Pulmonary embolism and diffuse alveolar bleeding: combination options and therapy features

Full Text

Спонтанные венозные тромбозы (СВТ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и диффузное альвеолярное кровотечение (ДАК) относятся к наиболее неблагоприятным осложнениям АНЦА- (антинейтрофильные цитоплазматические антитела) ассоциированных васкулитов (гранулематоза с полиангиитом – ГПА, микроскопического полиангиита), системной красной волчанки (СКВ) с вторичным антифосфолипидным синдромом (АФС) и, реже, первичного АФС и синдрома Гудпасчера [1–4]. Пульмонологическая задача еще более усложняется, когда оба эти, противоположные по патогенетическим итогам, состояния (ТЭЛА и ДАК) развиваются совместно [5].

Тема геморрагического альвеолита при СКВ и тромбофилии, ассоциированной с АФС, достаточно хорошо описана в целом ряде публикаций, причем тромботическая окклюзия ветвей легочной артерии (ЛА) здесь достигается не только эмболическим привнесением, но и тромбозом in situ [6, 7]. При этом по критерию встречаемости ТЭЛА и ДАК, СКВ (и вторичный АФС), синдром Гудпасчера значительно уступают другой группе нозологий – АНЦА-ассоциированным васкулитам, и в первую очередь ГПА.

ГПА – идиопатический системный малоиммунный некротизирующий васкулит малых (менее 5 мм) сосудов (артериит, артериолит, капиллярит, венулит), дополняемый некротизирующим гранулематозным паравазальным воспалением с преимущественным поражением оториноларингологической зоны, дыхательной системы, почек при патогенетическом участии в воспалении AНЦА, главным образом протеиназы 3 (ПР3) [8]. На сегодня нет единого мнения о вероятности развития и частоте ДАК при ГПА. Согласно результатам наиболее цитируемых исследований, встречаемость данного фатального осложнения составляет от 7 до 45%, и основной его причиной является капиллярит [2, 9]. Патогенез СВТ при АНЦА-ассоциированных васкулитах более сложен, а общее число венозных тромбоэмболических событий, связанных с ГПА, редко превышает 9% [1, 5, 10–13].

Еще менее значительны сведения о сочетании при ГПА обоих этих осложнений: на этот счет в литературе имеются лишь единичные сообщения. Так, исходя из анализа общей группы (35 человек), включавшей и АНЦА-позитивные васкулиты, и 2 примера синдрома Гудпасчера [антитела к базальной мембране капилляров клубочков и альвеол, анти-БМК-ассоциированная болезнь], тяжелое ДАК, присутствующее совместно с венозной тромбоэмболией, диагностировано у 7 (20%) больных [14].

ТЭЛА и ДАК – редкие и потенциально фатальные осложнения системных васкулитов. Взятое по отдельности, природа каждого из них имеет сейчас достаточно хорошее объяснение. ТЭЛА при ГПА обусловлена наличием СВТ глубоких вен ног, коммуникантных вен, реже – сочетанием тромбоза глубоких и поверхностных вен нижних конечностей. СВТ и ТЭЛА в случае ГПА обусловлены целым рядом самостоятельных событий в системе «коагуляция–антикоагуляция/фибринолиз–антифибринолиз»: установлен факт гиперкоагуляции за счет роста уровня фактора VIII, эндогенного тромбинового потенциала не только в активную фазу ГПА, но и в состоянии его ремиссии [15]. Аутоантитела к плазминогену при ПР3-АНЦА-васкулитах замедляют его трансформацию в плазмин и тем снижают фибринолитическую активность плазмы примерно в 1/4 всех случаев болезни [16]. Нейтрофилы – основное эффекторное звено при ГПА; активированные АНЦА и фактором некроза опухолей α эти клетки обладают эндотелиопатическим действием в связи с высвобождением белка, ассоциированного с мембранами лизосом (LAMP2), массивным окислительным стрессом в сосудистой стенке. Нейтрофильная ПР3, проникая в эндотелиальную клетку, увеличивает продукцию интерлейкина-8 и МСР-1/CCL2 (хемоаттрактантного протеина 1), стимулирующих апоптоз эндотелиоцита [17]. NETоз (neutrophil extracellular traps) с выходом во внеклеточную среду не только нуклеотидных полимерных ловушек, но и гистонов посредством последних является универсальным индуктором тромботической микроангиопатии. Активированные нейтрофилы могут взаимодействовать непосредственно с тромбоцитами и эритроцитами через β2-интегрины, что приводит к образованию внутрисосудистых агрегаций и тромбов [18]. В дополнение к этому микрочастицы (свободные внеклеточные, покрытые оболочкой микровезикулы) нейтрофильного происхождения (CD15, CD64, CD66b, CD66e) у больных ГПА поддерживают повышенный уровень тканевого фактора и активирующего тромбоциты макрофагального антигена 1 (Мас-1), способствуя закреплению протромботического состояния [19, 20]. Кроме того, нейтрофилы, премированные АНЦА, дегранулируют и выделяют вместе с нуклеотидными ловушками дополнительно ПР3, действующую как аутоантиген уже для следующей, повторной активизации иммунного ответа.

