COVID-19 and the small intestine

Sergei D. Bakharev; Бахарев Сергей Дмитривич; Elena V. Baulo; Бауло Елена Васильевна; Svetlana V. Bykova; Быкова Светлана Владимировна; Saria R. Dbar; Дбар Сариа Романовна; Asfold I. Parfenov; Парфенов Асфольд Иванович

doi:10.26442/00403660.2021.03.200662

COVID-19 and the small intestine

Authors: Bakharev S.D.¹, Baulo E.V.¹, Bykova S.V.¹, Dbar S.R.¹, Parfenov A.I.¹
Affiliations:
1. Loginov Moscow Clinical Scientific Center
Issue: Vol 93, No 3 (2021)
Pages: 343-347
Section: Reviews
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/64981
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.03.200662
ID: 64981

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

The SARS-CoV-2 virus enters the body through the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE-2), which is the entry point of the virus into the cell. The most dense fabric of ACE-2 is the lungs. The small intestine also contains large amounts of ACE-2 in the enterocyte membrane and is often involved in this process. Intestinal symptoms can appear at different stages of the disease. The review describes the mechanisms of interaction of SARS-CoV-2 with enterocytes, the fecal-oral route of infection, diagnosis and treatment of COVID-19 with intestinal symptoms.

Keywords

COVID-19, small intestine, angiotensin converting enzyme-2, enterocyte, oral-fecal route of infection, enteritis, colitis, probiotics, enteral/parenteral nutrition

Full Text

Коронавирусы (COV) представляют собой большое семейство позитивных одноцепочечных РНК-вирусов, которые проявляются различными симптомами у животных и человека [1, 2]. В 2003 г. идентифицирован новый вид семейства COV, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS) [3–6]. В декабре 2019 г. у человека обнаружен SARS, ассоциированный с новым COV-2 [7], вызывающим заболевание, получившее название COVID-19. В марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения присвоила ему статус пандемии [8].

Известно, что новый вирус SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), который является точкой доступа вируса в клетку. Самой насыщенной АПФ-2-рецепторами тканью являются эпителиальные клетки альвеол легких, в связи с чем SARS-CoV-2 в первую очередь поражает клетки легких [9–11]. Тонкая кишка (ТК) также содержит большое количество АПФ-2-рецепторов в мембране энтероцита и может вовлекаться в процесс, являясь входными воротами или депо SARS-CoV-2. Клиническими наблюдениями установлено, что на фоне развития COVID-19 появляются диарея и другие симптомы, свойственные вирусным поражениям кишечника. Известно, что вирионы коронавируса, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром (SARS-COV), высвобождаются преимущественно в апикальной части клеток пневмоцитов и попадают в просвет бронхов, откуда вместе со слизью при кашлевом рефлексе поступают в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). В лабораторных условиях при вскрытии мышей, зараженных вирусом SARS-COV, выявлены признаки острого энтерита: десквамация энтероцитов, отек, расширение мелких сосудов, инфильтрация лимфоцитами, кровоизлияние и некроз брыжеечных лимфоузлов [12–14].

Вирусная инвазия впоследствии вызывает снижение регуляции экспрессии AПФ-2, что приводит к чрезмерной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Неконтролируемое повышение уровня альдостерона может привести к потере водно-электролитного гомеостаза, что вызывает ослабление защитного воздействия АПФ-2 и приводит к различным повреждениям легких, сердца, печени, поджелудочной железы и ТК, т.е. к полиорганной недостаточности [15–17, 21–25].

На рисунке изображена биофизическая модель проникновения вируса SARS-CoV-2 в энтероцит.

Биофизическая модель проникновения вируса SARS-CoV-2 в энтероцит [18].

Примечание. 1 – энтероцит; 2 – SARS-CoV-2; 3 – S-skipe; 4 – S1 и S2 сегменты; 5 – щеточная кайма энтероцита; 6 – молекула триптофана; 7 – рецептор АПФ-2; 8 – рецептор B⁰AT1; 9 – антимикробная пептидаза.

ТК богата сериновыми и фуриновыми протеазами, которые могут разделить булавовидный отросток оболочки вириона (S-spike) коронавируса на 2 участка «pinchers» (S1 и S2) [15–18]. Антимикробная пептидаза TMPRSS2, относящаяся к группе ферментов, катализирует процесс деградации (протеолиз) белков на составляющие их молекулы α-аминокислот посредством гидролиза пептидной связи. Разделение S-spike в S1 и S2 имеет важное значение для прикрепления вириона к рецептору АПФ-2 на клеточной мембране [18–21].

