭ в течение года [40].

В ряде исследований показано, что рифаксимин-α смягчает течение асцита и улучшает выживаемость больных ЦП с рефрактерным асцитом. Возможным механизмом представляется регуляция рифаксимином-α состава и функции кишечной микробиоты, что снижает СВО. Выявлено, что на фоне терапии рифаксимином-α 800 мг/сут в течение как минимум 2 нед достоверно снижался избыточный уровень Roseburia, Haemophilus и Prevotella [41].

В метаанализе, опубликованном в 2020 г., включавшем 17 рандомизированных исследований и анализ 1701 пациента, рифаксимин-α оказался эффективным как для первичной, так и для вторичной профилактики СБП, в то время как норфлоксацин являлся эффективным только для первичной профилактики СПБ [42].

Еще одним примером эффективной коррекции факторов риска прогрессирования ЦП может рассматриваться исследование K. Kaji и соавт. (2017 г.), которое выполнялось с применением методики секвенирования 16S rRNA. Получены данные, что на фоне терапии рифаксимином-α в дозировке 1200 мг/сут в течение 4 нед (в дополнение к назначению неабсорбируемого дисахарида) у пациентов с декомпенсированным ЦП (по классификации Чайлда–Пью более 7 баллов) достоверно уменьшались содержание аммиака в сыворотке, уровень эндотоксемии, концентрация Veillonella в фекалиях, улучшалась когнитивная функция. Полученные данные послужили поводом для обсуждения в качестве кандидата на фекальный маркер развития ПЭ грамотрицательной бактерии Veillonella. Следует также отметить, что рифаксимин-α воздействует на ПЭ и эндотоксемию без отрицательного влияния на кишечный мик­робиом [43].

Заключение

Пациенты с ЦП – основная группа риска по летальности среди пациентов с болезнями органов пищеварения. В связи с этим требуются поиск и внедрение эффективных методов профилактики наиболее грозных осложнений (кровотечения из ВРВП, ПЭ, асцит, СБП), что является важнейшим среди всех мероприятий у пациентов данной категории по снижению смертности.

Кишечную микробиоту в настоящее время можно считать ведущим «игроком» в патофизиологии как кишечных, так и «внекишечных» заболеваний. При наличии ЦП избыточный рост условно-патогенной кишечной микрофлоры и синдром повышенной кишечной проницаемости с последующей бактериальной транслокацией и эндотоксемией играют важную роль в патогенезе ЦП и его осложнений, значимо увеличивая риски негативных исходов у пациентов данной категории. Эндотоксин после транслокации и бактериальная ДНК способны спровоцировать усиление системного воспалительного процесса, повлиять на метаболическую систему гепатоцитов, что в итоге может усилить прогрессирование ЦП и его осложнений.

В настоящее время при наличии представления о патологическом потенциале дисбиоза кишечника у пациентов с ЦП становится крайне важным проведение мероприятий, направленных на его устранение и профилактику. Среди исследований по терапевтическому воздействию на микробиом у пациентов с ЦП встречаются противоречивые результаты, имеются выводы о недостаточной эффективности пребиотиков, синбиотиков и метабиотиков или нежелательных явлениях антибактериальных препаратов. Однако применение у пациентов c ЦП рифаксимина-α достоверно ассоциировано с увеличением общей выживаемости и снижением риска развития СБП, варикозного кровотечения и рецидива ПЭ при отсутствии отрицательного влияния на кишечный микробиом.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Список сокращений

About the authors

Igor G. Bakulin

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: mskalinskaya@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-6151-2021

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии

Russian Federation, Saint Petersburg

Inna A. Oganezova

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: mskalinskaya@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-0844-4469

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria I. Skalinskaya

Mechnikov North-Western State Medical University

Author for correspondence.
Email: mskalinskaya@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-0769-8176

кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии

Russian Federation, Saint Petersburg

Ekaterina V. Skazyvaeva

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: mskalinskaya@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-8563-6870

кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files