ДАК при ГПА обусловлено так называемым малоиммунным капилляритом системы малого круга кровообращения, когда сосудистое поражение не связано с осаждением на эндотелии иммунных комплексов, как при IgA-васкулите (IgA – иммуноглобулин А), легочно-почечном синдроме Гудпасчера. В случае ГПА в формировании капиллярита главную роль играют все те же нейтрофилы. При этом легочный капиллярит имеет уникальную гистопатологическую картину, состоящую из преобладающей нейтрофильной инфильтрации интерстиция, отека эндотелия, фибриноидного некроза альвеолярно-капиллярной мембраны и лейкоцитоклазиса (внеклеточной фрагментации ядер лейкоцитов). Именно фактом избытка ядерного лейкоцитокластического мусора наряду с высокой концентрацией нейтрофильных сериновых протеиназ (эластазы, ПР3) и матриксных металлопротеиназ (коллагеназы) объясняется утрата целостности альвеолярно-капиллярной мембраны при ГПА до той степени, когда возможна избыточная потеря эритроцитов, а не просто экстравазация клеток крови без сопутствующего васкулита или альвеолита [как при мягкой альвеолярной геморрагии, bland pulmonary hemorrhage, осложняющей систолическую и/или диастолическую недостаточность левого желудочка, патологию сердечных клапанов – «конгестивная экстравазация эритроцитов» (здесь при световой микроскопии альвеолярные септы остаются внешне не измененными) или только компонентов плазмы c формированием гиалиновых мембран (как при диффузном альвеолярном повреждении)] [21, 22]. В этом смысле легочный капиллярит отличается и от локальной альвеолярной геморрагии, связанной, например, со стрептококковой пневмонией или пневмонией, ассоциированной с Serratia marcescens [2]: количество интерстициальных нейтрофилов и фрагментов ядер в первом случае всегда превосходит их интраальвеолярное значение; обратное соотношение наблюдается при пневмонии [23].

Вторым важным условием ДАК при ГПА служит значительный рост внутриальвеолярного уровня антикоагулянтного белка, обозначенного как ингибитор пути тканевого фактора (TFPI). Данный полипептид синтезируется альвеолярными макрофагам и включает две изоформы – α и β, каждая из которых содержит 2 домена ингибирования, соответственно VIIa- и Ха-факторов свертывания; TFPIα имеет еще и третий домен связывания протеина S, что способствует последующей фиксации TFPIα на поверхности мембраны и усилению торможения Ха-фактора [24]. Избыточная продукция TFPI (αβ) альвеолярными макрофагами вторична по отношению к основной воспалительной реакции, будь то ГПА или другие заболевания, осложняющиеся ДАК (аллогенная немиелоаблативная трансплантация стволовых клеток, СПИД, СКВ и др.). А. Sabharwal и соавт. (1995 г.) установили, что уровень этого антикоагулянта при остром альвеолярном повреждении может быть увеличен в 20 раз [25].

Клиническую картину ДАК составляют симптомы кровохарканья/легочного кровотечения, гипоксической дыхательной недостаточности (ДН), кровопотери; на рентгенограмме фиксируются новые быстро развившиеся одно- или двухсторонние зоны консолидации, при выполнении компьютерной томографии (КТ) – неспецифические участки «матовости», утолщения междольковых перегородок, консолидации; лабораторными характеристиками ДАК являются железодефицитная анемия, снижение гемоглобина и, по понятной причине, гематокрита. Дополнительную диагностическую ценность имеют оценка бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) и нахождение макрофагов, нагруженных гемосидерином (сидерофагов). Кроме того, обязательно учитываются конституциональные признаки ГПА: снижение массы тела, лихорадка, легочные инфильтраты и кавитации, которые непосредственно обусловлены некротическим гранулематозом, поражение ЛОР-органов, почек, полинейропатия и т.д. На сегодняшний день нет единого мнения (консенсуса) в отношении диагностических критериев ДАК, однако наиболее частыми из них, при наличии одышки и кровохарканья, служат индекс оксигенации PaO₂/FIO₂<300, острое снижение гемоглобина на 1–2 г/дл, относительное количество макрофагов, нагруженных гемосидерином, от общего их числа в БАЛЖ ≥20% (для диагностики подострого или рецидивирующего кровотечения), рентгенологические и КТ-признаки, типичная картина при легочной биопсии (капиллярит, сидерофаги, наличие эритроцитов в альвеолярном пространстве); дополнительно при стабильном состоянии больного и возможности выполнения исследования указывается тест на диффузионную способность легких по СО₂, оценка рестриктивных изменений функции внешнего дыхания и изучение степени падения NO в выдыхаемом воздухе (внутриальвеолярный гемоглобин связывает окись азота с формированием метгемоглобина, тем самым уровень снижения NO в выдыхаемом воздухе коррелирует с тяжестью ДАК) [5, 26, 27]. Следует добавить, что бронхоскопия и бронхоальвеолярный лаваж при ДАК призваны, кроме того, исключить иные, бронхогенные, источники кровотечения и возможную инфекционную патологию. В этой связи процедура наиболее рациональна в первые 48 ч: постоянное (или даже увеличивающееся) количество крови в трех последовательных лаважных образцах (аликвотах) из одного и того же легочного участка свидетельствует о ДАК. При этом фагоцитоз продуктов трансформации гемоглобина и увеличение числа сидерофагов – явление отсроченное, имеющее диагностическую ценность наоборот, спустя 48 ч после геморрагии, поэтому данный показатель служит указанием на бывшее прежде (подострое) или рецидивирующее ДАК.