Недавно D. Wrapp и соавт. продемонстрировали новую биофизическую модель и структурное доказательство того, как взаимодействует SARS-CoV-2 с АПФ-2 [22]. На данной модели продемонстрирован механизм связи SARS-CoV-2 с рецептором АПФ-2, которая оказалась в 10 раз сильнее, чем с SARS-COV. Интересно, что в SARS-CoV-2 S-spike, преобразованный в S1- и S2-сегменты, образует более беспорядочную петлю, чем у SARS-COV. Так, S1 содержит рецептор, который непосредственно связывается с пептидазным доменом АПФ-2. S2 отвечает за слияние с клеточной мембраной. При этом между его сегментами образуется подобие трещины, в которую направляется поток протеаз (трансмембранная протеаза серина 2, TMPRSS2 и фурин). Они скапливаются на стыке сегментов S1 и S2 и расщепляют их. Это расщепление приводит к разделению обеих сегментов S-skipe [18, 21–25]. Различные исследования показали, что АПФ-2 также функционирует как шаперон для мембранного транспортера аминокислот (B⁰AT1), который необходим для доставки аминокислот в клетки. Когда SARS-CoV-2 блокирует рецептор АПФ-2, он также блокирует B⁰AT1 и, следовательно, тормозит всасывание аминокислот в ТК [13].

При изучении системного влияния SARS-CoV-2 установлено, что вирус проникает в клетку хозяина посредством взаимодействия вирусного шипа с рецептором АПФ-2, который экспрессируется в легких, ТК, почках, эндотелии, сердце и поджелудочной железе.

Таким образом, SARS-CoV-2 очень прочно прикрепляется к двум точкам клеточной мембраны с помощью S-skipe, имеющего вид «пинцета». Один из них прикрепляется к рецептору АПФ-2 с помощью домена S1, а другой – к внешней стороне апикальной клеточной мембраны – с использованием домена S2.

После прикрепления шипов к клетке вирусная РНК путем эндоцитоза проникает в цитоплазму энтероцита. В последующем происходят репликация и блокировка рецепторов АПФ-2 большой вирусной нагрузкой SARS-CoV-2, что дополнительно ухудшает способность организма к созданию устойчивого и сбалансированного иммунного ответа.

В настоящие время появилась информация о взаимодействии АПФ-2 и B⁰AT1. Стало известно, что коллектрин (разновидность трансмембранного белка, сходного с АПФ-2), регулирует транспорт аминокислот в мембранах почечных канальцев посредством нековалентной связи с переносчиком аминокислот B⁰AT1 [26]. B⁰AT1 является основным источником натрийзависимого транспортера нейтральных аминокислот в ТК и проксимальных канальцах почек. Рецепторы B⁰AT1 присутствуют на мембране щеточной каймы энтероцитов наряду с рецепторами АПФ-2 [13, 25–27]. Мутации B⁰AT1 приводят к нарушениям обмена аминокислот в почках и ТК (болезнь Хартнупа) [25, 27]. У пациентов с болезнью Хартнупа развиваются похожие на пеллагру симптомы, такие как сыпь, мозжечковая атаксия и диарея [27].

В эксперименте на мышах с дефицитом рецепторов АПФ-2 установлено, что в ТК не экспрессируется B⁰AT1, в связи с чем снижается уровень триптофана и возникает илеит [13, 27]. Таким образом, причиной илеита при дефиците рецепторов АПФ-2 в ТК является нарушение всасывания триптофана, что приводит к аберрантной активации mTOR – внутриклеточного протеина, ответственного за развитие мышечных волокон, и нарушению экспрессии антимикробных пептидов клетками Панета ТК [27]. Дефицит антимикробных пептидов способствует нарушению состава кишечного микробиома. Авторы также показали, что илеит и дисбиоз кишечника могут быть купированы с помощью триптофана или никотинамида (витамин В3) [27].

Таким образом, рецепторы АПФ-2 в ТК выполняют важную функцию в патогенезе повреждения организма при SARS-CoV-2. Ниже приведены наиболее значительные из них [18].