В исследовании PEXIVAS (2015 г.) ДАК как результат активного васкулита определяется:

1) по наличию диффузных легочных инфильтратов при рентгенографии грудной клетки или КТ (диффузные легочные инфильтраты);

2) отсутствию альтернативного объяснения для всех легочных инфильтратов (например, объемной перегрузки или легочной инфекции);

3) присутствию одного из следующих критериев:

а) альвеолярного кровотечения при бронхоскопическом исследовании или бронхоальвеолярного лаважа,

б) кровохарканья,

в) необъяснимой анемии (<10 г/дл) или снижения гемоглобина (>1 г/дл) от его исходных значений, которые должны быть меньше 10 г/дл,

г) изменения диффузионной емкости СО₂ [28].

Условием диагностики здесь служит так называемая полная триада ДАК [29]. Однако такое сочетание (в ситуации иммунологического генеза кровотечения) бывает, по данным тех же авторов, лишь у 46,1% больных. К примеру, кровохарканье как наиболее наглядный симптом в реальной практике встречается всего в 30–40% ДАК [29–31]. Его появлению в значительной степени препятствует фактор высокой емкости альвеолярного депонирования крови [2].

Небезусловен и рентгенологический критерий кровотечения. Так, при анализе 39 случаев ДАК, ассоциированного с аутоиммунными заболеваниями (11 из них – ГПА), билатеральные фокусы на рентгенограмме грудной клетки зафиксированы у 36 (92,3%) пациентов, односторонние – у 1 (2,6%), однако у 2 (5,1%) человек рентгенологическая картина альвеолярного кровотечения отсутствовала. Причем у всех больных данной группы отмечен низкий уровень гемоглобина (в среднем 90±21 г/л), а средняя величина PaO₂/FIO₂ составила 269±110 [29].

Представленная клиническая разнородность ДАК может быть обусловлена неодинаковой стадией и тяжестью течения ГПА. Европейская исследовательская комиссия (European Vasculitis Study Group) предложила 5 подгрупп тяжести васкулита: локальная форма (например, изолированная верхними дыхательными путями); ранняя системная форма (активный васкулит с конституциональными симптомами, но без дисфункции жизненно важных органов); генерализованная форма (васкулит с дисфункцией жизненно важных органов, с присутствием, например, гломерулонефрита, но креатининемия <500 мкМ/л); тяжелое/опасное для жизни заболевание (значительное нарушение жизненно важных органов с присутствием, например, острой ДН или почечной недостаточности, креатинин сыворотки >500 мкМ/л); рефрактерная форма (отсутствие ответа на традиционную терапию) [32, 33]. ДАК может состояться в любой, начиная со II, стадии васкулита, но тяжесть его будет различна: сегодняшняя рабочая классификация подразделяет ДАК на легкое, не сопровождающееся нарушением легочной функции, умеренное, когда легочная функция нарушается, однако для ее компенсации не требуется механическая респираторная поддержка, и тяжелое, если для лечения ДН необходима аппаратная вентиляция.

Рассмотрев по отдельности каждое из осложнений ГПА, далее необходимо попытаться объяснить комбинацию ТЭЛА и ДАК. Подобный анализ призван, во-первых, конкретизировать генез ассоциации «ТЭЛА–ДАК» и, во-вторых, ответить на вопрос о рациональной лечебной тактике в ситуации сочетания двух разнонаправленных по патофизиологическим итогам явлений – тромбоза и геморрагии. При допущении неслучайности связи «ТЭЛА–ДАК» главным является проблема первичности каждого из событий с пониманием характера связи между тромбоэмболией и патогенетической основой альвеолярного кровотечения – легочным малоиммунным капилляритом. Последовательность формирования данных осложнений допускает существование следующих трех вариантов: в начале ТЭЛА, затем ДАК (1-я форма), совместное развитие ТЭЛА и ДАК (2-я форма) и вначале ДАК, затем ТЭЛА (3-я форма). Литературный обзор немногочисленных примеров свидетельствует, что подобная комбинация свойственна тяжелому ДАК и преимущественно встречается 1-я форма сочетания осложнений (табл. 1).

Следовательно, первый вопрос задачи – это конкретизация в ситуации системного васкулита триггерной роли ТЭЛА для развития ДАК. В этой связи вначале сошлемся на вывод работы W. Travis и соавт.: оценка 67 материалов открытой биопсии легких при ГПА, не осложненного ДАК, в 31% случаев дает полную (!) картину капиллярита [36]; иначе говоря, почти каждый третий больной ГПА здесь имел потенциальную возможность ДАК. Похожие результаты с указанием на присутствие капиллярита в 17–43% прижизненных образцов легочной ткани при ГПА приводят M. Krause и соавт., 2012 [37, 38].

Повторим, основным условием капиллярита при ГПА является агрессия нейтрофильных гранулоцитов. В этой связи в качестве возможного объяснения комбинации «ТЭЛА–ДАК» для 1-й (вначале ТЭЛА, затем – ДАК) и 2-й (ТЭЛА и ДАК совместно) форм сочетаний может служить следующее дополнение. В эксперименте по созданию легочной эмболии, но недопущению последующей реперфузионной травмы альвеолярно-капиллярной мембраны («необратимая легочная эмболизация») в яремную вену крыс вливали суспензию микросфер полистирола (средний диаметр гранул 25 мкм); через 18 ч в БАЛЖ уровень хемоаттрактантов нейтрофилов (цитокининдуцированного хемоаттрактанта и MIP-2 – macrophage-inflammatory protein-2) более чем на порядок превышал контроль, а концентрация нейтрофильной миелопероксидазы (МПО) в 5 раз превосходила базовую величину. Вывод работы очевиден: легочная эмболия является независимым фактором роста рекрутирующих нейтрофилы хемокинов и привлечения в зону ишемии нейтрофильных гранулоцитов [39]. Понятно, что клинические реалии эмболии тромботическими массами несколько иные, нежели описанные экспериментальные микроэмболии, однако и патогенез ТЭЛА не ограничивается лишь механической окклюзией (полной или частичной) определенной зоны бассейна ЛА: хорошо известно, что анатомические бронхо-пульмональные анастамозы способны сгладить в такой ситуации локальную ишемическую травму паренхимы. При этом существенную роль в развитии инфаркта легких играет именно исключение (даже кратковременное) подобного перфузионного резерва коллектора бронхиальных артерий; обусловлено это бывает системной гипотензией (коллапсом), рефлекторно развивающейся в результате раздражения барорецепторов ЛА тромбом (эмболом), и последующей реперфузионной травмой. Когда же речь идет о ТЭЛА при васкулите (ГПА) с исходными воспалительно-дегенеративными изменениями и в бронхиальном артериальном русле (артериит-артериолит), вероятность перфузионной неэффективности еще более возрастает [17]. Дополнительное значение имеет конгестивный фактор – эпизод венозного застоя в малом круге, ассоциированный с нарушением системной гемодинамики. Становится понятным, почему тромбоэмболия причастна не просто к местному, ограниченному зоной конкретной пораженной ветви ЛА, но иногда и к диффузному альвеолярному повреждению (Y. Kinoshita и соавт., 2013 г.), эффекторным клеточным началом которого тоже являются нейтрофилы [40].

Таким образом, для ГПА дополнительный акт рекрутирования нейтрофилов, ассоциированный с ТЭЛА, часто (почти у каждого третьего) может стать тем пределом, который отделяет исходную нейтрофильную инфильтрацию с еще «компенсированным капилляритом» и сохраняющейся возможностью удержания форменных элементов крови внутри сосуда от состояния «декомпенсированного капиллярита» со значительной дезинтеграцией базальной мембраны и массивной экстравазацией эритроцитов. В этой связи клинический вариант, когда ТЭЛА и ДАК диагностируются у больного совместно (т.е. разница в сроках диагностики каждого из событий не превышает одних суток), является итогом, по-видимому, механизма острого рекрутирования нейтрофилов, индуцированного именно первично развившейся тромботической окклюзией участка ЛА и рефлекторной системной депривацией резерва, исходно «скомпрометированного» васкулитом, бронхиального кровотока (выше указывалось, что при микроэмболии к 18-му часу маркер нейтрофильной перегрузки альвеолярно-капиллярной мембраны, МПО, уже более чем в 5 раз превышает базовую величину). Наоборот, в основе клинического сочетания, где ТЭЛА опережает ДАК на больший срок, заложены, вероятно, кроме подобной острой травмы, еще и механизмы реперфузионного повреждения, а также факторы антикоагулянтной и тромболитической терапии СВТ. К примеру, в половине представленных описаний ДАК (см. табл. 1), следующего за исходной ТЭЛА, геморрагия развивалась на фоне лечения прямыми (гепарин, эноксапарин) и непрямыми (аценокумарол, варфарин) антикоагулянтами [5, 34, 35].

Таблица 1. Характеристика клинических наблюдений сочетания СВТ/ТЭЛА и тяжелого ДАК при ГПА/АНЦА-ассоциированных васкулитах

Пол	Возраст, лет	Последовательность развития осложнений, форма сочетания	Период между событиями	Ссылка
Мужчины	31	ТЭЛА–ДАК, 1-я	8 дней	[34]
Мужчины	42	ТЭЛА–ДАК, 1-я	1 мес	[5]
Мужчины	61	ТЭЛА–ДАК, 1-я	2 нед	[14]
Женщины*	48	В один день, однако в анамнезе за 12 лет до этого, на фоне ГПА, был эпизод ТЭЛА, 2-я	–	[14]
Женщины*	19	В один день, 2-я	–	[14]
Мужчины*	45	ДАК–ТЭЛА, 3-я	7 дней	[14]
Женщины**	14	ДАК–СВТ, 3-я	15 дней	[35]
		В ходе лечения СВТ подкожным введением эноксапарина (по 30 мг 2 раза в день) – рецидив тяжелого ДАК, 1-я	3 дня

*Клинические случаи, обозначенные в литературном источнике как ПР3-ANCA-ассоциированный васкулит; **клинический случай, обозначенный в литературном источнике как МПО-АНЦА-ассоциированный васкулит.