Рецепторы АПФ-2 энтероцитов обеспечивают место входа для SARS-CoV-2 либо первичное, либо после системного распространения, позволяя ему повторно проникнуть в организм («реинфицирование», или «гипотеза второго попадания»).
Частичная или полная блокада рецепторов АПФ-2 при SARS-CoV-2 приводит к нарушению всасывания аминокислот в ТК, что приводит к истощению депо аминокислот и пеллагроидноподобному состоянию. Особенный вред это наносит лицам пожилого возраста, с дефицитом витаминов, особенно восприимчивым к вредным эффектам блокировки АПФ-2-рецептора при SARS-CoV-2.

Известно, что диарея, истощение и другие симптомы поражения ТК у пациентов с SARS-CoV-2 способствуют повышению вирусной нагрузки и/или более продолжительному выделению вируса [28]. По данным M. Effenberger и соавт., COVID-19 действительно провоцирует воспалительную реакцию в кишечнике, о чем свидетельствует повышение кальпротектина в кале и интерлейкина-6 в крови. При этом вирус не обнаруживали в кале при помощи полимеразной цепной реакции во время острой фазы, но находили у бессимптомных пациентов с предшествующими симптомами диареи или без них [29].

Вовлечение ТК в патологический процесс приводит к изменению микробиома кишечника и снижению барьерной функции слизистой оболочки (увеличение межклеточного пространства между энтероцитами, повышение ее проницаемости). Таким образом, увеличивается поглощение бактериальных антигенов и других токсинов, дополнительно усложняющих септическое состояние больных COVID-19. Лимфоциты ТК, дендритные клетки и макрофаги могут инициировать или усиливать «цитокиновый шторм». Воспаление ТК и толстой кишки, а также изменение микробиома кишечника приводят к системному воспалению и дисбалансу врожденной иммунной системы кишечника.

Основными клиническими проявлениями COVID-19 являются диарея, диспепсия и анорексия. Они являются следствием энтероколита, ассоциированного с инфекцией SARS-CoV-2 [30]. Некоторые авторы наблюдали случаи геморрагического колита, подтвержденного РНК SARS-COV [31]. Вскрытие показало легкий очаговый энтерит с РНК SARS-COV в эпителиальных клетках слизистой оболочки ТК у больных COVID-19 с гастроинтестинальными симптомами [32].

Частота диареи у больных COVID-19 варьирует, по данным разных авторов, в пределах от 2 до 50% случаев. Так, из 318 пациентов с установленными диагнозом COVID-19 у 61% наблюдались гастроэнтерологические симптомы. Превалировали анорексия (35%), диарея (34%) и диспепсия (26%) [48]. В аналогичном исследовании, охватывающем 204 пациента с COVID-19, у 51% отмечен хотя бы один симптом, указывающий на нарушение функции ЖКТ, наиболее часто отмечались анорексия и диарея [49]. У части пациентов с COVID-19 желудочно-кишечные симптомы предшествовали респираторным. S. Luo и соавт. при обследовании 1141 пациента с COVID-19 у 16% отмечали их у больных с отсутствием респираторных симптомов [50]. Некоторые авторы заметили, что у подобных пациентов прогноз хуже, чем у лиц без гастроинтестинальных симптомов [33, 34]. На этом основании рекомендовано пациентам с желудочно-кишечной симптоматикой дополнительно брать на полимеразной цепной реакции не только мазки из носоглотки и ротоглотки, но также исследовать кал на COVID-19, фекальный кальпротектин и токсины Clostridium difficilе для исключения клостридиальной инфекции. РНК SARS-CoV-2 обнаружена в стуле у 19 из 329 пациентов с COVID-19 [35]. Дальнейшие исследования показали, что у некоторых пациентов РНК вируса длительное время сохраняется в кале и после выздоровления при наличии отрицательных результатов мазков из носоглотки [36]. Более того, некоторые пациенты имели положительный результат только на РНК вируса SARS-CoV-2 в стуле [37], что указывало на контактный или фекально-оральный путь заражения [38].

Как уже сказано, рецепторы АПФ-2 блокируются вирусом SARS-CoV-2. Следовательно, потенциальные подходы к патогенетической терапии могут заключаться в обеспечивании организма человека дополнительными «ложными» рецепторами АПФ-2 с целью захвата вируса.