Что касается 3-й формы комбинации, с последовательностью развития осложнений «вначале ДАК, затем ТЭЛА», то, апеллируя к двум литературным ссылкам (см. табл. 1), трудно найти полное объяснение подобного сочетания рассматриваемых производных ПР3- или МПО-AНЦА-позитивных васкулитов. Однако один аргумент здесь все же имеется. В проспективном исследовании (197 пациентов с AНЦА-ассоциированными васкулитами, из них 151 – с ГПА) исходно у 51 (25,9%) больного имело место умеренное (не требующее респираторной поддержки) ДАК, и нет ни одного примера венозных тромбозов-тромбоэмболий; в то же время в первые 6 мес активной иммуносупрессивной терапии у 15 (7,6%) человек зафиксировано последующее венозное тромботическое событие, рассматриваемое авторами в том числе и как осложнение противорецидивных лечебных программ (комбинаций ритуксимаб – РМ + метилпреднизолон – МП или циклофосфамид – ЦФА + МП) [41].

Эффективность лечения ДАК и ТЭЛА при ГПА достигается, в первую очередь, подавлением активности васкулита. Причем постановка кава-фильтра может быть лучшим выбором в лечении развившихся ТЭЛА/СВТ у пациентов до тех пор, пока не купирован рецидив ГПА [5]. Далее тактика лечения ТЭЛА как результата СВТ при ГПА мало чем отличается от традиционной, а обсуждение режимов курации ее при сочетании с ДАК будет представлено после предварительного изложения современных подходов купирования последнего.

Согласно рекомендациям A. Casian и соавт. (2011 г.), лечение легкого ДАК без нарушения легочной функции при ГПА (2-я подгруппа активности васкулита) может быть ограничено использованием только иммуносупрессоров [33]. Для этого проводится пульсовой режим внутривенного введения ЦФА, уровень доказательности 1А, в дозе 7,5–15 мг/кг (подробнее о точном перерасчете дозы в зависимости от возраста и исходных значений креатининемии см. на www.vasculitis.org/protocols/CYCLOPS.pdf). Современной заменой ЦФА служит инфузия РМ, 375 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю (уровень доказательности 1B). В тех случаях, когда функция почек не нарушена (креатинин сыворотки <150 мкМ/л), но нет возможности использовать РМ, альтернативой ЦФА выступает менее токсичный метотрексат 20–25 мг/нед (0,3 мг/кг) в пероральном или парентеральном введении (уровень доказательности 1B) [42, 43].

Лечение умеренного ДАК, приводящего к нарушению легочной функции, но не требующего механической вентиляционной поддержки (3-я подгруппа активности васкулита), включает ЦФА или РМ в сочетании с системными глюкокортикостероидами (ГКС): 1–3 пульс-терапевтических режима МП по 500–1000 мг, далее преднизолон 1 мг/кг в сутки per os (дозу последнего не рекомендуется повышать более 80 мг/сут) [43, 44]. Алгоритм терапии AНЦА-ассоциированных васкулитов, осложнившихся ДАК, включает обменное переливание плазмы (ОПП)/плазмаферез (ПФ); хотя данный метод лечения указан в EULAR/ERA-EDTA (2016 г.) для случаев тяжелой органной дисфункции (см. ниже), авторами подчеркивается, что это лишь рекомендации, но не жесткие руководящие принципы и что указанный алгоритм допускает индивидуальные вариации, а значит, использование ОПП/ПФ на менее тяжелой стадии ДАК [42].

Лечение тяжелого ДАК, требующего вентиляционной поддержки (4-я подгруппа активности васкулита): ЦФА в сочетании с парентеральными ГКС, в этом случае общая доза внутривенно вводимого МП может составлять от 500 до 3000 мг [33], в более поздних рекомендациях, как способ сочетания с ОПП (см. ниже), – от 1000 до 3000 мг в течение 1–3 дней [28]. Далее, в течение 1 нед начиная со следующего дня после последнего пульсового режима, используется пероральный прием ГКС: преднизолон 50 мг/сут лицам с массой тела менее 50 кг, 60 мг/сут – с массой 50–75 кг и 75 мг/сут – с массой более 75 кг (подробнее о тактике дальнейшего снижения дозы преднизолона см. B. Brezina и соавт. [28]). Время начала инфузии ЦФА больному с ДН, получающему кислородную терапию, выбирается индивидуально. ОПП/ПФ являются обязательными компонентами лечения при тяжелом ДАК, а предполагаемым механизмом такой программы является удаление AНЦA и других иммунных реагентов. Преимущество ПФ перед ОПП состоит в том, что при нем удаляется фракция иммуноглобулинов, а альбумины теряются меньше, соответственно, сокращается потребность в последующем возмещении плазменных продуктов. В свою очередь, многоцентровые исследования доказательного уровня используют в работе различные способы ОПП, а получаемые результаты далее экстраполируют и на методику ПФ.

Согласно рекомендациям ASFA (American Society of Apheresis, 2013) ОПП особенно показано в случаях быстропрогрессирующего гломерулонефрита (уровень доказательности 1С) и креатининемии >500 мкМ/л. Рекомендуемым сосудистым доступом служат правая внутренняя яремная вена и центральный венозный катетер (11,5-French), однако для 67% процедур оправданным остается периферический венозный доступ, снижающий число осложнений при катетеризации центральной вены [45, 46]. Объем однократной эксфузии плазмы рассчитывается по формуле A. Kaplan (1990 г.): V (л)=[0,065 × массу тела (кг)] × [1-гематокрит (абсолютные значения)] [47]. Полученный результат может быть округлен до ближайших 500 мл. В исследовании PEXIVAS 2015 г. (Plasma exchange AНЦА-antibody associated vasculitis) используется 7 эксфузий по 60 мл/кг на протяжении 7–14 дней. В качестве замещающего инфузионного объема при ДАК по понятным причинам служит не изотонический (4,5–5%) раствор альбумина (самостоятельно либо в сочетаниях 3/4:1/4 или 1/2:1/2 с физиологическим раствором/реополиглюкином), а свежезамороженная плазма или ее комбинация с альбумином.

Далее сразу после окончания сеанса ОПП внутривенно вводится ЦФА или РМ в указанных дозах. Следование этапа иммуносупрессивной терапии ЦФА/РМ именно за ОПП вполне объяснимо требованием сохранить должную действенную концентрацию препаратов в крови. Правда, сейчас неясно, в какой степени снижается эффективность РМ, вводимого реже, чем ЦФА (всего 1 раз в 2–4 нед), если в ближайшие дни последуют оставшиеся 6 сеансов ОПП [28, 48].

Что касается ПФ, то при ДАК он значительно эффективнее, если все 7 процедур проводятся ежедневно. Однако такая тактика может определить падение уровня фибриногена и других факторов свертывания крови, для чего необходим более тщательный мониторинг и готовность к ранней адекватной коррекции сдвигов гемостаза. Кроме того, при ПФ удаляется меньшее количество плазмы (обычно менее 15% от объема крови пациента), поэтому замены плазмы не требуется [28].

Перспективным методом создания внутриальвеолярного гемостаза при ДАК является интрабронхиальная инстилляция рекомбинантного VIIa-фактора (rFVIIa). L. Heslet и соавт. (2006 г.) у пациентов с ДАК (на фоне ГПА и других заболеваний) практиковали 2 режима: в первом у лиц без исходных тромботических расстройств осуществляли внутривенную инфузию rFVIIa из расчета 50 мкг/кг, дополнительно 50 мкг/кг препарата, растворенного в 50 мл физиологического раствора, в равном количестве распределяли между правым и левым главными бронхами, доставляя в правый верхнедолевой, правый среднедолевой и правый нижнедолевой, а также левый верхнедолевой и левый нижнедолевой бронхи; во втором использовалась только интрабронхиальная инстилляция без системного дополнения. Выполненная 2–3 раза процедура с разницей 24–36 ч определяла прекращение выделения крови и рост емкости оксигенации. Причем «отличный» ответ, определяемый как полный и устойчивый гемостаз после одного лечения rFVIIa, получен в 1/2 случаев [49]. Подобная тактика внутрибронхиальной доставки rFVIIa используется и в педиатрической практике [50]. Кроме того, у взрослых допустимо ингаляционное введение rFVIIa в дозе 50 мкг/кг через струйный распылитель (небулайзер).

Гемостатическая терапия включает еще и традиционную группу антифибринолитических средств – доступные препараты – синтетические аналоги лизина, механизм действия которых состоит в конкуренции с фибрином за лизинсвязывающий участок в плазминогене. Это ε-аминокапроновая кислота (S. Okamoto и соавт., 1953 г.) и самостоятельное циклическое соединение – аминометилциклогексан-карбоновая кислота, кровоостанавливающим свойством которого обладает только его транс-изомер – транексамовая кислота [51, 52]. Последняя значительно сильнее взаимодействует с молекулой плазминогена и считается в 6–10 раз более эффективным средством, чем ε-аминокапроновая кислота [53, 54]. В различных ситуациях легочного кровотечения предложено 2 варианта использования ТК: болюс 500 мг/5 мл через рабочий канал бронхоскопа или аналогичная суммарная доза аэрозольной доставки за 3–4 суточные ингаляции [55].