Другое интересное клиническое наблюдение заключается в том, что пациенты, принимающие тоцилизумаб, адалимумаб, инфликсимаб и другие моноклональные антитела, также подвержены SARS-CoV-2, несмотря на иммуносупрессивный эффект этих агентов. Возможно, эти моноклональные антитела блокируют S-spike вируса, уменьшая его способность связываться с рецепторами АПФ-2 и клеточной мембраной. М. Hoffmann и соавт. недавно продемонстрировали способность мезилата камостата (ингибитора TMPRSS2) блокировать заражение клеток легких вирусом SARS-CoV-2 [23].

Также важно исследовать содержание триптофана и/или витамина B3 у пациентов с COVID-19. В случае их снижения быстрое восстановление уровня триптофана или никотинамида может помочь предотвратить либо уменьшить порочный круг «истощение–воспаление–иммунодефицитное состояние».

До сих пор не существует эффективного лечения пациентов с COVID-19. Основу терапии в настоящее время составляют противовирусные и иммуномодулирующие препараты.

Для больных COVID-19 с желудочно-кишечными симптомами важно выявить причину симптомов [32]. Так, тяжелое течение заболевания может быть связано с нарушением кишечной микрофлоры. Слизистая оболочка кишечника наиболее подвержена повреждающему воздействию вируса SARS-CoV-2, увеличивая риск реинфицирования. Кишечная флора продуцирует различные витамины, жирные кислоты, желчные кислоты, участвует в регуляции иммунной функции и гидролизе нутриентов [44]. Прием молочнокислых бактерий и бифидобактерий может способствовать выработке организмом противовирусных антител, тем самым ускоряя удаление вирусов. Кроме того, пробиотическое лечение может уменьшить диарею, вызванную непосредственно SARS-CoV-2 наряду с применением противовирусных/антибактериальных препаратов. В китайских протоколах диагностики и лечения COVID-19 рекомендуется использовать пробиотики для поддержания гомеостаза кишечника и предотвращения вторичных бактериальных инфекций [45].

Исследования показали, что ингибиторы АПФ-2 могут регулировать метаболизм аминокислот в кишечнике, секрецию антибактериальных пептидов, микробный гомеостаз кишечника и врожденный иммунитет [44]. Транспортную функцию AПФ-2 на мембране энтероцитов активирует mTOR, путем индукции питательных веществ и/или триптофан-никотинамида, тем самым влияя на состав кишечной флоры, уменьшая желудочно-кишечные симптомы у мышей [27].

Недавно установлено, что азатиоприн подавляет экспрессию АПФ-2 [46]. Он конкурентно связывается с АПФ-2 через растворимый вирусный рецептор-связывающий домен с использованием одноцепочечного фрагмента антитела (single-chain antibody fragment – scFv), который, в свою очередь, связывается с белком АПФ-2 или SARS-CoV-2. Человеческий рекомбинантный сегмент Fc антитела АПФ-2, непосредственно связанный с белком S, ингибирует связывание вируса с AПФ-2 [7].

Для эффективного лечения следует также уделить внимание энтеральному питанию пациента и функции пищеварительного тракта [38]. Помимо обеспечения необходимой энергией энтеральное и парентеральное лечебное питание может способствовать восстановлению пищеварения, всасывания и физиологической перистальтики кишечника, а также поддержанию нормальной функции микрофлоры ЖКТ и энтеральной иммунной системы. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 с желудочно-кишечными симптомами должна быть проведена оценка пищевого риска [47]. В целом энергетические потребности пациента и состояние ЖКТ должны быть своевременно оценены и соответствующим образом скорректирована программа энтерального/парентерального питания.

Заключение

Основные симптомы COVID-19 отражают реакцию органов дыхания и пищеварения. Желудочно-кишечные формы заболевания чаще осложняются острым респираторным дистрессом и плохим прогнозом. В процессе лечения больных следует предотвращать передачу вируса, вызванную фекально-оральным путем.

Список сокращений

АПФ-2 – ангиотензинпревращающий фермент 2

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ТК – тонкая кишка

B⁰AT1 – мембранный транспортер аминокислот

COV – коронавирус

COVID-19 – коронавирусная инфекция

S-spike – булавовидный отросток оболочки вириона

SARS-COV – коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром

TMPRSS2 – мембраносвязанная сериновая протеаза