Таблица 2. Варианты успешного лечения сочетаний ТЭЛА–ДАК при ГПА*

Пол, возраст, лет	Последовательность развития, форма сочетания	ГКС	Цитостатики	АКТ	ОПП/ПФ	Кава- фильтр	Другие	Ссылка
Мужчины, 31	ТЭЛА–ДАК, 1-я	Перорально 40 мг/сут	ЦФА 100 мг	Исходно эноксапарин, 80 мг/сут (1 мг/кг с учетом почечной недостаточности), варфарин (целевое международное нормализованное отношение 2–3); отмена АКТ при развитии ДАК	5 процедур ОПП с эксфузией 4 л, инфузией 2,5 л 4,5% альбумина и 1,5 л СЗП	Да	Переливание 3 ед. крови	[34]
Мужчины, 42	ТЭЛА–ДАК, 1-я	МП 3000 мг за 3 дня, затем 1 мг/кг в сутки	ЦФА 2 мг/кг в сутки перорально	За месяц до ДАК, после констатации рецидива СВТ, получал гепарин, затем аценокумарол	10 процедур ПФ (ежедневно 7 дней, затем 3 раза за последующую неделю	Да	1. Т/С по 160/800 мг 3 раза в неделю. 2. ЭМ	[5]
Мужчины, 61	ТЭЛА–ДАК, 1-я	МП 3000 мг	Исходно получал АЗА	НМГ	5 процедур ОПП	Да	РМ 1 г внутривенный иммуноглобулин, АМТ	[14]
Женщины, 48	В один день, 2-я	МП 1000 мг	Нет	Нет	5 процедур ОПП	Да	MФМ 1000 мг 2 раза в день	[14]
Женщины, 19	В один день, 2-я	МП 3000 мг	ЦФА 800 мг	НФГ	Нет	Нет	АМТ	[14]
Мужчины, 45	ДАК–ТЭЛА, 3-я	МП 3000 мг	ЦФА 500 мг	НФГ	Нет	Да	Нет	[14]
Женщины, 14	ДАК–СВТ, 3-я	Преднизолон 1 мг/кг в сутки	Нет				МФМ (250 мг 2 раза в день)	[35]
	СВТ–ДАК, 1-я	МП 30 мг/кг в сутки	Внутривенный ЦФА (500 мг/м²)	Эноксапарин подкожно 30 мг 2 раза в день, варфарин с отменой обоих после развития ДАК	ПФ		Переливание крови, МФМ

*Респираторная терапия проводилась всем пациентам; МФМ – микофенолата мофетил, СЗП – свежезамороженная плазма, ЭМ – эритроцитарная масса, АЗА – азатиоприн, АМТ – антимикробная терапия, АКТ – антикоагулянтная терапия, Т/С – триметоприм/сульфаметоксозол, НМГ – низкомолекулярный гепарин.

Компенсация ДН при ДАК проводится по известным правилам (противопоказания, технические возможности) с использованием механической, неинвазивной вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенеции. Показано, что только 14% больных с активным ГПА, нуждающихся в респираторной поддержке, потребовалась ортотрахеальная интубация, тогда как большинство (примерно 40%) успешно компенсированы с помощью неинвазивной методики [56].

Существенным звеном лечения ДАК в случае почечной недостаточности при ГПА является преодоление синдрома гипергидратации со своевременным включением гемодиализа. Кроме того, обязательным дополнением агрессивной иммуносупрессивной лечебной программы ГПА служит предупреждение Pneumocystis jiroveci-инфекции триметопримом/сульфаметоксазолом 160/800 мг 2 раза в день [42, 57], а при его непереносимости – пентамидином или клиндамицином [58]. Помимо недопущения плесневой грибковой инфекции оправдана и профилактика дрожжевой респираторной и системной патологии [33].

Тактические приемы, используемые в ситуациях успешного лечении сочетанного присутствия ТЭЛА и тяжелого ДАК при ГПА, обобщены в табл. 2. В случаях 1-й формы подобной комбинации использовались иммуносупрессивная терапия (цитостатики, ГКС, микофенолата мофетил), постановка фильтра в нижнюю полую вену, а после появления ДАК, с отменой антикоагулянтов, всем больным выполняли ОПП или ПФ.

Необходимо добавить, что в таких случаях при проведении ОПП по поводу ДАК следует обращать внимание на фактор создания антикоагуляции, требуемой для успешности самой процедуры афереза. К примеру, когда задействуется мембранная технология ОПП, стандартный протокол включает начальную нагрузочную дозу 1000 Ед нефракционированного гепарина (НФГ) с последующей его инфузией в ходе всей процедуры со скоростью 500 Ед/ч. И хотя общее число геморрагических осложнений ОПП составляет всего 0,1–0,26% [46, 59], такой режим при ДАК повышает геморрагический риск, требуя соответствующей корректировки в индивидуальном порядке в процессе каждой конкретной процедуры (с описанием вариаций инфузии гепарина при высоком риске кровотечений можно познакомиться в работе B. Puppe и соавт. [60]). В этой связи центрифужная технология ОПП, предполагающая создание антикоагуляции именно в экстракорпоральном контуре с помощью механизма «цитратной гипокальциемии» и легче компенсируемой далее в сосудистом русле своевременным введением глюконата/хлорида кальция, является, по-видимому, при ДАК более безопасным методическим выбором [61].

Во 2-м варианте сочетания (ТЭЛА и ДАК развивались в один день) единой, кроме коррекции гипоксемии, была только практика пульс-терапии МП. Наоборот, лечение ТЭЛА в одном из примеров основывалось на постановке кава-фильтра, а в другом – приеме НФГ; в этом же клиническом описании дополнением МП являлся уже не микофенолата мофетил, как в первом наблюдении, а ЦФА. Еще один клинический пример 2-го варианта сочетания ТЭЛА–ДАК в литературном источнике не конкретизирован окончательно по типу васкулита и поэтому нами не включен в общий список табл. 2: J. Rayment и соавт. (2017 г.) описали 2,5-летнюю девочку с синдромом Дауна (трисомия 21) и корректированным пороком сердца. Здесь, при наличии изолированного легочного капиллярита, успешный результат достигнут одним только сочетанием ГКС (МП 30 мг/кг 4 сут, далее преднизон 2 мг/кг в сут) и РМ (500 мг/м²) [62].

В 3-м варианте сочетания, с последовательностью ДАК–ТЭЛА, терапевтическая программа также различна: от совместного использования МП, ЦФА, НФГ и кава-фильтра у взрослого больного до одного лишь сочетания преднизолона с микофенолата мофетилом, преследовавшего цель избежать ЦФА-ассоциированного нарушения фертильности у пациентки-подростка.

Частым лечебным правилом в представленных примерах было использование препаратов крови (у 4 из 7 больных) и антимикробных средств для профилактики P. jiroveci-инфекции (3 случая). В то же время гемостатическая терапия применялась только у 1 больного (мужчина 31 года с 1-й формой сочетания), у которого ДАК рассматривалось как результат предшествующего приема варфарина: здесь компенсация осуществлялось введением концентрата протромбинового комплекса (Octaplex 2 ед., 1000 МЕ) и витамина К (5 мг).

Заключение

ТЭЛА/СВТ и ДАК, являясь потенциально фатальными производными, в первую очередь, ГПА (реже – СКВ, АФС и синдрома Гудпасчера), определены системной гиперкоагуляцией, ослаблением локального альвеолярного гемостаза, альвеолярным капилляритом, снижением системного фибринолитического потенциала. Перечисленные патологические реакции – результат избытка AНЦA, высокой активности нейтрофильного звена воспаления и лейкоцитоклазиса. Совместное присутствие данных осложнений системного васкулита в зависимости от хронологии событий допускает 3 клинических варианта сочетаний: отсроченный от ТЭЛА дебют ДАК, совместное (диагностируемое в пределах 24 ч) развитие ТЭЛА и ДАК и опережающее ТЭЛА начало ДАК. Подобная комбинация свойственна тяжелому ДАК с преимущественной встречаемостью 1-й формы сочетания осложнений ГПА. При этом 1 и 3-й варианты комбинации диагностически относительно несложны и включают наложение новых симптомов (клинических, параклинических) на симптоматику уже присутствующего или разрешающегося первичного процесса (тромбоэмболии или альвеолярного кровотечения). Наоборот, совместное развитие ТЭЛА и ДАК, которое, вероятно, свойственно наиболее активному (агрессивному) варианту течения ГПА, характеризуется преобладанием признаков альвеолярной геморрагии. Рациональной тактикой лечения 1-го варианта сочетания ТЭЛА–ДАК являлись комплексная иммуносупрессивная терапия, использование антикоагулянтов, постановка фильтра в нижнюю полую вену, а после появления ДАК – коррекция гипоксемии, усиление иммуносупрессивной программы, отмена антикоагулянтов, переливание крови и проведение ОПП или ПФ. При совместном развитии ТЭЛА и ДАК (2-й вариант) эффективными оказались коррекция гипоксемии и иммуносупрессивная терапия с возможностью дополнения их несколькими курсами ОПП и в дальнейшем постановкой кава-фильтра. Для 3-го варианта комбинации сохраняется правило эффективной иммуносупрессии, переливания крови, лечения ДН и последующей ТЭЛА (антикоагулянты, кава-фильтр). Комплексная иммуносупрессивная тактика у больных всех групп предполагает профилактику грибковой легочной инфекции (в первую очередь ассоциированной с P. jiroveci).

Список сокращений

АНЦА – антинейтрофильные цитоплазматические антитела

АФС – антифосфолипидный синдром

БАЛЖ – бронхоальвеолярная лаважная жидкость

ГКС – глюкокортикостероиды

ГПА – гранулематоз с полиангиитом

ДАК – диффузное альвеолярное кровотечение

ДН – дыхательная недостаточность

КТ – компьютерная томография

ЛА – легочная артерия

МП – метилпреднизолон

МПО – миелопероксидаза

НФГ – нефракционированный гепарин

ОПП – обменное переливание плазмы

ПР3 – протеиназа 3

ПФ – плазмаферез

РМ – ритуксимаб

СВТ – спонтанные венозные тромбозы

СКВ – системная красная волчанка

ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии

ЦФА – циклофосфамид

TFPI – ингибитор пути тканевого фактора

 

About the authors

Andrey Yu. Tret’yakov

Belgorod National Research University

Author for correspondence.
Email: opensource2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8489-3851

д.м.н, проф., проф. Медицинского института ФГАОУ ВПО БГНИУ

Russian Federation, Belgorod

Stefka G. Radenska-Lopovok

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: opensource2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4669-260X

д.м.н, проф., проф. каф. патологической анатомии им. акад. А.И. Струкова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), проф. каф. патологической анатомии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow; Moscow

Pavel I. Novikov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: opensource2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0148-5655

к.м.н., зав. ревматологическим отд-нием №1 клиники им. Е.М. Тареева УКБ №3 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow

Viktoriia A. Tret’yakova

People’s Friendship University of Russia

Email: opensource2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8990-3470

аспирант каф. внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики ФГАОУ ВО РУДН

Russian Federation, Moscow

Svetlana P. Zakharchenko

Belgorod National Research University

Email: openbox.2013@yandex.ru

к.м.н, ст. науч. сотр. Медицинского института ФГАОУ ВПО БГНИУ

Russian Federation, Belgorod

References

Supplementary files